• Symptomatische Kurzzeitbehandlung von aktivierten Arthrosen

• Symptomatische Langzeitbehandlung der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis) oder Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)

  Meloxicam-ratiopharm® wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren.

Dosierung und Art der Anwendung

Meloxicam-ratiopharm® 7,5 mg Tabletten

• Aktivierte Arthrosen:

  Die Dosis beträgt 7,5 mg pro Tag (entsprechend einer 7,5-mg-Tablette). Sollte keine ausreichende Besserung eintreten, kann die Dosis auf 15 mg pro Tag erhöht werden (entsprechend zwei 7,5-mg-Tabletten).

• Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans:

  Die Dosis beträgt 15 mg pro Tag (entsprechend zwei 7,5-mg-Tabletten). (Siehe auch „Besondere Patientengruppen“). Abhängig vom Therapieerfolg kann die Dosis auf 7,5 mg pro Tag reduziert werden.

  Meloxicam-ratiopharm® 15 mg Tabletten

• Aktivierte Arthrosen:

  Die Dosis beträgt 7,5 mg pro Tag (entsprechend einer halben 15-mg-Tablette). Sollte keine ausreichende Besserung eintreten, kann die Dosis auf 15 mg pro Tag erhöht werden (entsprechend einer 15-mg-Tablette).

• Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans:

  Die Dosis beträgt 15 mg pro Tag (entsprechend einer 15-mg-Tablette). (Siehe auch „Besondere Patientengruppen“). Abhängig vom Therapieerfolg kann die Dosis auf 7,5 mg pro Tag reduziert werden (entsprechend einer halben 15-mg-Tablette.

  Die Tagesdosis von 15 mg Meloxicam darf nicht überschritten werden.

  Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose.

  Besondere Patientengruppen

  Ältere Patienten (siehe Abschnitt 5.2)

  Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Dosierung zur Langzeittherapie bei rheumatoider Arthritis oder Spondylitis ankylosans 7,5 mg pro Tag (siehe auch Abschnitt 4.2 „Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen“).

  Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)

  Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen, z. B. mit einer Vorgeschichte an gastrointestinalen Erkrankungen oder Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, sollte die Behandlung mit einer Dosis von 7,5 mg täglich begonnen werden.

  Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2)

  Dieses Arzneimittel ist bei schwerer nicht-dialysierter Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

  Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen unter Hämodialyse darf die Tagesdosis von 7,5 mg Meloxicam nicht überschritten werden.

  Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 25 ml/min) ist keine Dosisreduktion erforderlich.

  Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2)

  Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.3).

  Kinder und Jugendliche

  Meloxicam ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zum Einnehmen

Die Tagesdosis sollte als Einmalgabe während einer Mahlzeit mit einem Glas Wasser oder mit einer anderen Flüssigkeit eingenommen werden.

Das Arzneimittel ist in folgenden Situationen kontraindiziert:

• drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Arzneistoffe mit einer ähnlichen Wirkweise, z. B. andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure. Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Zeichen von Asthma, Nasenpolypen, angioneurotischem Ödem oder Urtikaria entwickelten, dürfen Meloxicam nicht anwenden.

• NSAR-bedingte gastrointestinale Blutung oder Perforation in der Anamnese

• aktive oder frühere rezidivierende peptische Ulzera/Blutungen (mindestens zwei separate Episoden mit nachgewiesener Ulzeration bzw.

  Blutung)

• schwere Leberinsuffizienz

• schwere, nicht dialysierte Niereninsuffizienz

• gastrointestinale Blutung, in der Anamnese zerebrovaskuläre Blutung oder andere Blutungsstörungen

• schwere Herzinsuffizienz

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Bei nicht ausreichender therapeutischer Wirkung darf die empfohlene maximale Tagesdosis nicht überschritten werden. Auch die gleichzeitige Gabe eines weiteren NSAR sollte unterbleiben, weil dadurch die Toxizität erhöht werden könnte, ohne dass ein therapeutischer Vorteil dafür bewiesen wäre.

Die gleichzeitige Anwendung von Meloxicam und NSAR einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmern ist zu vermeiden. Meloxicam ist nicht geeignet für die Behandlung von Patienten, die Linderung bei akuten Schmerzen benötigen.

Wenn nach einigen Tagen keine Besserung eintritt, sollte der klinische Nutzen der Behandlung neu bewertet werden.

Alle Fälle von Ösophagitis, Gastritis und/oder früheren rezidivierenden peptischen Ulzera müssen beachtet werden, um deren vollständige Abheilung sicherzustellen, bevor die Behandlung mit Meloxicam aufgenommen wird. Patienten mit solchen Erkrankungen in der Vergangenheit sollten routinemäßig dahingehend beobachtet werden, ob diese während der Behandlung mit Meloxicam erneut auftreten.

Gastrointestinale Wirkungen

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, in manchen Fällen mit tödlichem Verlauf, werden bei allen NSAR berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit und ohne vorherige Warnsymptome oder schwerwiegende gastrointestinale Vorerkrankungen auftreten.

Das Risiko NSAR-bedingter gastrointestinaler Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen ist dosisabhängig und bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese (insbesondere in Verbindung mit Komplikationen in Form einer Blutung oder einer Perforation, siehe Abschnitt 4.3) sowie bei älteren Patienten zusätzlich erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten möglichen Dosierung begonnen und die Kombination mit protektiv wirkenden Substanzen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpeninhibitoren) in Erwägung gezogen werden. Dasselbe gilt für Patienten, die einer Begleitmedikation mit Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung oder mit anderen Medikamenten bedürfen, die das Risiko gastrointestinaler Störungen erhöhen (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts in der Anamnese sollten, besonders zu Beginn der Behandlung, ihren Arzt über alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (u. a. Gastrointestinalblutungen) informieren. Dies gilt in besonderem Maße für ältere Patienten.

Wenn die Patienten Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. Heparin, verabreicht in kurativen Dosierungen oder bei älteren Patienten, Antikoagulanzien wie Warfarin, andere nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel oder Acetylsalicylsäure, verabreicht in Dosierungen ≥ 500 mg bei einmaliger Einnahme oder ≥ 3 g als Tages-Gesamtdosis, wird die gleichzeitige Gabe von Meloxicam nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5)

Wenn bei Patienten, die Meloxicam erhalten, gastrointestinale Blutungen oder Ulzerationen auftreten, muss die Behandlung beendet werden.

Bei Patienten mit gastrointestinalen Vorerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) dürfen NSAR nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da sich diese Erkrankungen verschlimmern können (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer kongestiver Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Vor Behandlungsbeginn und insbesondere in der Anfangsphase einer Meloxicam-Therapie wird bei Risikopatienten die klinische Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von einigen NSAR einschließlich Meloxicam, insbesondere bei hohen Dosen und im Rahmen der Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Aufgrund der unzureichenden Datenlage ist ein derartiges Risiko bei Meloxicam nicht auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Meloxicam nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Beginn einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), exfoliativer Dermatitis und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS, exfoliativer Dermatitis oder TEN ist in den ersten 4 Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen) oder es andere Anzeichen für Überempfindlichkeit gibt, muss die Therapie mit Meloxicam beendet werden. Der Verlauf von SJS, exfoliativer Dermatitis und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt,

d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS, einer exfoliativen Dermatitis oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Meloxicam behandelt werden.

Leber- und Nierenfunktionsparameter

Wie bei den meisten NSAR wurde gelegentlich ein Anstieg der Serum-Transaminasen festgestellt. Anstieg des Serum-Bilirubins oder Störungen anderer Parameter der Leberfunktion, Anstieg des Serum-Kreatinins und Blut-Harnstoff-Stickstoffs und andere auffällige Laborwerte wurden beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um leichte Störungen vorübergehender Natur.

Ist eine dieser Störungen signifikant oder anhaltend, muss Meloxicam abgesetzt werden. Entsprechende Kontrolluntersuchungen sind in diesen Fällen durchzuführen.

Nierenfunktionsstörungen

NSAR können in der Niere die vasodilatierende Wirkung von Prostaglandinen hemmen. Dies kann zu einer Verringerung der glomerulären Filtration und somit zu einer Niereninsuffizienz führen. Dies ist dosisabhängig. Daher sollte bei Patienten, die folgende Risikofaktoren aufweisen, zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosissteigerung eine sorgfältige Beobachtung der Diurese und der Nierenfunktion erfolgen:

• höheres Lebensalter

• Begleitmedikationen wie ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Sartane, Diuretika (siehe Abschnitt 4.5)

• Hypovolämie jeglicher Ursache

• dekompensierte Herzinsuffizienz

• Niereninsuffizienz

• nephrotisches Syndrom

• Lupus-Nephritis

• schwere Leberfunktionsstörung (Serumalbumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Wert > 10)

In seltenen Fällen können NSAR eine interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis, Nierenpapillennekrose oder ein nephrotisches Syndrom auslösen.

Die Meloxicamdosis darf bei Hämodialyse-Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium 7,5 mg nicht überschreiten. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenschädigung (d. h. bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance größer als 25 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Natrium-, Kalium- und Wasserretention

NSAR können eine Natrium-, Kalium- oder Wasserretention auslösen und mit den natriuretischen Effekten von Diuretika interferieren. Weiterhin kann es zu einer Reduzierung der anti-hypertonischen Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln kommen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei anfälligen Patienten können in der Folge Ödeme, Herzversagen oder Bluthochdruck ausgelöst oder verschlimmert werden. Eine klinische Überwachung ist daher bei Risikopatienten notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Hyperkaliämie

Hyperkaliämie kann durch einen Diabetes mellitus oder durch den Kaliumspiegel erhöhende Begleittherapien ausgelöst werden (siehe Abschnitt 4.5). In diesen Fällen sollte der Kaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Kombinierte Gabe mit Pemetrexed

Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz, die Pemetrexed erhalten, sollte die Gabe von Meloxicam mindestens 5 Tage vor, am Tag der Anwendung von Pemetrexed und mindestens 2 Tage danach ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Nebenwirkungen beeinträchtigen häufig ältere oder gebrechliche Patienten oder Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand stärker. Diese Patienten müssen daher sorgfältig beobachtet werden. Wie bei anderen NSAR ist bei älteren Patienten besondere Vorsicht angebracht, da häufig Nieren-, Leber- und/oder Herzfunktion beeinträchtigt sind.

Bei älteren Patienten treten bei der Anwendung von NSAR häufiger Nebenwirkungen auf, insbesondere gastrointestinale Blutungen und Perforation mit möglicherweise tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.2).

Wie andere NSAR kann Meloxicam Symptome einer bestehenden Infektionskrankheit maskieren.

Die Anwendung von Meloxicam kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Meloxicam in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Risiken in Bezug auf Hyperkaliämie

Bestimmte Arzneimittel bzw. Gruppen von Arzneimitteln können eine Hyperkaliämie begünstigen: Kaliumsalze, Kalium-sparende Diuretika, ACE (Angiotensin-Converting Enzyme)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, nicht-steroidale Antiphlogistika, (niedermolekulare oder unfraktionierte) Heparine, Ciclosporin, Tacrolimus und Trimethoprim.

Die Manifestation einer Hyperkaliämie kann vom Vorliegen begleitender Faktoren abhängen.

Dieses Risiko ist erhöht, wenn oben genannte Arzneimittel zusammen mit Meloxicam eingenommen werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

• Andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR und Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag)

  Die gleichzeitige Gabe (siehe Abschnitt 4.4) mit anderen nicht-steroidalen Antirheumatika einschließlich Acetylsalicylsäure, verabreicht in entzündungshemmender Dosierung (≥ 500 mg als Einzelgabe oder ≥ 3 g als Tagesgesamtdosis) wird nicht empfohlen.

• Corticosteroide (z. B. Glucocorticoide)

  Wegen des erhöhten Risikos von Blutungen oder gastrointestinalen Ulzerationen erfordert die gleichzeitige Anwendung mit Corticosteroiden Vorsicht.

• Antikoagulanzien oder Heparin

  Erheblich erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion und Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut. NSAR können die Wirkung von Antikoagulantien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung mit NSAR und Antikoagulantien oder Heparin, verabreicht bei geriatrischen Patienten oder in kurativen Dosen, ist nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4). In den übrigen Fällen (z. B. prophylaktische Dosierungen) einer Anwendung von Heparin ist wegen des erhöhten Blutungsrisikos Vorsicht geboten.

  Eine sorgfältige Überwachung der INR (International Normalised Ratio) ist unbedingt erforderlich, wenn eine kombinierte Behandlung unvermeidbar ist.

• Thrombolytika und Thrombozyten-Aggregationshemmer

  Erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion und Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut.

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

  Erhöhtes Risiko von gastrointestinalen Blutungen.

• Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten

  NSAR können die Wirksamkeit von Diuretika und anderen Antihypertensiva verringern. Eine zusätzliche Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten mit Pharmaka, die die Cyclooxygenase hemmen, kann bei einigen Patienten mit verringerter Nierenfunktion diese weiter einschränken. Zu nennen sind hier z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Dies kann bis zu einem akuten Nierenversagen führen, welches i. d. R. reversibel ist. Deshalb sollten solche Kombinationstherapien (insbesondere bei älteren Patienten) nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten sollten adäquat hydriert und deren Nierenfunktion zum Therapiebeginn und danach regelmäßig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

• Andere Antihypertensiva (z. B. Betablocker)

  Auf Grund der Synthesehemmung vasodilatierender Prostaglandine kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern kommen.

• Calcineurin-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus)

  Die Nephrotoxizität von Calcineurin-Inhibitoren kann durch NSAR erhöht werden über Effekte, die durch renale Prostaglandine vermittelt werden. Während der gleichzeitigen Therapie muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Dies gilt besonders bei älteren Patienten.

• Deferasirox

  Die gleichzeitige Anwendung von Meloxicam und Deferasirox kann das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen erhöhen. Daher sollten diese Arzneimittel nur mit Vorsicht kombiniert werden.

  Pharmakokinetische Interaktionen (Auswirkungen von Meloxicam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe)

• Lithium

  NSAR können die Lithium-Serumkonzentration bis hin zu toxischen Werten erhöhen (Verringerung der renalen Lithium-Ausscheidung).

  Die gleichzeitige Gabe von NSAR und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls dennoch eine gleichzeitige Anwendung notwendig erscheint, sollte der Lithium-Serumspiegel zu Beginn, bei Dosisanpassungen und nach Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung mit Meloxicam und Lithium sorgfältig überwacht werden.

• Methotrexat

  NSAR können die tubuläre Sekretion von Methotrexat herabsetzen und dadurch die Serumkonzentration von Methotrexat erhöhen. Daher wird für Patienten, die mit hohen Dosen Methotrexat (mehr als 15 mg/Woche) behandelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit NSAR nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

  Auch bei Patienten, die niedrig dosiert Methotrexat erhalten, sollte eine Beeinflussung der Serum-Methotrexat-Konzentration durch NSAR in Betracht gezogen werden, dies gilt insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Falls eine gleichzeitige Therapie erforderlich ist, sollte sowohl die Nierenfunktion als auch das Blutbild überwacht werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen der zeitliche Abstand zwischen der Einnahme von NSAR und Methotrexat weniger als drei Tage beträgt. In solchen Fällen kann der Serumspiegel von Methotrexat ansteigen und dadurch zu einer erhöhten Toxizität führen. Obwohl die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methotrexat (15 mg/Woche) nicht wesentlich von einer gleichzeitigen Behandlung mit Meloxicam beeinflusst werden, sollte berücksichtigt werden, dass die hämatologische Toxizität von Methotrexat bei einer gemeinsamen Anwendung mit NSAR verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.8).

• Pemetrexed

  Wenn Meloxicam und Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 45 bis 79 ml/min gleichzeitig angewendet werden sollen, sollte die Gabe von Meloxicam 5 Tage vor, am Tag der Anwendung von Pemetrexed und 2 Tage danach ausgesetzt werden. Sollte eine Kombination von Meloxicam und Pemetrexed notwendig sein, sind die Patienten engmaschig zu kontrollieren, insbesondere in Bezug auf eine Myelosuppression und gastrointestinale Nebenwirkungen. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance

  < 45 ml/min) wird eine gleichzeitige Anwendung von Meloxicam und Pemetrexed nicht empfohlen.

  Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können Dosierungen von 15 mg Meloxicam die Elimination von Pemetrexed verringern und demzufolge das Auftreten von unerwünschten Ereignissen durch Pemetrexed erhöhen. Deshalb sollte man bei der gleichzeitigen Anwendung von 15 mg Meloxicam und Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

  ≥ 80 ml/min) Vorsicht walten lassen.

  Pharmakokinetische Interaktionen (Auswirkungen von anderen Arzneistoffen auf die Pharmakokinetik von Meloxicam)

• Cholestyramin

  Cholestyramin beschleunigt die Elimination von Meloxicam durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes. Dadurch erhöht sich die Meloxicam-Clearance um 50 % und die Halbwertszeit verringert sich auf 13 ± 3 Stunden. Diese Wechselwirkung ist von klinischer Bedeutung.

  Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Auswirkungen der Kombination von Meloxicam mit anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik

• Orale Antidiabetika (Sulphonylharnstoffe, Nateglinid)

  Meloxicam wird fast vollständig über hepatische Stoffwechselwege eliminiert, welche zu etwa zwei Dritteln über Cytochrom(CYP)-P450- Enzyme (Hauptweg über CYP2C9 und Nebenweg über CYP3A4) vermittelt werden und zu einem Drittel über andere Abbauwege, wie beispielsweise Peroxidase-katalysierte Oxidation. Das Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen ist zu berücksichtigen bei gleichzeitiger Anwendung von Meloxicam und Arzneimitteln, die CYP2C9 und/oder CYP3A4 bekanntermaßen hemmen oder von diesen abgebaut werden. Wechselwirkungen über CYP2C9 sind in Kombination mit Arzneimitteln wie oralen Antidiabetika (Sulphonylharnstoffe, Nateglinid), die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Meloxicam und diesen Wirkstoffen führen können, zu erwarten. Patienten, die gleichzeitig Meloxicam und Sulphonylharnstoffe oder Nateglinid erhalten, sollten sorgfältig im Hinblick auf eine Hypoglykämie überwacht werden.

• Bei gleichzeitiger Gabe von Antazida, Cimetidin und Digoxin wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fötale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthese-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen wurde von unter 1 % bis auf etwa 1,5 % erhöht. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthese-Hemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fötaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthese-Hemmer erhielten. Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Meloxicam nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Meloxicam von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Meloxicam ein durch eine fötale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit sollte Meloxicam während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Meloxicam von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtägigen Einnahme von Meloxicam ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Meloxicam sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des 3. Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthese-Hemmer den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);

• Nierenfunktionsstörung (siehe oben);

  Am Ende der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthese-Hemmer die Mutter und das Neugeborene folgenden Risiken aussetzen:

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der auch bei sehr geringer Dosis auftreten kann

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges Daher ist Meloxicam während des dritten Trimesters einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Auch wenn keine speziellen Erfahrungen für Meloxicam beim Menschen vorliegen, ist bekannt, dass NSAR in die Muttermilch übertreten. Meloxicam wurde in der Milch säugender Tiere gefunden. Deswegen wird die Anwendung bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Fertilität

Die Anwendung von Meloxicam kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Meloxicam in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine Studien über die Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist es auf der Grundlage des pharmakodynamischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen wahrscheinlich, dass Meloxicam keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf diese Fähigkeiten hat. Sollten jedoch Sehstörungen einschließlich verschwommenes Sehen, Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel oder andere zentralnervöse Störungen auftreten, ist es angeraten, das Autofahren und das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von einigen NSAR (insbesondere bei hoher Dosierung und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem leicht erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung berichtet.

Die meisten allgemein beobachteten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur. Es können Magengeschwüre, Perforation oder gastrointestinale Blutungen auftreten, die besonders bei älteren Patienten manchmal tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Blutstuhl, Erbrechen von Blut, ulzerative Stomatitis sowie Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn wurden nach der Anwendung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Seltener wurde eine Gastritis beobachtet.

Schwere Hautreaktionen als unerwünschte Wirkung: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf entsprechenden Daten zu unerwünschten Ereignissen in 27 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 14 Tagen. Die Informationen stützen sich auf Untersuchungen an 15.197 Patienten, die mit Dosierungen von 7,5 mg oder 15 mg Meloxicam täglich als Tablette oder Kapsel über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr behandelt wurden.

Die Aufzählung schließt weiterhin alle Nebenwirkungen ein, die nach Markteinführung bei einer Therapie mit Meloxicam bekannt geworden sind.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Informationen zu einzelnen schwerwiegenden und/oder häufig auftretenden Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Meloxicam und anderen potenziell myelotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden, traten sehr seltene Fälle einer Agranulozytose auf (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen, die zwar nicht unter Therapie mit Meloxicam beobachtet wurden, von denen jedoch allgemein akzeptiert ist, dass sie unter anderen Vertretern dieser Substanzklasse auftreten können.

Organische Nierenschädigungen, welche wahrscheinlich zu akutem Nierenversagen führen: Sehr seltene Fälle interstitieller Nephritiden, akute tubuläre Nekrose, nephrotisches Syndrom und Papillennekrosen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Symptome einer akuten Überdosierung mit NSAR sind zumeist beschränkt auf: Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen, die in der Regel mit unterstützenden Maßnahmen reversibel sind. Des Weiteren können Magen-Darm-Blutungen auftreten.

Eine schwere Vergiftung kann zu Bluthochdruck, akutem Nierenversagen, Leberfunktionsstörung, Atemdepression, Koma, Krämpfen, kardiovaskulärem Kollaps und Herzstillstand führen.

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Einnahme therapeutischer Dosen von NSAR berichtet und können auch nach einer Überdosierung auftreten.

Behandlung

Patienten sollten nach einer Überdosierung mit NSAR entsprechend der Schwere der Intoxikation mit symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In einer klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass 3-mal täglich 4 g Cholestyramin oral verabreicht die Elimination von Meloxicam beschleunigt.