Zur Behandlung von:

• generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen,

• fokalen und sekundär generalisierten An- fällen

  und zur Kombinationsbehandlung bei an- deren Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomato- logie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

  Hinweise

  Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; Ergenyl sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen- Risiko-Abwägung und möglichst als Mono- therapie angewendet werden.

  Zur Anwendung während der Schwanger- schaft siehe Abschnitte 4.4 und 4.6.

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, be- sonders auch in der Schwangerschaft, an- gestrebt werden sollte.

Eine enge Korrelation zwischen der täg- lichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nach- gewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsäureserum- spiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der An- fälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungs- bereich liegt im Allgemeinen zwischen 40 – 100 mg/l (300 – 700 μmol/l). Die Se- rumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproinsäure/l nicht überschreiten.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (ein- schleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Dosierung

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 – 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4 – 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht er- höht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 – 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert wer- den.

Die mittlere Tagesdosis beträgt (während der Langzeitbehandlung) für:

• Erwachsene und ältere Patienten im All- gemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Kör- pergewicht,

• Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,

• Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körper- gewicht.

Entsprechend werden folgende orientieren- de Tagesdosen empfohlen:

Siehe Tabellen auf Seite 2.

Die Tagesdosis kann auf 2 – 4 Einzelgaben verteilt werden.

Kombinationstherapie

Wird Ergenyl in Kombination oder als Sub- stitutionstherapie zu einer früheren Medika- tion gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals, unverzüglich ver- mindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies aus- schleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika auf die Metabolisierung der Valproinsäure reversibel ist, ist etwa 4 – 6 Wo- chen nach der letzten Einnahme eines sol- chen Antiepileptikums der Valproinsäure- serumspiegel zu kontrollieren und die Tages- dosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypo- proteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Do- sierung sollte entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebe- nenfalls reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das kli- nische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Se- rum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe auch Abschnitt 5.2).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wer- den. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter ange- wendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat- Schwangerschaftsverhütungsprogramm ver- schrieben und abgegeben (siehe Abschnit- te 4.3 und 4.4).

Valproat sollte vorzugsweise als Monothera- pie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Filmtabletten Ergenyl 150 mg/300 mg/500 mg sollten möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch kein kohlensäurehaltiges Mineralwasser) eingenommen werden.

Zur genauen Dosierung der Ergenyl Lösung liegt der Packung eine Dosierspritze bei. Der Kolben der Dosierspritze ist mit einer Skala bedruckt, auf der Dosen von 50 mg bis 400 mg Natriumvalproat markiert sind. Die verordnete Wirkstoffmenge einer Einzel- gabe von Ergenyl Lösung wird in die Dosier- spritze bis zur entsprechenden Markierung aufgezogen und in ein Trinkgefäß überführt.

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

**Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsfor- men mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden.

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfügung stehenden Darreichungs- formen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung oder Tabletten zu 150 mg).

Ergenyl ist in folgenden Fällen kontraindiziert: – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann-

ten sonstigen Bestandteile,

• Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten

  schwerwiegenden Leber- und Pankreas- funktionsstörungen,

  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure- therapie bei Geschwistern,

  • hepatische Porphyrie,

  • Blutgerinnungsstörungen,

  • mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase-Gamma (POLG) ko- dierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher- Syndrom, sowie bei Kindern im Alter un- ter 2 Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung be- steht (siehe Abschnitt 4.4),

  • bekannte Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4),

  • bei einem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Ab- schnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“),

  • während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alter- nativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6),

  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwanger- schaftsverhütungsprogramms werden ein- gehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

  der Schwere von epileptischen Anfällen, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, körperlichem Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetit- verlust, Abneigung gegen gewohnte Spei- sen, Abneigung gegen Valproinsäure, Übel- keit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie, Schläfrigkeit und, insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig Hä- matome, Nasenbluten sowie unterschied- lich lokalisierte oder generalisierte Ödeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patien- ten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich engmaschig überwacht werden.

  Sind die oben erwähnten Beschwerden an- haltend oder schwerwiegend, so sind ne- ben einer gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (sie- he unten „Maßnahmen zur Früherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Be- ginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorüber- gehend erhöht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von ent- scheidender Bedeutung für die Beurteilung.

  Falls zusätzlich begleitend Salicylate ein- genommen werden, sollten diese als Vor- sichtsmaßnahme abgesetzt werden, da sie

  über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden.

  Maßnahmen zur Früherkennung einer Leber- schädigung und/oder Pankreasschädigung Vor Behandlungsbeginn sind eine ausführ- liche Anamnese, insbesondere hinsicht- lich Stoffwechselstörungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstö- rungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchun- gen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfak- toren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzuführen.

  Vier Wochen nach Behandlungsbeginn soll- te eine laborchemische Kontrolle mit Be- stimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden.

  Bei klinisch unauffälligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Unter- suchung außerdem die Gerinnungspara- meter bestimmt werden.

  Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten soll- te eine Verlaufskontrolle dreimal im Ab- stand von maximal 2 Wochen, dann einmal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführt werden.

  Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Le- bensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klini- schen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn an- zuraten.

  Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffäl- ligkeiten sind nur noch 2 – 3 ärztliche Kon- trollen pro Jahr erforderlich.

  Bei Änderungen der Begleitmedikation (Do- sissteigerung oder Hinzunahme), von de- nen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken, sollte die Überwachung der Le- berfunktion gegebenenfalls wieder aufge- nommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Leberschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva ein- schließlich Cannabidiol).

  Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Le- ber- und/oder Pankreasschädigung hinzu- weisen (siehe „Zeichen einer Leber- und/ oder Pankreasschädigung“) und angehal- ten, bei klinischen Auffälligkeiten unabhän- gig von diesem Zeitplan sofort den behan- delnden Arzt zu informieren.

  Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

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  nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbe- findens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsnei- gung, mehr als 2- bis 3-facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klini- sche Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (ein- einhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Le- bertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.

  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwanger- schaft unverzüglich ihren Arzt aufzusu- chen.

  • dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.

  • dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vor- sichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat ver- standen hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risiko- aufklärung).

    Diese Bedingungen treffen auch auf Frau- en zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt lie- gen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

    Mädchen

  • Der verordnende Arzt muss sicher- stellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwen- det, die erste Regelblutung einsetzt.

  • Der verordnende Arzt muss sicherstel- len, dass die Eltern/Betreuer von Mäd- chen, bei denen die erste Regelblu- tung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Ent- wicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

  • Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwen- digkeit der Therapie mit Valproat jähr- lich neu beurteilen und alternative Be- handlungsoptionen in Erwägung zie- hen. Stellt Valproat die einzige geeig- nete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverläs- siger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwan- gerschaftsverhütungsprogramms be- sprochen werden. Der Spezialist sollte alles daransetzen, Mädchen auf alter- native Behandlungen umzustellen, be- vor sie das Erwachsenenalter errei- chen.

  Schwangerschaftstest

  Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausge- schlossen werden. Um eine unbeabsich- tigte Anwendung während einer Schwan- gerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen wer- den, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-ba- sierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

  Empfängnisverhütung

  Frauen im gebärfähigen Alter, denen Val- proat verschrieben wird, müssen wäh- rend der gesamten Dauer der Behand- lung mit Valproat ununterbrochen zuver- lässige Verhütungsmethoden anwenden.

  Schwangerschaftsverhütungspro- gramm

  Valproat hat ein hohes teratogenes Po- tenzial, und bei Kindern, die im Mutter- leib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Fehlbildun- gen und neurologische Entwicklungsstö- rungen (siehe Abschnitt 4.6).

  Ergenyl ist in folgenden Fällen kontraindi- ziert:

  Behandlung von Epilepsie

  • während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten al- ternativen Behandlungen zur Verfü- gung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6),

  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungspro- gramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

    Bedingungen des Schwangerschaftsverhü- tungsprogramms:

    Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

  • dass die jeweils individuellen Umstän- de der Patientin berücksichtigt wer- den, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieop- tionen besprochen werden und ge- währleistet ist, dass sie sich der Risi- ken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.

  • dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden.

  • dass die Patientin die Risiken hinsicht- lich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, ein- schließlich des Ausmaßes dieser Risi- ken für Kinder, die im Mutterleib Val- proat ausgesetzt sind.

  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterzie- hen.

  • dass die Patientin bezüglich Empfäng- nisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverläs- sige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unter- abschnitt „Empfängnisverhütung“ in die- sem eingerahmten Warnhinweis zu fin- den).

  • dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährli- chen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behand- lung von Epilepsie erfahrenen Spezia- listen durchzuführen ist.

  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, so- bald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behand- lungsoptionen, noch vor der Empfäng- nis und vor Beendigung der Empfäng- nisverhütung, sicherzustellen.

  können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Part- nern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatal- medizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und ent- sprechend aufklären kann (siehe Ab- schnitt 4.6).

  Apotheker müssen sicherstellen,

  • dass die Patientenkarte bei jeder Ab- gabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.

  • dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwan- gerschaft unverzüglich einen Spezia- listen aufzusuchen.

  Schulungsmaterial

  Um Angehörigen von Gesundheitsberu- fen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmate- rial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält, sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungspro- gramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leit- faden für Patienten und eine Patienten- karte auszuhändigen.

  Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

  Suizidgedanken und suizidales Verhalten Über suizidale Gedanken und suizidales Ver- halten wurde bei Patienten, die mit Antiepi- leptika in verschiedenen Indikationen be- handelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht er- höhtes Risiko für das Auftreten von Suizid- gedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Ne- benwirkung ist nicht bekannt, und die ver- fügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus.

  Deshalb sollten Patienten hinsichtlich An- zeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine ge- eignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidge- danken oder suizidales Verhalten auftreten.

  Carbapeneme

  Die gleichzeitige Anwendung von Valproin- säure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

  Während der Behandlung mit Valproat sollte Alkohol vermieden werden.

  Ergenyl darf nicht angewendet werden zur Migräneprophylaxe (siehe auch Ab- schnitt 4.6).

  Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie

  Unter der Behandlung mit valproinsäurehal- tigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperam- monämie) kommen. Deshalb sind beim Auf- treten von Symptomen wie Apathie, Som- nolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die Se- rumspiegel von Ammoniak und Valproin- säure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu reduzieren.

  Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn einer Valproinsäu- retherapie eine genaue Abklärung eventuel- ler Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4

  „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinä- mie“ und „Leber- und/oder Pankreasschä- digung“).

  Bekannte mitochondriale Erkrankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

  Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkran- kungen, die durch Mutationen der mitochon- drialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Er- krankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase- Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher- Syndrom, eine höhere Rate an durch Val- proat induzierten Fällen von akutem Leber- versagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

  POLG-verwandte Erkrankungen sollten ver- mutet werden bei Patienten mit entspre- chender familiärer Belastung oder Sympto- men, die auf eine POLG-verwandte Erkran- kung hinweisen, einschließlich nicht geklär- ter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psy- chomotorischer Regression, axonaler sen- somotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klini- schen Praxis für die diagnostische Bewer- tung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

  Patienten mit Risiko für eine Hypocar- nitinämie

  Die Anwendung von Valproat kann das Auf- treten oder die Verschlechterung einer Hy- pocarnitinämie auslösen, die zu einer Hy- perammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalo- pathie führen kann). Andere Symptome wie Lebertoxizität, hypoketotische Hypoglykä- mie, Myopathie einschließlich Kardiomyo- pathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syndrom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Ri- sikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beob- achtet. Ein erhöhtes Risiko für eine symp- tomatische Hypocarnitinämie unter Val- proat-Behandlung besteht bei Patienten

  Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maß- nahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisver- hütung verwiesen werden, wenn sie kei- ne zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhü- tung, wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzen- de Formen der Empfängnisverhütung, ein- schließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhü- tungsmethode sind die jeweils individuel- len Umstände der Patientin zu berück- sichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnah- men sicherzustellen. Selbst bei einer vor- liegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuver- lässige Verhütung befolgen.

  Östrogenhaltige Mittel

  Die gleichzeitige Anwendung mit östrogen- haltigen Mitteln, einschließlich östrogen- haltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von ös- trogenhaltigen Mitteln das klinische An- sprechen (Anfallskontrolle) überwachen. Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirk- samkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

  Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

  Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

  Schwangerschaftsplanung

  Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Be- handlung von Epilepsie erfahrener Spe- zialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungs- optionen erwägen. Es sollte alles daran- gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Be- handlung umzustellen (siehe Ab- schnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu un- terstützen.

  Schwangerschaft

  Wenn eine Frau während der Anwen- dung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behand- lung mit Valproat erneut beurteilt und al- ternative Optionen erwogen werden

  mit Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusam- menhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt

„Bekannte mitochondriale Erkrankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Er- krankung“ und „Störungen des Harnstoff- zyklus und Risiko für eine Hyperammonä- mie“), einer Beeinträchtigung der Carnitin- aufnahme über die Nahrung, Patienten un- ter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie wie Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsup- plementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarni- tinämie beobachtet werden.

Patienten mit systemischem primärem Car- nitinmangel und einer behandelten Hypo- carnitinämie dürfen nur mit Valproat be- handelt werden, wenn der Nutzen der Val- proat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine thera- peutische Alternative gibt. Bei diesen Pa- tienten sollte eine Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin- Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel soll- ten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdo- myolyse unter der Behandlung mit Valpro- insäure hingewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementie- rung in Betracht gezogen werden.

Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

Patienten mit einer vorausgegangenen Kno- chenmarkschädigung müssen streng über- wacht werden.

Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäu- rehaltigen Arzneimitteln nur selten beob- achtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythema- todes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Ab- wägung angewendet werden.

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Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Val- proinsäurebehandlung, ähnlich wie bei an- deren Antiepileptika, eine passagere Trans- aminasenerhöhung ohne klinische Sympto- me auftreten kann. In diesen Fällen werden weitergehende Laboruntersuchungen (inkl. INR) empfohlen. Selten kann auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetit- losigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet.

Vor einem operativen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutun- gen ist der Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerin- nungsparametern) zu überprüfen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K- Antagonisten wird eine engmaschige Kon- trolle des INR-Wertes empfohlen.

Patienten sollen auf eine mögliche Ge- wichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden. Geeignete Maßnah- men zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Sonstiger Hinweis:

Bei der Beobachtung nicht dosisabhängi- ger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Ergenyl eine Mono- therapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der potenzielle Nutzen gegen- über den möglichen Risiken wie Leber- schädigungen oder Pankreatitis abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Leber- und/oder Pankreasschädigung“, siehe auch Ab- schnitt 4.5).

Aufgrund des Risikos von Leberschädigun- gen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben (siehe auch Abschnitt 4.5).

Ergenyl 150 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Ergenyl 300 mg enthält 41,51 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 2,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen emp- fohlenen maximalen täglichen Natriumauf- nahme mit der Nahrung von 2 g.

Ergenyl 500 mg enthält 69,19 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 3,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen emp- fohlenen maximalen täglichen Natriumauf- nahme mit der Nahrung von 2 g.

Ergenyl 300 mg/ml Lösung enthält 43,19 mg Natrium pro ml Lösung, entsprechend 2,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natrium- aufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschä- digung ist, insbesondere bei Kombinations- behandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und/oder eine ange- borene Stoffwechselerkrankung einschließ- lich mitochondrialer Erkrankungen wie Carni- tinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) oder degenerative Erkrankung vorlie- gen, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsäure mit beson- derer Vorsicht und als Monotherapie erfol- gen.

Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwi- schen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahre und vor allem jenseits des

10. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepa- titis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschä- digung

Schwerwiegenden oder tödlichen Leber- und/oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome vorausgehen, die meistens plötzlich auftreten, wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw.

Ergenyl Lösung sollte möglichst zu den Mahl- zeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder Ähnlichem (ohne Kohlensäure) einge- nommen werden. Die Dosierspritze muss nach jedem Gebrauch gereinigt und ge- trocknet werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätz- lich eine Langzeittherapie.

Über die Behandlungsdauer und das Ab- setzen von Ergenyl sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis drei- jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosis- reduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht ver- schlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Val- proinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erniedrigen die Valproin- säureserumspiegel und vermindern da- durch die Wirkung. Im Falle einer kombinier-

ten Therapie sollte die Dosierung unter Be- rücksichtigung der klinischen Wirksamkeit und des Serumspiegels angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pheny- toin oder Phenobarbital kann die Menge an Metaboliten von Valproinsäure zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arz- neimitteln behandelt werden, sorgfältig hin- sichtlich Symptomen einer Hyperammon- ämie überwacht werden.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60- bis 100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Ein- tritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar ange- sehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Ab- schnitt 4.4). Wenn die Behandlung mit die- sen Antibiotika nicht vermieden werden kann, sollte der Blutspiegel von Valproinsäu- re eng überwacht werden.

Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cime- tidin oder Erythromycin, als Folge einer verminderten Verstoffwechselung in der Le- ber, erhöht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsäurekonzentration im Serum ebenfalls erhöht werden; es sind je- doch auch Fälle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsäu- re, können die Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrängen und die Konzentration freier Valproinsäure im Serum erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsäurehal- tigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärzt- liche Anweisung erfolgen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K- Antagonisten wird eine engmaschige Kon- trolle des INR-Wertes empfohlen.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-

Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir

erniedrigt.

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyr- amin kann den Plasmaspiegel von Valproat erniedrigen.

Östrogene sind Induktoren von UDP-Gluku- ronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat betei- ligt sind. Sie können die Clearance von Val- proat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirk- samkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproatserumspiegel sollte in Erwägung gezogen werden.

Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt; demzufolge ver- mindert Valproat nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Einige Fallberichte beschreiben eine signifi- kante Abnahme der Valproatserumspiegel nach Methotrexat-Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Verordnende Ärzte sollten das klinische Ansprechen überwachen (Krampfanfallkontrolle oder Stimmungs- kontrolle) und gegebenenfalls die Überwa- chung der Valproatserumspiegel in Be- tracht ziehen.

Auswirkungen von Valproinsäure auf ande- re Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbitalkonzentration durch Valproinsäure, was sich in einer star- ken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis ernied- rigt werden (Primidon wird z. T. zu Pheno- barbital metabolisiert). Deshalb ist insbe- sondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige Über- wachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe oder eine Dosiserhöhung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Pheny- toin ansteigen (Konzentration des nicht ei- weißgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtpheny- toins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, ins- besondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird ein klinisches Monitoring empfohlen; wenn Phenytoinplasmakonzentrationen erhoben werden, sollte die freie Form bestimmt wer- den.

In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsäure wurden Symptome be- schrieben, die möglicherweise auf die Po- tenzierung des toxischen Effektes von

Carbamazepin durch Valproinsäure zurück- zuführen sind. Klinisches Monitoring ist ins- besondere zu Beginn der Kombinations- therapie angezeigt; die Dosis sollte bei Be- darf angepasst werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin und erhöht dessen durch- schnittliche Halbwertszeit auf fast das Dop- pelte. Bei einer Kombination von Lamotri- gin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhöht sein; einzelne Fälle schwerer Hautreaktio- nen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombina- tionstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zurück- bildeten. Es wird daher eine klinische Über- wachung empfohlen, und die Dosierung von Lamotrigin sollte gegebenenfalls angepasst werden (Reduktion der Lamotrigindosierung).

Valproinsäure kann die durchschnittliche Felbamatclearance um bis zu 16 % redu- zieren und den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO- Hemmern und Antidepressiva kann Val- proinsäure die zentraldämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entspre- chenden Kombinationen sollten die Patien- ten sorgfältig beobachtet und die Dosierun- gen ggf. angepasst werden.

Ergenyl hat keinen Effekt auf den Lithium-

serumspiegel.

Auch der Metabolismus und die Protein- bindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizität von Zido- vudin führen kann.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproin- säurehaltigen Arzneimitteln und Antiko- agulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwen- dung regelmäßige Kontrollen der Blutgerin- nungswerte (siehe auch Abschnitt 4.4) emp- fohlen.

Valproat verdrängt bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Kon- zentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam- fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lor- azepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kin- dern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin erniedrigen.

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von

der Valproinsäurekonzentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht ge- boten, da der Effekt bei diesen stärker ist.

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blut- spiegel von Propofol führen. Bei gleich- zeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproin- säure und Nimodipin behandelt werden, kann die Exposition gegenüber Nimodipin um 50 % ansteigen. Daher sollte im Falle einer Hypotonie die Nimodipin-Dosis redu- ziert werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Risiko für Leberschädigungen

Die gleichzeitige Anwendung von Salicyla- ten sollte bei Kindern unter 12 Jahren we- gen des Risikos einer Lebertoxizität ver- mieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschädigungen, insbeson- dere bei Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasen- anstiegs. In klinischen Studien bei Patien- ten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in einer Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT-Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleich- zeitiger Anwendung von Valproat mit ande- ren Antikonvulsiva mit potenzieller Hepato- toxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine angemessene Überwachung der Le- berfunktion erfolgen, und bei Auftreten si- gnifikanter Anomalien in den Leberpara- metern sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht ge- zogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell

hepatotoxische Arzneimittel sowie auch Al- kohol die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valpro- insäure und Topiramat ist über Enzephalo- pathie und/oder einen Anstieg des Ammo- niakserumspiegels (Hyperammonämie) be- richtet worden.

Zu einer Hyperammonämie kann es auch bei Anwendung von Valproinsäure zusam- men mit Acetazolamid kommen, wodurch das Risiko für eine Enzephalopathie erhöht sein kann.

Patienten, die mit diesen beiden Arznei- stoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperam- monämische Enzephalopathie überwacht werden.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte auf- grund eines erhöhten Risikos für eine Car- nitindepletion vermieden werden (siehe Ab- schnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht ver- mieden werden kann, sollten sorgfältig auf

Anzeichen und Symptome einer Hypocar- nitinämie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Val- proinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Val- proinsäure nicht vermindert, da Valproin- säure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörperausscheidung berücksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproin- säurehaltigen Arzneimitteln und Clonaze- pam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Ab- sence-Status auf.

Valproat ist zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontrain- diziert, es sei denn, es stehen keine ge- eigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die Anwen- dung von Valproat bei Frauen im gebär- fähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschafts- verhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildun- gen und neurologische Entwicklungsstö- rungen sowohl im Rahmen einer Valproat- Monotherapie als auch in einer Kombina- tionstherapie, verglichen mit der nicht ex- ponierten Bevölkerung.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazen- taschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (sie- he Abschnitt 5.3).

Angeborene Fehlbildungen

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Eine Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwan- gerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu schwerwiegenden an- geborenen Fehlbildungen gekommen ist. Dieser Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der All- gemeinbevölkerung (ca. 2 – 3 %).

Das Risiko für schwerwiegende angebore- ne Fehlbildungen bei Kindern nach Exposi- tion im Mutterleib im Rahmen einer Anti- epileptika-Kombinationstherapie mit Val-

proat ist höher als im Rahmen einer Kom- binationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat.

Dieses Risiko ist in der Valproat-Monothe- rapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombi- nationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegen- deren Fehlbildungen. Zu den häufigsten Arten von Fehlbildungen zählen Neuralrohr- defekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer- Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigun- gen des Herzens, der Nieren, des Urogenital- traktes, der Extremitäten (einschließlich bila- teraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Im Mutterleib kann die Exposition gegen- über Valproat auch zu Hörstörung oder Taubheit führen durch Fehlbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion. Es wurden Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen be- richtet. Wenn dazu berichtet wurde, erfolg- te bei der Mehrzahl der Fälle keine Wieder- herstellung.

Im Mutterleib kann die Exposition gegen- über Valproat zu Augenfehlbildungen (ein- schließlich Kolobom, Mikrophthalmus) füh- ren, die in Verbindung mit anderen angebo- renen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwick- lung kommen kann. Das Risiko für neurolo- gische Entwicklungsstörungen (einschließ- lich Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie an- gewendet wird, doch anhand der verfüg- baren Daten lässt sich keine Schwellendo- sis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Bei Anwendung von Valproat in einer Kom- binationstherapie mit anderen Antiepilepti- ka während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstö- rungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epi- lepsie ebenfalls signifikant erhöht.

Über den genauen Schwangerschaftsab- schnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkun- gen besteht, gibt es keine gesicherten Er- kenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwanger- schaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei Anwendung von Valproat als Monothe- rapie zeigen Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, dass es bei bis zu 30 – 40 % zu Verzöge- rungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an

zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprach- kompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7 – 10 Punk- te niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausge- schlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beein- trächtigung bei Kindern, die Valproat aus- gesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten aus einer populati- onsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt wa- ren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Au- tismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Verfügbare Daten aus einer anderen popu- lationsbasierten Studie zeigen, dass Kin- der, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko ha- ben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyper- aktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5-fach erhöht).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwan- ger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Emp- fängnis und bevor die Empfängnisverhü- tung beendet wird, auf eine geeignete alter- native Behandlung umzustellen (siehe Ab- schnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht mög- lich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Fa- milienplanung zu unterstützen.

Schwangere

Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (sie- he Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten über- wiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Wäh- rend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hy- poxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Val- proat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Be- handlungen der Ausnahmefall eintritt, dass

eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgen- des empfohlen:

• Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Val- proat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Dar- reichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

  Alle Patientinnen, die während der Schwan- gerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonal- toxikologie oder Pränatalmedizin überwie- sen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementie- rung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehl- bildungen, die durch eine Exposition gegen- über Valproat bedingt sind, verhindert.

  Es sollte eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration der Valproinsäure vor- genommen werden, da offenbar bei gleich- bleibender Dosierung die Serumkonzentra- tionen im Verlauf der Schwangerschaft erheb- lichen Veränderungen unterliegen können. Nach einer ungefähr gleichbleibenden Kon- zentration der freien Valproinsäure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet.

  Frauen im gebärfähigen Alter

  Östrogenhaltige Mittel

  Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östro- genhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kön- nen die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkon- zentrationen und somit einer möglicher- weise verminderten Wirksamkeit von Val- proat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

  Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neu- geborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenom- men haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogen- ämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde da- rüber hinaus über Afibrinogenämie be- richtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduk- toren hervorgerufenen Abnahme der Vita- min-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren un- terschieden werden. Daher sollten bei Neu- geborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogen- spiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durch- geführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwanger- schaft Valproat eingenommen haben, wur- de über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat einge- nommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwanger- schaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (ins- besondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfen und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei ge- stillten Neugeborenen/Kindern von behan- delten Müttern wurden hämatologische Stö- rungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getrof- fen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ergenyl verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Ergenyl zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhö, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Val- proat kann auch die Fruchtbarkeit bei Män- nern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Ab- setzen der Behandlung reversibel. Eine be- grenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

Zu Beginn einer Therapie mit Ergenyl, bei höherer Dosierung und/oder in Kombina- tion mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse Wir- kungen, wie z. B. Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass – unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens – die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alko- holgenuss.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neu- bildungen (einschl. Zysten und Polypen) Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsys- tems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4) oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber im- mer nach Absetzen von Valproinsäure voll- ständig zurückbildet.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Selten: Beeinträchtigung der Knochenmark- funktion einschließlich Aplasie der roten Zell- linie, Agranulozytose, makrozytärer Anämie, Makrozytose, Lymphopenie, Neutropenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenis- mus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haar- ausfall mit dem bei Männern typischen Er- scheinungsbild und/oder erhöhte Andro- genspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hyperammonämie (siehe Ab- schnitt 4.4).

Es kann eine isolierte und mäßig ausge- prägte Hyperammonämie ohne Verände- rung der Leberfunktionsparameter auftre- ten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersu- chungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.3 und

4.4 „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“ und „Pa- tienten mit Risiko für eine Hypocarnitinä- mie“).

Häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig, siehe Ab- schnitt 4.4) oder -abnahme, erhöhter Appe- tit oder auch Appetitlosigkeit, Hyponatriämie. Selten: Adipositas.

Nicht bekannt: Hypocarnitinämie (siehe Ab- schnitte 4.3 und 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinatio- nen, Aggression*, Agitiertheit*, Aufmerk- samkeitsstörungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität. Selten: abnormales Verhalten*, psychomo- torische Hyperaktivität*, Lernschwäche*.

*Diese Nebenwirkungen wurden haupt- sächlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen (z. T. ir- reversibel), Stupor*, Schläfrigkeit, Parästhe- sien, Konvulsionen*, eingeschränktes Er- innerungsvermögen, Kopfschmerzen, Nys- tagmus und Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Koma*, Enzephalopathie*, Lethargie* (siehe unten), reversibles Parkinson- Syndrom, Spastizität, Ataxie, Verschlimmerung von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Patho-

genese nicht geklärt ist und die nach Ab- setzen des Arzneimittels reversibel ist. Da- bei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammo- niakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Pheno- barbitalspiegels beschrieben.

Selten: Doppeltsehen. Reversible Demenz, vergesellschaftet mit reversibler zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.

Selten wurde, vor allem bei höherer Dosie- rung oder in Kombinationstherapie mit an- deren Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symp- tomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde. Häufigkeit nicht bekannt: Sedierung.

*Es wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma/Hirnschädi- gung (Enzephalopathie) berichtet, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz ver- bunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Abset- zen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombi- nationstherapie (insbesondere mit Pheno- barbital oder Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Ergenyl zusammen mit anderen Antiepileptika, ins- besondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, An- triebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie) und schwere All- gemeinveränderungen im EEG.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Taubheit (z. T. irreversibel).

Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit.

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Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stoma- titis, Diarrhö, besonders zu Beginn der Behandlung, Oberbauchbeschwerden, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der The- rapie nach wenigen Tagen zurückbildeten. Gelegentlich: Schädigung der Bauchspei- cheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4), Hypersalivation (be- sonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: dosisunabhängig auftretende, schwer- wiegende (bis tödlich verlaufende) Leber- schädigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen An- tiepileptika, ist das Risiko der Leberschädi- gung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit, vorübergehen- der und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel- und Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z. B. verän- derte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: toxische epidermale Nekrolyse, Ste- vens-Johnson-Syndrom, Erythema multi- forme, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symp- tomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno- chenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteo- porose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mecha- nismus, über den Natriumvalproat den Kno- chen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Selten: systemischer Lupus erythemato- des, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Niere und Harnwege Häufig: Harninkontinenz.

Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Enuresis, tubulointerstitielle Nephri- tis, Fanconi-Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhö. Gelegentlich: Amenorrhö.

Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6), erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkran- kungen

Angeborene Fehlbildungen und Entwick- lungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Hypothermie, minderschwere periphere Ödeme.

Untersuchungen

Selten: Valproinsäure kann zu einer ernied- rigten Konzentration von mindestens einem Gerinnungsfaktor führen sowie die sekun- däre Phase der Plättchenaggregation hem- men und dadurch eine verlängerte Blutungs- zeit bedingen. Dies kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests (wie ver- längerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen.

Es kann zu einem Biotin/Biotinidase-Man- gel kommen.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproat ist bei Kindern und Jugendlichen mit dem von Er- wachsenen vergleichbar, allerdings sind ei- nige Nebenwirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Bei Säuglin- gen und Kleinkindern, vor allem im Alter von unter 3 Jahren, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Klein- kinder haben zudem ein besonderes Risiko für eine Pankreatitis. Diese Risiken nehmen

mit zunehmendem Alter ab (siehe Ab- schnitt 4.4).

Psychiatrische Störungen wie Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, ab- normales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwäche wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachin- toxikation, z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Ab- sicht, gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40 – 100 mg/l) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 mg/l sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorge- kommen. Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hy- po- bzw. Areflexie. Es wurden Miosis, respi- ratorische Störungen, metabolische Azi- dose, kardiovaskuläre Störungen, Hypoten- sion und Kreislaufkollaps/Schock beob- achtet. Nach massiver Überdosierung sind vereinzelt Todesfälle aufgetreten.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen, wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen, hervor. Fälle von intrakranieller Drucksteigerung, ver- bunden mit zerebralem Ödem, wurden be- richtet.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Ak- tivkohle oder eine Magenspülung kann bis zu 12 Stunden nach Überdosierung sinnvoll sein. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, um die nicht an Protein ge- bundene Valproinsäure im Blut zu entfer- nen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirk- sam. Über die Wirksamkeit der kompletten

Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internis- tische Therapie ohne spezielle Detoxika- tionsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration emp- fohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Auf- hellung der Bewusstseinstrübung ist in eini- gen Fällen als wirksam beschrieben wor- den. Im Falle von massiver Überdosierung wurden Hämodialyse und Hämoperfusion erfolgreich eingesetzt.

Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Car- nitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu nor- malisieren.