Quinsair® 240 mg Lösung für einen Vernebler
Laktose: Nein
Quinsair ist zur Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose (cystic fibrosis [CF], Mu- koviszidose) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berück- sichtigen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von 240 mg (eine Ampulle) soll zweimal täglich inhaliert wer- den (siehe Abschnitt 5.2). Die einzelnen Do- sen sollten möglichst genau im Abstand von 12 Stunden inhaliert werden.
Quinsair wird in wechselnden Zyklen ange- wendet, wobei auf 28 Behandlungstage eine Behandlungspause von 28 Tagen folgt. Die zyklische Behandlung kann so lange fort- gesetzt werden, wie der Patient nach ärzt- licher Einschätzung aus der Behandlung einen klinischen Nutzen gewinnt.
Im Fall einer vergessenen Dosis sollte der Patient die Anwendung sobald wie möglich nachholen, sofern der zeitliche Abstand bis zur Inhalation der nächsten Dosis mindes- tens 8 Stunden beträgt. Der Patient sollte nicht mehr als eine Ampulle inhalieren, um die ausgelassene Dosis auszugleichen.
August 2021
Falls nach Inhalation von Quinsair ein aku- ter symptomatischer Bronchospasmus auf- tritt, kann die Anwendung von kurzwirksa- men inhalativen Bronchodilatatoren (min- destens) 15 Minuten bis zu 4 Stunden vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei älteren Patienten mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwe- rer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis- anpassung erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nieren- funktionsstörung wird nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstö- rung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorlie- gende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1,
5.2 und 5.3 beschrieben; eine Dosierungs- empfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung Zur Inhalation.
Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der In- halt sofort zu verbrauchen (siehe Ab- schnitt 6.6).
Bei Patienten, die mehrere unterschiedliche Atemwegstherapien zur Inhalation erhalten, wird folgende Reihenfolge empfohlen:
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Bronchodilatatoren
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Dornase alfa
-
Atemphysiotherapie
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Quinsair
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Inhalative Steroide.
Quinsair darf nur mit dem in der Packung enthaltenen Zirela-Vernebler (einschließlich Zirela-Aerosol-Kopfstück), angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow- rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6). Vor der ersten An- wendung von Quinsair ist die Gebrauchs- anweisung des Herstellers des Zirela-Ver- neblersystems zu lesen.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirk- stoff, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile
-
Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von einem Fluorchi- nolon in der Vorgeschichte
-
Epilepsie
-
Schwangerschaft
-
Stillzeit.
Die Anwendung von Levofloxacin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Ne- benwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arz- neimitteln auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung dieser Patienten mit Levo- floxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmög- lichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt 4.3).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Levofloxacin kann schwerwiegende, po- tenziell tödliche Überempfindlichkeitsreak- tionen (z. B. Angioödeme und anaphylakti- schen Schock) verursachen.
Schwere bullöse Reaktionen
Unter der systemischen Gabe von Levo- floxacin wurden Fälle von schweren bullösen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson- Syndrom oder toxischer epidermaler Nekro- lyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Leber- und Gallenerkrankungen
Unter der systemischen Gabe von Levo- floxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Ab- schnitt 4.8). Die Patienten sollten angewie- sen werden, dass sie die Behandlung ab- brechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z. B. Appe- titlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.
QT-Intervallverlängerung
Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten an- gewendet werden, die bekannte Risikofak- toren für eine Verlängerung des QT-Inter- valls aufweisen (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9), wie zum Beispiel:
-
Angeborenes Long-QT-Syndrom
-
Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhyth- mika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsycho- tika)
-
Nicht behandelte Störungen des Elektro- lythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypo- magnesiämie)
-
Herzerkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)
Ältere Patienten und Frauen reagieren mög- licherweise empfindlicher auf QTc-verlän- gernde Arzneimittel. Deshalb sollten Fluor- chinolone, einschließlich Levofloxacin, bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen
Chinolone können die Krampfschwelle her- absetzen und Krampfanfälle auslösen (sie- he Abschnitt 4.8). Levofloxacin ist kontra- indiziert bei Patienten mit bekannter Epilep- sie (siehe Abschnitt 4.3) und sollte, wie an- dere Chinolone auch, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Prädisposition für epileptische Anfälle oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Wirk- stoffen, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen, wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5).
Psychotische Reaktionen
Unter der Behandlung mit Chinolonen, ein- schließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizi- dalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal bereits nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten
oder solchen mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen angewendet wird.
Periphere Neuropathie
Fälle sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesie, Hyp- ästhesie, Dysästhesie oder Schwäche führ- ten, wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone oder Fluorchinolone erhielten. Mit Levofloxacin behandelte Patienten sollten an- gewiesen werden, ihren Arzt vor dem Fort- setzen der Behandlung zu informieren, wenn Symptome einer Neuropathie wie Schmer- zen, Brennen, Kribbeln, Taubheits- oder Schwächegefühl auftreten, um der Entwick- lung einer potenziell irreversiblen Schädi- gung vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.8).
Exazerbation einer Myasthenia gravis
Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade aus- lösen und eine Muskelschwäche bei Patien- ten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Nach Markteinführung aufgetretene schwer- wiegende Nebenwirkungen, einschließlich Tod oder Beatmungspflicht, wurden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Pa- tienten mit Myasthenia gravis in Zusam- menhang gebracht. Die Anwendung von Levofloxacin bei Patienten mit bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen.
Tendinitis und Sehnenruptur
Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere, aber nicht beschränkt auf die Achilles- sehne), manchmal beidseitig, können be- reits während der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn mit Chinolonen und Fluorchinolonen auftreten, wobei ein Auf- treten auch noch mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung berichtet wurde. Das Risiko einer Tendinitis und Sehnenrup- tur ist erhöht bei älteren Patienten, Patien- ten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach soliden Organtransplantationen, Pa- tienten mit Tagesdosen von 1.000 mg Levofloxacin und bei Patienten, die gleich- zeitig mit Kortikosteroiden behandelt wer- den. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden.
Beim ersten Anzeichen einer Tendinitis (z. B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Behandlung mit Levofloxacin be- endet und eine alternative Behandlung er- wogen werden. Die betroffenen Gliedma- ßen sollten angemessen behandelt werden (z. B. Ruhigstellung). Bei Anzeichen einer Tendopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.
Das Auftreten einer Tendinitis bei CF-Pa- tienten, die Quinsair erhielten, wurde in kli- nischen Studien als gelegentliche Neben- wirkung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bronchospasmus
Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln, darunter auch Quinsair, kann es zu Bronchospasmus kommen (siehe Abschnitt 4.8). Falls nach der Inhalation ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirk- samen inhalativen Bronchodilatatoren vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt 4.2).
Hämoptoe
Die Inhalation von Arzneimitteln kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit klinisch bedeut- samer Hämoptoe sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.
Patienten mit Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenasemangel
Patienten mit latentem oder manifestem Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydro- genaseaktivität neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit chinolonhaltigen Arzneimitteln behandelt werden. Deshalb sollte bei zwingender Not- wendigkeit der Behandlung solcher Patien- ten mit Levofloxacin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau überwacht werden.
Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K- Antagonisten
Wegen möglicher Erhöhung der Gerin- nungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kom- bination mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Dysglykämie
Es sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschließlich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behan- delt wurden. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.8).
Durch Clostridiodes difficile hervorgerufene Erkrankungen
Diarrhoe, insbesondere eine schwere, an- haltende und/oder blutige Diarrhoe, während oder nach der Behandlung (einschließlich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levofloxacin kann ein Hinweis auf eine durch Clostridiodes difficile hervorgerufene Erkrankung (Clostridiodes difficile-associa- ted disease [CDAD]) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufs- form bis zur schwersten lebensbedrohli- chen Form, der pseudomembranösen Koli- tis, reichen.
Resistenz gegenüber Levofloxacin, anderen Antibiotika und unter der Behandlung auf- tretende Mikroorganismen
Die Entwicklung von Fluorchinolon-resis- tenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolon-unempfindlichen Mikro- organismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Im Falle einer während der Be- handlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Sehstörungen
Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wir- kungen auf die Augen kommt, sollte unver- züglich ein Augenspezialist konsultiert wer- den (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).
Prävention der Photosensibilisierung
Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisie- rung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Ab- setzen der Behandlung nicht unnötig star- ker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solari- um) aussetzen, um eine Photosensibilisie- rung zu vermeiden.
Störung von Laborergebnissen
Bei Patienten, die mit Levofloxacin behan- delt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Positive Opiat- Screening-Ergebnisse müssen gegebenen- falls durch spezifischere Methoden bestä- tigt werden.
Levofloxacin kann das Wachstum von Myco- bacterium tuberculosis hemmen und daher zu falsch-negativen Ergebnissen in der bak- teriologischen Tuberkulose-Diagnostik füh- ren.
Aortenaneurysma und Dissektion, und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz
Epidemiologische Studien zeigen ein er- höhtes Risiko von Aortenaneurysma und Dissektion, insbesondere bei älteren Pa- tienten, und von Aorten- und Mitral- klappenregurgitation nach der Anwendung von Fluorchinolonen. Fälle von Aortenaneu- rysma und Dissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschließlich tödli- cher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patien- ten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollten Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanam- nese in Bezug auf Aneurysma oder ange- borenen Herzklappenfehlern, oder bei Pa- tienten mit diagnostiziertem Aortenaneu- rysma und/oder diagnostizierter Aortendis- sektion oder einem Herzklappenfehler oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen angewen- det werden,
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sowohl für Aortenaneurysma und Aor- tendissektion und Herzklappenregurgita- tion/-insuffizienz (z. B. Bindegewebser- krankungen wie das Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Krankheit, Turner- Syndrom, Behçet-Krankheit, Bluthoch- druck, rheumatoide Arthritis) oder zu- sätzlich
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für Aortenaneurysmen und Dissektionen (z. B. Gefäßerkrankungen wie Takayasu- Arteriitis oder Riesenzellarteriitis, oder bekannte Atherosklerose, oder Sjögren- Syndrom), oder zusätzlich
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für Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z. B. infektiöse Endokarditis).
Das Risiko von Aortenaneurysmen und Dis- sektionen sowie ihrer Ruptur kann auch bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.
Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rü- ckenschmerzen sollten die Patienten ange- wiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
Patienten sollten unverzüglich medizinische Hilfe aufsuchen, im Fall von Atemnot, neu auftretendem Herzklopfen oder der Ent- wicklung von Ödemen am Bauch oder den unteren Extremitäten.
Anhaltende, die Lebensqualität beeinträch- tigende und potenziell irreversible schwer- wiegende Nebenwirkungen
In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Chinolone und Fluorchinolone erhielten, von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beein- trächtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen be- richtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere, Körpersysteme betrafen (Bewe- gungsapparat, Nerven, Psyche und Sinnes- organe), unabhängig vom Alter und bereits bestehenden Risikofaktoren. Levofloxacin sollte bei ersten Anzeichen oder Sympto- men einer schwerwiegenden Nebenwir- kung sofort abgesetzt werden und die Pa- tienten sollten angewiesen werden, ihren verschreibenden Arzt zu Rate zu ziehen.
-
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin
Levofloxacin wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden und nur zu einem sehr geringen Ausmaß metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind da- her nicht zu erwarten.
Theophyllin, Fenbufen oder vergleich- bare nichtsteroidale Antiphlogistika
In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin nachge- wiesen werden. Es kann jedoch zu einer deutlichen Herabsetzung der zerebralen Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentra- tionen waren unter gleichzeitiger Fenbufen- Medikation etwa 13 % höher als bei alleini- ger Gabe.
Probenecid und Cimetidin
Die renale Clearance von Levofloxacin wur- de durch Cimetidin und Probenicid um 24 % bzw. 34 % verringert, da beide Arznei- mittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist je- doch bei den in der Studie getesteten Do- sen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede kli- nisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Se- kretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.
Weitere relevante Informationen
August 2021
In klinisch-pharmakologischen Studien zeig- te sich keine klinisch relevante Beeinflus- sung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Wirkstoffe: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.
Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel
CYP1A2-Substrate
Eine pharmakokinetische Wechselwirkungs- studie ergab keinen Effekt von Levofloxacin auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test-Substrat für CYP1A2), was dafür spricht, dass Levofloxacin kein CYP1A2- Inhibitor ist.
CYP2C9-Substrate
In einer In-vitro-Studie zeigte sich ein ge- ringes Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und CYP2C9-Sub- straten.
Wechselwirkungen, die durch Effekte auf Transporter vermittelt werden
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Inhibition der wichtigsten Transporter im Zu- sammenhang mit der Arzneimitteldisposi- tion in der Niere (organische Anionen trans- portierendes Polypeptid-1B1 [OATP1B1], OATP1B3, organische Anionen-Transpor- ter-1 [OAT1], OAT3 und organische Kat- ionen-Transporter-2 [OCT2]) bei Expositio- nen, wie sie nach Inhalation von 240 mg Levofloxacin zweimal täglich auftreten, ge- ring ist.
Klinische Daten sprechen zudem nicht da- für, dass Wechselwirkungen mit P-Glyco- protein (P-gp)-Substraten wie Digoxin be- stehen.
Ciclosporin
Die Halbwertzeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.
Vitamin-K-Antagonisten
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levoflox- acin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B. War- farin) behandelt wurden, wurden eine Er- höhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/ oder Blutungen, die schwer ausfallen kön- nen, berichtet. Deshalb sollten die Gerin- nungswerte bei Patienten, die mit Vitamin- K-Antagonisten behandelt werden, über- wacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkstoffe, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patien- ten angewendet werden, die gleichzeitig an- dere Arzneimittel einnehmen, welche be- kanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Anti- psychotika).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levo- floxacin bei Schwangeren vor. Tierexperi- mentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheits- schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Dennoch darf Quinsair bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Ge- lenke durch Fluorchinolone beim heran-
wachsenden Organismus hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Levofloxacin / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Andere Fluorchi- nolone gehen jedoch in die Milch über.
Levofloxacin darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Ge- lenke durch Fluorchinolone beim heran- wachsenden Organismus hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Fertilität
Levofloxacin verursachte keine Beeinträch- tigung der Fertilität oder der Fortpflanzungs- leistung bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Quinsair hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Einige Nebenwirkungen (z. B. Ermüdung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benom- menheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beein- trächtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu ver- zichten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54 %), Geschmacksstörungen (30 %) und
Ermüdung/Schwächegefühl (25 %).
Tabellarische Zusammenfassung der unter Quinsair berichteten Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorgan- klasse aufgelistet. Innerhalb jeder System- organklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Nebenwirkun- gen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gele- gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Siehe Tabelle 1 auf Seite 4
Tabellarische Auflistung zusätzlicher Neben- wirkungen, die nach systemischer Verabrei- chung von Levofloxacin berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend einge- stuft werden, sind nach MedDRA System- organklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkun-
Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung der unter Quinsair beobachteten Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Vulvovaginale mykotische Infek- tion | Orale Pilzinfektion | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie*, Neutropenie* | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit* | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetitlosigkeit* | ||
| Psychiatrische Erkrankungen1 | Schlaflosigkeit* | Angstgefühl*, Depression* | |
| Erkrankungen des Nervensystems1 | Geschmacksstörungen | Kopfschmerzen, Benommenheit* | Minderung der Geruchswahrneh- mung*, Somnolenz*, periphere Neuropathie |
| Augenerkrankungen1 | Sehstörungen* | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths1 | Tinnitus* | Hörverlust* | |
| Herzerkrankungen** | Tachykardie* | ||
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Husten/Husten mit Auswurf, Dys- pnoe, Veränderungen des Bron- chialsekrets (Volumen und Visko- sität)*, Hämoptoe* | Dysphonie | Bronchospasmus***, bronchiale Hyperreagibilität, Obstruktive Atemwegserkrankung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Erbrechen, Bauch- schmerzen*, Diarrhoe*, Obstipa- tion* | Würgereiz, Dyspepsie*, Flatulenz* | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hepatitis*, Hyperbilirubinämie* | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag | Urtikaria*, Pruritus* | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen1 | Arthralgie, Myalgie* | Tendinitis, Costochondritis, Gelenksteifigkeit | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen* | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort1 | Ermüdung/Schwächegefühl, verminderte Belastbarkeit | Fieber | |
| Untersuchungen | Vermindertes forciertes exspirato- risches Volumen* | Anstieg der Alaninaminotrans- ferase, Anstieg der Aspartat- aminotransferase, verminderte Lungenfunktionstests*, erhöhte und verminderte Blutzuckerwer- te*, erhöhte Kreatinin-Konzentra- tion im Serum*, abnormes Atem- geräusch* | Abnorme Leberfunktionstests, Erhöhung der alkalischen Phos- phatase im Blut*, verlängertes QT-Intervall im EKG*, erhöhte Eosinophilenzahl*, verringerte Thrombozytenzahl* |
| 1 In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschließlich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Gangstörung, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlaf- störungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).* Unerwünschte Ereignisse, deren Zusammenhang mit Quinsair nicht sicher ist, die jedoch bekanntermaßen unter systemischer Anwendung von Levofloxacin auftreten und/oder die in einem plausiblen Zusammenhang mit Quinsair stehen und in klinischen Studien häufiger als unter Placebo berichtet wurden.** Fälle von Aortenaneurysma und Dissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffi- zienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.4).***Weitere Einzelheiten siehe Absatz “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen” | |||
gen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß fol- gender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegent- lich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle 2 auf Seite 5
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Falls nach der Inhalation von Quinsair eine akute symptomatische Bronchokonstriktion auftritt, kann die Anwendung eines kurz- wirksamen inhalativen Bronchodilatators vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nach systemischer Gabe von Levofloxacin wurden schwerwiegende hämatologische
Nebenwirkungen wie Panzytopenie, Agranu- lozytose und hämolytische Anämie berich- tet. Ihre Häufigkeit ist jedoch auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien erhielten 51 Jugend- liche mit CF (≥ 12 bis < 18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich and 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus er-
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung zusätzlicher Nebenwirkungen, die nach systemischer Verabreichung von Levofloxacin berichtet wurden
| Systemorganklasse | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Panzytopenie*, Agranulozytose*, hämolytische Anämie* | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Angiödem | Anaphylaktischer Schock, anaphylaktoider Schock | |
| Endokrine Erkrankungen | Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiureti- schen Hormons (SIADH) | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie | Hyperglykämie, hypoglykämisches Koma | |
| Psychiatrische Erkrankungen1 | Verwirrtheit, Nervosität | Psychotische Reaktionen (z. B. Halluzinationen, Para- noia), Agitiertheit, abnorme Träume, Albträume | Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen |
| Erkrankungen des Nervensystems1 | Tremor | Krampfanfälle, Parästhesie | Periphere sensorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, extra- pyramidale Störungen, Synkope, benigne intra- kranielle Hypertonie |
| Augenerkrankungen1 | Vorübergehender Sehverlust | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths1 | Schwindel | ||
| Herzerkrankungen** | Palpitationen | Ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes | |
| Gefäßerkrankungen** | Hypotonie | ||
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Allergische Pneumonitis | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Ikterus und schwere Leberschäden, einschließlich Fälle von letalem akutem Leberversagen | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hyperhidrose | Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemi- schen Symptomen (DRESS), fixes Arzneimittel- exanthem | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson- Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivitäts- reaktion, leukozytoklastische Vaskulitis, Stomatitis |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen1 | Muskelschwäche | Rhabdomyolyse, Sehnenriss, Bänderriss, Muskel- riss, Arthritis | |
| Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort1 | Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten) | ||
| 1 In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschließlich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).* Weitere Einzelheiten siehe Absatz “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen”** Fälle von Aortenaneurysma und Dissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffi- zienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.4). | |||
hielten 14 Kinder mit CF (≥ 6 bis < 12 Jah- re) und 13 Jugendliche mit CF (≥ 12 bis
August 2021
< 17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grund- lage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicher- heitsprofil von Quinsair in diesen Unter- gruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und ins- besondere in Anbetracht der bei Tieren be- obachteten Auswirkungen auf das Knorpel- gewebe fehlen Daten zur Langzeitsicher- heit (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Der Patient sollte beobachtet werden und es sollte eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden. Auf- grund des möglichen Auftretens einer QT-In- tervallverlängerung sollte eine EKG-Überwa- chung erfolgen. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und kontinuierliche ambu- lante Peritonealdialyse (CAPD), können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
Tabelle 3: Relative Änderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts zwischen Studienbeginn und Tag 28 in placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Quinsair bei CF-Patienten
| FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts | Unterstützende Studien | |||
| Studie 207 (ITT) | Studie 204 (ITT) | |||
| Placebo | Quinsair 240 mg 2× tgl. | Placebo | Quinsair 240 mg 2× tgl. | |
| N = 110 | N = 220 | N = 37 | N = 39 | |
| ≥ 12 bis < 18 Jahre, n (%) | 16 (14,5) | 30 (13,6) | 4 (10,8) | 3 (7,7) |
| ≥ 18 Jahre, n (%) | 94 (85,5) | 190 (86,4) | 33 (89,2) | 36 (92,3) |
| Mittelwert bei Studienbeginn (SD) | 56,32 (15,906) | 56,53 (15,748) | 52,4 (13,42) | 48,8 (15,15) |
| Relative Änderung an Tag 28 gegenüber StudienbeginnMittelwert der kleinsten Quadrate (SE) | 1,24 (1,041) | 3,66 (0,866) | – 3,46 (2,828) | 6,11 (2,929) |
| Behandlungsunterschied an Tag 28 [95 %-KI]b | 2,42 [0,53; 4,31];p = 0,012c | 9,57 [3,39; 15,75];p = 0,0026c | ||
| KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent to Treat (alle randomisierten Patienten); p = p-Wert; SD = Standard Deviation (Standardabweichung); SE = Standard Error (Standardfehler); ANCOVA = Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse). a ANCOVA mit Termen für Behandlung, Region, Alter (16 bis 18 Jahre, > 18 Jahre) und FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts bei Studienbeginn in Quartilen. (Hinweis: In Studie 204 wurden weitere 38 Patienten auf Quinsair 120 mg einmal täglich (≥ 18 Jahre, n = 35; ≥ 16 bis < 18 Jahre,n = 3) und weitere 37 Patienten auf Quinsair 240 mg einmal täglich (≥ 18 Jahre, n = 34; ≥ 16 bis < 18 Jahre, n = 3) randomisiert.)b Unterschied im Mittelwert der kleinsten Quadrate für Quinsair minus Placebo.c Getestet mit alpha = 0,05. | ||||
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibio- tika zur systemischen Anwendung, Fluor- chinolone
ATC-Code: J01MA12
Wirkmechanismus
Levofloxacin wirkt wie andere Fluorchino- lone über eine Hemmung der bakteriellen Enzyme DNA-Gyrase und Topoisomerase IV.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration am Infektions- ort (maximum concentration at the site of infection [Cmax]) bzw. der Fläche unter der Kurve (area under the curve [AUC]) und der minimalen Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration [MIC]).
Resistenz
Resistenz gegen Levofloxacin wird meist durch schrittweise Mutationen an der An- griffsstelle der DNA-Gyrase und der Topo- isomerase IV erworben. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin kann außerdem durch erworbene Plasmide verursacht sein, die Proteine kodieren, wel- che die Angriffsstellen gegen Hemmung schützen. Darüber hinaus können eine ver- ringerte bakterielle Permeabilität (häufig bei
P. aeruginosa) und Efflux-Mechanismen zu Resistenz führen oder diese fördern.
Es ist eine Kreuzresistenz zwischen Levo- floxacin und anderen Fluorchinolonen zu beobachten.
Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung
Die für die systemische (orale oder intrave- nöse) Anwendung ermittelten Grenzwerte von Levofloxacin gelten nicht für die inhala- tive Anwendung.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit wurde in zwei placebokontrollierten Studien und einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz an 448 Patienten, die randomisiert Quinsair 240 mg zweimal täglich erhielten, nachge- wiesen.
Zwei randomisierte doppelblinde, placebo- kontrollierte klinische Einzel-Zyklus-Studien (Studie 204 und 207) mit CF-Patienten, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa aufwiesen, wurden durchgeführt. Erwach- sene und Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre und ≥ 30 kg Körpergewicht) mit einem FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts von 25 % bis 85 % wurden in die Studie einge- schlossen. Alle Patienten hatten außerdem mindestens drei Behandlungszyklen einer inhalativen antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas in den 12 Monaten (Studie
204) oder 18 Monaten (Studie 207) vor Stu- dieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Ne- ben dem Prüfpräparat erhielten die Patien- ten weiterhin die Standardbehandlung ge- gen die chronische pulmonale Infektion. Insgesamt wurden 259 Patienten randomi- siert einer Behandlung mit Quinsair 240 mg zweimal täglich für 28 Tage (≥ 18 Jahre, n = 226; ≥ 12 bis < 18 Jahre, n = 33) zu- geordnet und 147 einer Behandlung mit Placebo (≥ 18 Jahre, n = 127; ≥ 12 bis
< 18 Jahre, n = 20). Diese beiden placebo- kontrollierten Studien zeigten, dass die Be- handlung mit Quinsair 240 mg zweimal täg- lich über 28 Tage mit einer signifikanten Ver- besserung der relativen Änderung gegen- über Studienbeginn im FEV1-Wert in Pro- zent des Sollwerts im Vergleich zu Placebo verbunden war (siehe Tabelle 3).
Studie 209 (Kernphase) war eine randomi- sierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheits- studie mit Parallelgruppen und aktiver Ver- gleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair und Tobramycin-Inhalationslösung (Tobra- mycin inhalation solution, TIS) über drei Behandlungszyklen. Jeder Behandlungs-
zyklus umfasste 28 Behandlungstage mit Quinsair 240 mg zweimal täglich oder TIS 300 mg zweimal täglich gefolgt von 28 Ta- gen ohne inhalative Antibiotika. Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre und
≥ 30 kg Körpergewicht) mit einem FEV1- Wert in Prozent des Sollwerts von 25 % bis 85 % wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten hatten außerdem mindes- tens drei TIS-Behandlungszyklen in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, je- doch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Neben dem Prüfpräparat er- hielten die Patienten weiterhin die Standard-
behandlung gegen die chronische pulmo- nale Infektion. Insgesamt 189 Patienten wur- den auf Quinsair 240 mg zweimal täglich (≥ 18 Jahre, n = 170; ≥ 12 bis < 18 Jahre,
n = 19) und 93 auf TIS (≥ 18 Jahre, n = 84;
≥ 12 bis < 18 Jahre, n = 9) randomisiert. Die für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte ermit- telten Ergebnisse sind in Tabelle 4 auf Sei- te 7 dargestellt.
Patienten, die Studie 209 (Kernphase) ab- geschlossen hatten, konnten an einer op- tionalen Verlängerungsphase für drei wei- tere Zyklen (d. h. 28 Behandlungstage mit Quinsair 240 mg zweimal täglich gefolgt von einer 28-tägigen Behandlungspause) teilnehmen. Insgesamt erhielten in der Stu- die 209 (Verlängerungsphase) 88 Patienten mindestens eine Dosis Quinsair; von diesen hatten 32 Patienten in der Kernphase TIS erhalten und 56 Quinsair. In der Verlänge- rungsphase lag die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zwischen 4,83 % und 1,46 % über die drei zusätzlichen Be- handlungszyklen hinweg. In der Untergrup- pe von Patienten, die während der Kern- phase TIS erhalten hatten und in der Ver- längerungsphase auf Quinsair umgestellt wurden, fiel die Verbesserung des FEV1- Werts unter Quinsair deutlicher aus als un- ter TIS (die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts lag zwischen 0,97 % und 3,60 %
Tabelle 4: Ergebnisse für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte der aktiv kontrollierten Wirksam- keits- und Sicherheitsstudie mit Quinsair bei CF-Patienten
| Parameter | Zulassungsrelevante Studie – Studie 209 (Kernphase; ITT) | ||
| TIS300 mg 2× tgl.N = 93 | Quinsair 240 mg 2× tgl.N = 189 | Behandlungsunterschieda | |
| ≥ 12 bis < 18 Jahre, n (%) | 9 (9,7) | 19 (10,1)* | |
| ≥ 18 Jahre, n (%) | 84 (90,3) | 170 (89,9) | |
| FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts Mittelwert bei Studienbeginn (SD) | 53,20 (15,700) | 54,78 (17,022) | |
| Primärer Endpunkt: | |||
| Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 1 | N = 930,38 (1,262)b | N = 1892,24 (1,019)b | Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]:1,86 [– 0,66; 4,39]c |
| Sekundäre Endpunkte: | |||
| Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 2 | N = 84– 0,62 (1,352)b | N = 1702,35 (1,025)b | Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]:2,96 [– 0,03; 5,95] |
| Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 3 | N = 83– 0,09 (1,385)b | N = 1661,98 (1,049)b | Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]:2,07 [-1,01; 5,15] |
| Respiratorische Domäne des Fragebogens zur zystischen Fibrose – revidierte Fassung (CFQ-R) Änderung zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 1 | N = 91– 1,31 (1,576)b | N = 1861,88 (1,278)b | Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]:3,19 [0,05; 6,32]p = 0,046e |
| Mediane Zeit bis zur Verabreichung der antimikro- biellen Therapie gegen Pseudomonas | N = 93110 Tage | N = 189141 Tage | Hazard Ratio (95 %-KI)d: 0,73 [0,53; 1,01]p = 0,040e |
| Mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation | N = 9390,5 Tage | N = 189131 Tage | Hazard Ratio (95 %-KI)d: 0,78 [0,57; 1,07]p = 0,154e |
| KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent-to-Treat (alle randomisierten Patienten); p = p-Wert; SD = Standard Deviation (Standardabweichung); SE = Standard Error (Standardfehler); TIS = Tobramycin-Inhalationslösung (tobramycin inhalation solution).* Hinweis: Ein auf Quinsair 240 mg zweimal täglich randomisierter Jugendlicher erhielt kein Prüfpräparat.a Behandlungsunterschied für Quinsair minus TIS oder Hazard Ratio für Quinsair/TIS.b Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE)c Die Nicht-Unterlegenheit wurde mithilfe einer vorab definierten, fixierten Nichtunterlegenheitsspanne von 4 % an Tag 28 von Zyklus 1 getestet.d Die Schätzungen wurden unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells gewonnen.e Mittels Log-rank-Test bestimmter p-Wert. | |||
von Zyklus 1 bis 3 unter TIS und zwischen 4,00 % und 6,91 % von Zyklus 4 bis 6 unter Quinsair). In der Untergruppe der Patienten, die während der Kern- und der Verlänge- rungsphase Quinsair erhalten hatten (d. h. in Zyklus 1 bis 6), lag die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zwischen 3,6 % und 4,6 % mit Ausnahme von Zyklus 6, in dem sie nahe dem Ausgangswert lag (– 0,15 %). Der Anteil der Patienten, die während der Kern- und der Verlängerungsphase von Stu- die 209 Quinsair erhalten hatten und eine maximalen Levofloxacin-MIC eines P. aeru- ginosa-Isolats über 1 μg/ml aufwiesen, war bei Behandlungsende in Zyklus 1 und 3 in der Kernphase (76,6 % bis 83,3 %) und bei Behandlungsende in Zyklus 4 bis 6 in der Verlängerungsphase (77,8 % bis 87,5 %) vergleichbar.
August 2021
In den oben beschriebenen klinischen Stu- dien wurde das Zirela-Verneblersystem zur Anwendung von Quinsair verwendet. In In- vitro-Studien zur Anwendung von Quinsair mit dem Zirela-Verneblersystem wurden folgende Arzneimittelabgabe-Parameter ermittelt: massenbezogener medianer ae- rodynamischer Durchmesser (Tröpfchen- größenverteilung): 3,56 Mikrometer (geo-
metrische Standardabweichung 1,51);
Arzneimittelabgaberate: 24,86 mg/Minute (Standardabweichung [SD] 4,05) und ab- gegebene Gesamtmenge des Arzneimit- tels: 236,1 mg (SD 7,1).
Kinder und Jugendliche
In den Studien 204, 207 und 209 war das Ausmaß der relativen Änderung des FEV1- Werts in Prozent des Sollwerts zwischen Studienbeginn und Behandlungsende von Zyklus 1 bei den 51 Jugendlichen mit CF (≥ 12 bis < 18 Jahre und ≥ 30 kg Körper- gewicht), die Quinsair 240 mg zweimal täg- lich erhielten, ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei den 14 Kindern mit CF (≥ 6 bis < 12 Jah- re) und den 13 Jugendlichen mit CF (≥ 12 bis < 17 Jahre), die an Studie 206 teilnah- men, wurde die Wirksamkeit nicht beurteilt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Quinsair eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in zystischer Fibrose gewährt (siehe Ab- schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur An- wendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Levofloxacin nach Inhalation trat etwa 0,5 – 1 Stunde nach der Anwendung auf.
Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels In- halation führte zu einer etwa 50 % geringe- ren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 5 auf Seite 8). Es sind jedoch Schwankungen in der systemi- schen Exposition zu beobachten; das heißt, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gele- gentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.
Nach Verabreichung von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurden im Sputum von CF- Patienten hohe Levofloxacin-Konzentratio- nen nachgewiesen. Die mittleren Sputum- konzentrationen nach Verabreichung be- trugen etwa 500 – 1.900 μg/ml und lagen damit ungefähr um das 400 – 1.700fache höher als die im Serum gemessenen Kon- zentrationen.
| Pharmakokinetische Parameter | Quinsair | Systemisches Levofloxacin | |
| 240 mg Inhalation2× tgl. | 500 mg oral1× tgl.* | 500 mg i. v. 1× tgl.* | |
| Cmax (μg/ml) | 2,4 (1,0) | 5,7 (1,4) | 6,4 (0,8) |
| AUC(0 – 24) (μg ∙ h/ml) | 20,9 (12,5) | 47,5 (6,7) | 54,6 (11,1) |
| i.v. = intravenös; tgl. = täglich* Vorhergesagter Wert auf Grundlage pharmakokinetischer Populationsanalysen von CF- Patienten** Gesunde Männer im Alter von 18 – 53 Jahren | |||
Tabelle 5: Vergleich der Mittelwerte (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Levo- floxacin nach Mehrfachgabe von Levofloxacin durch inhalative Anwendung von Quinsair bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) sowie nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin bei gesunden erwachsenen Frei- willigen
erhielten 240 mg Levofloxacin/Tag. Das ge- wichtsbasierte Dosierungsschema resul- tierte in einer über den Alters- (7 bis 16 Jahre) und Gewichtsbereich (22 bis 61 kg) der Studie konsistenten Serum- und Sputum-PK-Exposition. Beim Vergleich der Kinder, die das gewichtsbasierte Dosie- rungsschema erhielten, mit Erwachsenen, die Quinsair 240 mg einmal täglich erhiel- ten, waren die Serum-PK-Expositionen ver- gleichbar. Die Sputum-PK-Exposition be- trug bei Kindern zwischen 7 und 16 Jahren etwa ein Drittel der Exposition bei Erwach- senen.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es wurden keine Studien zur Pharmako- kinetik von inhalativ verabreichtem Levoflox-
Verteilung
Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40 % an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levo- floxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zwei- mal täglich.
Biotransformation
Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin- N-Oxid und machen weniger als 5 % der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levo- floxacin ist stereochemisch stabil und un- terliegt keiner chiralen Inversion.
Elimination
Nach Inhalation von Quinsair wird Levoflox- acin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eli- miniert. Nach oraler und intravenöser Ver- abreichung wird Levofloxacin relativ lang- sam aus dem Plasma eliminiert (t1/2: 6 bis 8 Stunden). Die Halbwertzeit von Levoflox- acin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden. Die Elimination er- folgt vorwiegend renal (> 85 % der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörper- clearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 ± 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 ± 22,4 l/Stunde.
Linearität
Nach systemischer Gabe zeigt Levoflox- acin im Dosisbereich von 50 bis 1.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion
Der Einfluss einer Einschränkung der Nie- renfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunk- tionsstörung (geschätzte Kreatininclearan- ce ≥ 20 ml/min gemäß Cockcroft-Gault- Formel bei erwachsenen Patienten und
≥ 20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz- Bedside-Formel für Patienten < 18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisan- passungen vorgenommen. Studien, in de- nen Levofloxacin systemisch verabreicht
wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktions- störung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nie- renfunktion (geschätzte Kreatininclearance
< 50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Elimina- tionshalbwertzeit erhöht.
Daher ist bei Patienten mit leichter bis mit- telschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea- tininclearance < 20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine Studien zur Pharmako- kinetik von Quinsair bei Patienten mit einge- schränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Levofloxacin in der Leber nur in begrenz- tem Ausmaß metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin durch eine Leberfunktions- störung beeinflusst wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täg- lich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben („sparse sampling“) erstellten populationspharma- kokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levo- floxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Spu- tumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentratio- nen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.
In Studie 206 wurde darüber hinaus die Pharmakokinetik gewichtsbasierter Levo- floxacin-Dosen, die Kindern und Jugend- lichen mit CF (≥ 6 bis < 12 Jahre, n = 14 und ≥ 12 bis < 17 Jahre, n = 13) 14 Tage lang einmal täglich durch Inhalation verab- reicht wurden, untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 kg er- hielten 180 mg Levofloxacin/Tag und Pa- tienten mit einem Körpergewicht von > 30 kg
acin bei älteren Patienten durchgeführt. Nach systemischer Verabreichung bestan- den keine signifikanten Unterschiede hin- sichtlich der Pharmakokinetik von Levoflox- acin zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer altersbedingt veränderten Kreatininclearance verbunden sind.
Geschlechtsunterschiede
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigten keine Unter- schiede in der systemischen Levofloxacin- Exposition aufgrund des Geschlechts nach Verabreichung von Quinsair.
Ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine Studien zum Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharma- kokinetik von inhalativ verabreichtem Levo- floxacin durchgeführt. Der Einfluss der eth- nischen Zugehörigkeit auf die Pharmakoki- netik von Levofloxacin nach systemischer Verabreichung wurden mittels Kovarianz- analyse der Daten von 72 Probanden unter- sucht: 48 Weiße und 24 Nicht-Weiße. Die scheinbare Gesamtkörperclearance und das scheinbare Verteilungsvolumen wurden durch die ethnische Zugehörigkeit der Pro- banden nicht beeinflusst.