Lacosamid Ascend 50 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Lacosamid 50 mg
Lacosamid Ascend ist indiziert zur Monotherapie fokaler Anfiille mit oder ohne sekundare Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.
Lacosamid Ascend ist indiziert zur Zusatztherapie
-
fokaler Anfalle mit oder ohne sekundare Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.
-
primar generalisierter tonisch-kJonischer Anfalle bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
Dosierung
Der Arzt sollte die nach Korpergewicht und Dosis am besten geeignete Darreichungsform und Starke verordnen.
Die empfohlenen Dosierungen fur Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Lacosarnid muss zweimal taglich mit einem Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden.
Wird eine Dosis vergessen, sollte der Patient angewiesen werden, die ausgelassene Dosis sofort nachzuholen und die folgende Dosis Lacosamid zum iiblichen, planmaBigen Zeitpunkt einzunehmen. Wird die versaumte Einnabme erst weniger als 6 Stunden vor der nachsten Dosis bemerkt, sollte der Patient bis zum nachsten Einnahmezeitpunkt warten und dann seine ilbliche Dosis Lacosamid einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden.
| Ju2;endliche und Юnder аЬ einem Komer2;ewicht von 50 k& so,vie Erwachsene | ||
| Anfangsdosis | Titration (schrittweise) | Maлimal empfoblene Dosis |
| Monotherapie: 50 mg zweimal tiiglich (100 mg/Тag) oder 100 mg zweimal tiiglich (200 mg!Гag) | 50 mg zweimal tiiglich | Monotherapie: bis zu 300 mg zweimal taglich (600 mg/Тag) |
| Zusatztherapie: 50 mg zweimal taglich (100 mg!Гag) | (100 mg!Гag) in wбchentlichen Abstiinden | Zusatztherapie: Ьis zu 200 mg zweimal tiiglich (400 mg/Тag) |
| Alteroative lnitialdosis* (sofem anwendbar):200 mg einzelne Aufsattigungsdosis gefolgt von l 00 mg zweimal taglich (200 mg!Гag) | ||
| * Mit einer Aufsattigungsdosis kann bei Patienten dann begonnen werden, wenn der Arzt feststelJt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakonzentration und der therapeutiscben Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsattigungsdosis so\J unter mediziniscber UЬerwachung und Beriicksichtigung der mбglicherweise erhбhten Inzidenz von scbweren Herzrhythmusstбrungen und zentral-nervбsen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsattigungsdosis wurde nicht bei akuten Zustanden wie z. В. Status epilepticus untersucht. | ||
| Кioder аЬ 2 Jahren und Jщi;endliche mit einem Komer2;e,vicht unter 50 kк* | ||
| Anfangsdosis | Titration (schrittweise) | Maximal empfoblene Dosis |
| Monotherapie und | 1 mg/kg zweimal | Monotherapie: |
| Zusatztherapie: | taglicb (2 mg/kgfГag) | - Ьis zu 6 mg/kg zweimal tiiglich |
| 1 юg/kg zweimal taglich | in wбcbentlichen | (12 mg/kg!Гag) bei Patienten≥ 10 kg |
| (2 mg/kg/Тag) | Abstiinden | Ьis <40 kg- Ьis zu 5 mg/kg zweimal taglicb |
| (1О mg/kg!Гag) bei Patienten≥ 40 kg | ||
| Ьis < 50 kg | ||
| Zusatztherapie:(12 mg/kg!Гag) bei Patienten≥ 10 kg bis < 20 kg(1О mg/kg!Гag) bei Patienten ≥ 20 kg Ьis < 30 kg(8 mg/kg!Гag) bei Patienten≥ 30 kgЬis < 50 kg | ||
| * Bei Кindem, die weniger als 50 kg wiegen, solJte die Behandlung vorzugsweise mit einem Lacosamid Sirup begonnen werden. | ||
-
Ьis zu 6 mg/kg zweimal tiiglich
-
Ьis zu 5 mg/kg zweimal taglich
-
Ьis zu 4 mg/kg zweimal tiiglich
Jugendliche und Кinder аЬ 50 kg sowie Eгwachsene Monothe1·apie (fur die Behandlungfokale1· Anfiille)
Die empfoblene Anfangsdosis betriigt 50 mg zweimal taglich (100 mg!Гag), die nach einer Wocbe auf eine therapeutiscbe Initialdosis von 100 mg zweiinal tiiglich (200 mg/Тag) erbбbt werden sollte.
Basierend auf der Beurteilung/Einschatzung des Arztes bezilglich der erforderlichen Reduktian der Krampfe gegenuber den moglichen Nebenwirkungen kann Lacasamid auch mit einer Dasis van 100 mg zweimal taglich (200 mg/Tag) begannen werden.
Je nach Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Erhaltungsdasis wochentlich um zweimal tiiglich 50 mg (100 mg/Tag) bis zur empfohlenen hochsten taglichen Dasis van zweimal taglich 300 mg (600 mg/Tag) erhoht werden.
Bei Patienten, die eine hohere Dasis als 200 mg zweimal taglich (400 mg/Tag) erreicht haben und ein weiteres Antiepileptikum benotigen, sallte die untenstehende Dasierungsempfehlung fiir die Zusatzbehandlung befolgt werden.
Zusatztherapie (far die Behandlungfokaler Anfalle oder far die Behandlung primar generalisierter tonisch-klonischer Anfalle)
Zu Behandlungsbeginn wird eine Dasis van 50 mg zweimal taglich (100 mg/Tag) empfohlen, die nach einer Wache auf eine therapeutische Initialdasis van 100 mg zweimal taglich (200 mg/Tag) erhoht werden sallte.
Je nach Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Erhaltungsdasis wochentlich in Schritten van
50 mg zweimal taglich (100 mg/Tag) gesteigert werden bis zur empfohlenen Tagesbochstdasis van 200 mg zweimal taglich (400 mg/Tag).
Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche mit einem Korpergewicht unter 50 kg
Die Dasis wird in Abhangigkeit vam Korpergewicht festgelegt. Es empfiehlt sich daher, die Behandlung mit dem Sirup zu beginnen und dann auf die Tabletten umzustellen, wenn gewiinscht. Bei Verardnung des Sirups sall die Dasis als Valumen (ml) und nicht als Gewicht (mg) angegeben werden.
Monotherapie (far die Behandlungfokaler Anfalle)
Zu Behandlungsbeginn wird eine Dasis van 1 mg/kg zweimal taglich (2 mg/kg/Tag) empfohlen, die nach einer Wache auf eine therapeutische Initialdasis van 2 mg/kg zweimal taglich
(4 mg/kg/Tag) erhoht werden sallte.
Je nach Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Erhaltungsdasis wochentlich um 1 mg/kg zweimal taglich (2 mg/kg/Tag) erhohf werden. Die Dasis sall schrittweise gesteigert werden, bis die aptimale Wirkung erzielt ist. Es sall die niedrigste wirksame Dasis verwendet werden. Fur Kinder mit einem Korpergewicht ab 10 kg bis unter 40 kg wird eine Maximaldasis van bis zu
6 mg/kg zweimal taglich (12 mg/kg/Tag) empfohlen. Fur Kinder mit einem Korpergewicht ab
40 kg bis unter 50 kg wird eine Maximaldasis van bis zu 5 mg/kg zweimal taglich (10 mg/kg/Tag) empfohlen.
Zusatztherapie (fur die Behandlung primar generalisierter tonisch-klonischer Anfalle ab einem Alter von 4 Jahren oderfar die Behandlungfokaler Anfalle ab einem Alter van 2 Jahren)
Zu Behandlungsbeginn wird eine Dasis van 1 mg/kg zweimal taglich (2 mg/kg/Tag) empfohlen, die nach einer Wache auf eine therapeutische Initialdasis van 2 mg/kg zweimal taglich
(4 mg/kg/Tag) erhoht werden sallte.
Je nach Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Erhaltungsdosis wochentlich in Scbritten von 1 mg/kg zweimal taglicb (2 mg/kg/Tag) erhoht werden. Die Dosis soil schrittweise gesteigert werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist. Es soil die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden. Aufgrund einer hoheren Clearance als bei Erwachsenen wird fiir Kinder mit einem Korpergewicht ab 10 kg bis unter 20 kg eine Maximaldosis von bis zu 6 mg/kg zweimal taglicb (12 mg/kg/Tag) empfohlen. Fur Kinder mit einem Korpergewicht ab 20 kg bis unter 30 kg wird
eine Maximaldosis von bis zu 5 mg/kg zweimal taglich (10 mg/kgffag) empfohlen und fur Kinder mit einem Korpergewicht ab 30 kg bis unter 50 kg eine Maximaldosis von bis zu 4 mg/kg zweimal taglich (8 mg/kg/Tag), allerdings wurden in offenen Studien bei einer geringen Anzahl von Kindem der letztgenannten Gewichtsklasse Dosierungen von bis zu 6 mg/kg zweimal taglicb
(12 mg/kg/Tag) verwendet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).
Behandlungsbeginn mil Lacosamid mittels Aufsattigungsdosis (anfa11gliche Monotherapie oder Umstellung aufMonotherapiefiir die Behandlungfokaler An.fa/le oder Zusatztherapiefur die Behandlungfokaler Anfalle oder Zusatztherapiefar die Behandlung primar generalisierter tonisch-klonischer An.fa/le)
Bei Jugendlichen und Kindem ab einem Korpergewicht von 50 kg sowie Erwachsenen kann die Behandlung mit Lacosamid auch mit einer einzelnen Aufsattigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefiibr 12 Stunden spater mit zweimal taglich 100 mg (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgefuhrt werden.
Anschlief3ende Dosisanpassungen solltenje nach individuellem Ansprechen und Vertraglichkeit wie oben beschrieben vorgenommen werden. Mit einer Aufsattigungsdosis kann bei Patienten dann begonnen werden, wenn der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsattigungsdosis soil unter medizinischer Uberwachung und Beriicksichtigung der moglicherweise erhohten Inzidenz von schweren Herzrhythmusstorungen und zentral-nervosen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsattigungsdosis wurde nicht bei akuten Zustanden wie z. B. Status epilepticus untersucht.
Beendigung der Behandlung
Falls Lacosamid abgesetzt werden muss, wird empfohlen, die Dosis ausschleichend in wochentlichen Schritten von 4 mg/kgffag (bei Patienten mit einem Korpergewicht unter 50 kg) bzw. 200 mg/Tag (bei Patienten mit einem Korpergewicht ab 50 kg) fur Patienten zu reduzieren, die eine Lacosamid-Dosis ≥ 6 mg/kg/Tag bzw. ≥ 300 mg/Tag erreicht haben. Ein langsameres Ausschleichen in wochentlichen Schritten von 2 mg/kgffag oder I 00 mg/Tag kann in Betracht gezogen werden, wenn dies medizinisch notwendig ist.
Bei Patienten, die eine schwere Herzrhythmusstorung entwickeln, sollte eine klinische Nutzen-Risiko-Abwagung durchgefuhrt und Lacosamid bei Bedarf abgesetzt werden.
Spezielle Patientengruppen
,.f/tere Patienten (ab 65 Jahre)
Bei alteren Patienten ist keine Dosisreduktion erforderlich. Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei alteren Patienten zu bedenken (siehe folgenden Absatz ,,Eingeschrankte Nierenfunktion" und Abschnitt 5.2). Die klinischen Daten zu Epilepsie bei alteren Patienten, die insbesondere mit einer Dosis von mebr als 400 mg/Tag behandelt werden, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5. I).
Eingeschriinkte Nierenfunktion
Bei erwachsenen und padiatrischen Patienten mit leicht bis ma.Big eingeschrankter Nierenfunktion (Cler> 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei padiatrischen Patienten ab 50 kg Korpergewicht und erwachsenen Patienten mit leicht bis ma.Big eingeschrankter Nierenfunktion kann eine Aufsattigungsdosis von 200 mg in Erwagung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (> 200 mg taglich) solltenjedoch mit Vorsicht durchgefiihrt werden. Wenn bei padiatrischen Patienten mit einem Korpergewicht von mindestens 50 kg sowie bei erwachsenen Patienten eine. schwere Nierenfunktionsstorung (Cler≥ 30 ml/min) oder eine terminate Niereninsuffizienz vorliegt, wird eine maximale Dosis von 250 mg/Tag und die Eindosierung mit Vorsicht empfohlen. Falls eine Aufsattigungsdosis angezeigt ist, sollte eine Initialdosis von 100 mg gefolgt von zweimal taglich 50 mg in der ersten Woche angewendet werden. Fiir Kinder und Jugendliche unter 50 kg mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Cler :S 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Maximaldosis um 25 % zu reduzieren. Bei allen dialysepflichtigen Patienten wird die Zusatzgabe von bis zu 50 % der geteilten Tagesdosis unmittelbar nach dem Ende der Hamodialyse empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist aufgrund mangelnder klinischer Erfahrung sowie Akkumulation eines Metaboliten (mit keiner bekannten pharmakologischen Aktivitat) besondere Vorsicht angezeigt.
Eingeschriinkte Lebe,funktion
Bei padiatrischen Patienten ab 50 kg Korpergewicht und erwachsenen Patienten mit leichter bis maBiger Einschrankung der Leberfunktion wird eine Hochstdosis von 300 mg/Tag empfohlen.
Bei diesen Patienten ist die Dosistitration unter Beriicksichtigung einer gleichzeitig vorliegenden Nierenfunktionsstorung mit besonderer Vorsicht durchzufiihren. Bei Jugendlichen und Erwachsenen ab 50 kg kann eine Aufsattigungsdosis von 200 mg in Erwagung gezogen werden, weitere Aufdosierungen (> 200 mg taglkh) sollten aber mit Vorsicht durchgefiihrt werden.
Ausgehend von den Daten erwachsener Patienten sollte die Maximaldosis bei padiatrischen Patienten unter 50 kg Korpergewicht mit leichter bis maBiger Leberfunktionseinschrankung um
25 % reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Lacosamid sollte bei erwachsenen und padiatrischen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung nur dann angewendet werden, wenn der erwartete therapeutische Nutzen gr6f3er ist als die moglichen Risiken. Die Dosis muss moglicherweise, unter sorgfiiltiger Beobachtung der Krankheitsaktivitat und der moglichen Nebenwirkungen, angepasst werden.
Kinder und Jugendliche
Lacosamid wird nicht empfohlen fur Kinder unter 4 Jahren zur Behandlung primar generalisierter tonisch-klonischer Anfiille und fiir Kinder unter 2 Jahren zur Behandlung fokaler Anfiille, weil nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen verfiigbar sind.
Aufsiittigungsdosis
Die Anwendung einer Aufsattigungsdosis bei Kindem wurde nicht in Studien untersucht und wird daher bei Kindem und Jugendlichen unter 50 kg nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Lacosamid-Filmtabletten sind zum Einnehmen.
Lacosamid kann unabhangig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abscbnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bekannter atrioventrikularer (AV-)Block 2. oder 3. Grades.
Besondere Warnbinweise und VorsichtsmaOnahmen fur die Aowendung
Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fi.ir das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfi.igbaren Oaten scblieJ3en die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Lacosamid nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen iiberwacht und eine geeignete Behandlung sollte in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuem) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten (siehe Abscbnitt 4.8).
Herzrhythmus und Erregungsleitung
In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine dosisabhangige Verliingerung des PR-Intervalls beobachtet. Lacosamid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen angewendet werden, die Herzrhythmusstorungen auslosen konnen, wie bekannte Storungen der Erregungsleitung oder eine schwere Herzerkrankung (z. B. Myokardischamie/Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, strukturelle Herzerkrankung oder kardiale Natriumkanalopathien). Dies gilt auch fur Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die kardiale Erregungsleitung beeinflussen, wie Antiarrhythmika und Antiepileptika zur Natriumkanalblockade (siehe Abschnitt 4.5), sowie fur altere Patienten.
Bei diesen Patienten sollte die Durchfilhrung eines EKGs erwogen werden, bevor die Lacosamid-Dosis iiber 400 mgffag gesteigert wird und nachdem die Steady-State-Titration von Lacosamid abgeschlossen wurde.
Uber Vorhofflimmem oder -flattem wurde nicht in placebokontrollierten klinischen Lacosamidstudien bei Epilepsiepatienten berichtet, allerdings wurde dariiber in nicht verblindeten Epilepsiestudien und seit Markteinfi.ihrung berichtet.
Seit Markteinfiihrung wurde iiber AV-Block (einschlieBlich AV-Block zweiten oder hoheren Grades) berichtet. Bei Parienten mit Erkrankungen, die Herzrhythmusstorungen auslosen konnen, wurde iiber ventrikulare Tachyarrhythmien berichtet. In seltenen Fallen fuhrten diese Ereignisse zu Asystolie, Herzstillstand und Tod bei Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen, die Herzrhythmusstorungen auslosen konnen.
Patienten sollten iiber die Symptome von Herzrhythmusstorungen (z. B. langsamer, schneller oder unregelmaJ3iger Puls, Palpitationen, Kurzatmigkeit, Schwindelgeffihl, Ohnmacht) unterrichtet werden. Den Patienten sollte geraten werden, unverzi.iglich arztlichen Rat einzuholen wenn diese Symptome auftreten.
Schwindel
Die Behandlung mit Lacosamid wurde mit dem Auftreten von Schwindelgefiihl in Verbindung gebracht, was die Haufigkeit von unbeabsichtigten Verletzungen und Sti.irzen erhohen kann.
Patienten sollen daher angewiesen werden, besonders vorsichtig zu sein, bis sie mit den potenziellen Auswirkungen des Arzneimittel vertraut sind (siehe Abschnitt 4.8).
Mogliches neues Auftreten oder Verschlechterung myoklonischer Anfalle
Uber ein neues Auftreten oder eine Verschlechterung myo.klonischer Anfalle wurde sowohl bei erwachsenen als auch bei padiatrischen Patienten mit PGTKA (primar generalisierten tonisch-klonischen Anfallen) berichtet, insbesondere wahrend der Titration. Bei Patienten mit mehr als einer Anfallsart sollte der beobachtete Nutzen einer Kontrolle der einen Anfallsart gegen jede beobachtete Verschlechterung einer anderen Anfallsart abgewogen werden.
Mogliche elek:troklinische Verschlechterung bestimmter padiatrischer Epilepsiesyndrome Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacosamid bei padiatrischen Patienten mit
Epilepsiesyndromen. bei denen fokale und generalisierte Anfalle auftreten konnen, wurde nicht untersucht.
Lacosamid ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaBen mit einer Verlangerung des PR-Intervalls assoziiert sind (einschlieBlich Antiepileptika zur Natriumkanalblockade) und bei Patienten, die mit Antiarrhythmika behandelt werden. In Subgruppenanalysen klinischer Studien wurde jedoch bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin oder Lamotrigin kein erhohtes Risiko fur PR-Intervallverlangerungen identifiziert.
In-vitro-Daten
Die vorhandenen Oaten deuten darauf hin, <lass Lacosamid ein geringes Potenzial filr Wechselwirkungen aufweist. In-vitro-Studien zeigen, dass Lacosamid bei Plasmakonzentrationen, wie sie in klinischen Studien beobachtet wurden, weder die Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 induziert noch CYPlAI, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6
und CYP2El inhibiert. Eine in-vitro-Studie zeigte, <lass Lacosamid im Darm nicht vom P-Glykoprotein transportiert wird. In-vitro-Daten zeigen, dass CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 die Bildung des 0-Desmethyl-Metaboliten katalysieren konnen.
In-vivo-Daten
Lacosamid inhibiert oder induziert nicht die Enzyme CYP2C 19 und CYP3A4 in klinisch relevantem AusmaB. Lacosamid beeinflusste nicht die AUC von Midazolam (metabolisiert iiber CYP3A4, in einer Dosis von 200 mg Lacosamid zweimal taglich), aber die Cmax von Midazolam war leicht erhoht (30 %). Lacosamid wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Omeprazol aus (metabolisiert iiber CYP2C19 und CYP3A4, in einer Dosis von 300 mg Lacosamid zweimal taglich).
Der CYP2C19-Inhibitor Omeprazol (40 mg einmal taglich) zeigte keine Zunahme einer klinisch signifikanten A.nderung der Lacosamid-Exposition. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich moderate Inhibitoren von CYP2C19 auf die systemische Lacosamid-Exposition in klinisch relevantem Ausmafi auswirken.
Bei gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren der Enzyme CYP2C9 (z. B. Fluconazol) und CYP3A4 (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) ist Vorsicht geboten, da diese zu einer erhohten systemischen Lacosamid-Exposition fiihren konnen. Derartige Wechselwirk:ungen wurden in vivo bisher nicht festgestellt, sind aber aufgrund der in-vitro-Daten moglich.
Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Johannislcraut (Hypericum pe,foratum) konnten die systemische Exposition von Lacosamid in moderatem MaBe verringem. Daher sollte bei solchen Enzyminduktoren zu Behandlungsbeginn oder bei Beendigung der Behandlung mit Vorsicht vorgegangen werden.
Antiepileptika
In Interaktionsstudien beeinflusste Lacosamid den Plasmaspiegel von Carbamazepin und Valproinsaure nicht signifikant. Der Lacosamid-Plasmaspiegel wurde <lurch Carbamazepin oder Valproinsaure nicht beeinflusst. Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik in verschiedenen Altersgruppen ergab, <lass die gleichzeitige Behandlung mit anderen, als Enzyrninduktoren bekannten, Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital in unterschiedlichen Dosen) zu einer Verringerung der gesamten systemischen Lacosamid-Exposition um 25 % bei erwachsenen und 17 % bei padiatrischen Patienten fiihrte.
Orale Kontrazeptiva
In einer Interaktionsstudie wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und den oralen Verhiitungsmitteln Ethinylestradiol und Levonorgestrel festgestellt. Der Progesteronspiegel wurde bei gleichzeitiger Anwendung der Arzneimittel nicht beeinflusst.
Weitere Arzneimittel
Interaktionsstudien haben ergeben, dass Lacosamid keine Auswirk:ungen auf die Pharmakokinetik: von Digoxin hat. Es bestehen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosa1nid und Metformin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin mit Lacosamid fiihrt nicht zu einer klinisch relevanten Anderung in der Pharmakokinetik: und Pharmakodynamik von Warfarin.
Obwohl keine pharmakokinetischen Oaten zu Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Alkohol vorliegen, kann ein pharmakodynamischer Effekt nicht ausgeschlossen werden.
Lacosamid hat eine geringe Proteinbindung von weniger als 15 %. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln infolge einer kompetitiven Verdrangung an den Proteinbindungsstellen gelten daher als unwahrscheinlich.
Fertilitiit, Scbwangerscbaft und Stillzeit
-
Frauen im gebarfiihigen Alter
Arzte sollen mit Frauen im gebarfiihigen Alter, die Lacosamid einnehmen, iiber deren Familienplanung und Verhiitungsmethoden sprechen (siehe Schwangerschaft).
Wenn eine Frau sich entscheidet, schwanger zu werden, muss die Anwendung von Lacosamid emeut sorgfiiltig abgewogen werden.
Schwangerschaft
Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen
Fiir alle Antiepileptika wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Pravalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal groJ3er ist als der Prozentsatz in der Allgemeinbevolkerung, der bei ca. 3 % liegt. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt; in welchem MaJ3e jedoch Therapie und/oder Krankheit hierfiir verantwortlich sind, wurde nicht geklart.
Zudem sollte eine wirksame antiepileptische Therapie wahrend der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl fiir die Mutter als auch den Fotus nachteilig auswirken kann.
Risiken im Zusammenhang mit Lacosamid
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Lacosamid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien bei Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde nach matemal-toxischen Dosen Embryotoxizitat beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko fiir den Menschen ist nicht bekannt.
Lacosamid darf wahrend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt halt es fur unverzichtbar (wenn der Nutzen fiir die Mutter das potenzielle Risiko fiir <las ungeborene Kind eindeutig iibersteigt). Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Arzneimittels sorgfiiltig abzuwagen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lacosamid beim Menschen in die Muttermilch iibertritt. Ein Risiko fiir das Neugeborene I den Saugling kann nicht ausgeschlossen werden. In Tierstudien wurde der Ubertritt von Lacosamid in die Muttermilch beobachtet. Aus Vorsichtsgriinden sollte wahrend der Behandlung mit Lacosamid auf das Stillen verzichtet werden.
Fertilitat
Es wurden keine Nebenwirkungen auf die mannliche oder weibliche Fertilitiit oder Fortpflanzungsfiihigkeit bei Ratten in Dosierungen beobachtet, die eine Plasma-Exposition (AUC) von bis zur 2-fachen Plasma-Exposition (AUC) bei Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis hervorrufen.
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Lacosamid hat einen geringen bis mlilligen Einfluss auf die Verkehrstiichtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Behandlung mit Lacosamid kam es zu Schwindelgefiihl und verschwommenem Sehen.
Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, auf die aktive Teilnahme am Stral3enverkehr und die Arbeit mit potenziell gefiihrlichen Maschinen zu verzichten, bis sie mit den Auswirkungen von Lacosamid beziiglich der Fahigkeit, solche Aufgaben zu verrichten, vertraut sind.
Nebenwirkungen
Zusammenfassendes SicherlleitsprofiI
Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien zur Zusatzbehandlung bei 1.308 Patienten mit fokalen Anfallen zeigte sich, <lass bei insgesamt 61,9 % der Patienten, die nach Randomisierung mit Lacosarnid behandelt wurden, und bei 35,2 % der Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Nebenwirkung auftrat. Die am haufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (2: 10 %) unter der Lacosamid-Therapie waren Schwindelgefiihl, Kopfschmerzen, Ubelkeit und Diplopie. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mafiig ausgepragt. Einige waren dosisabhangig und konnten <lurch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen auf <las zentrale Nervensystem (ZNS) und den Gastrointestinaltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.
In all diesen kontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 12,2 % in der Lacosamid-Randomisierungsgruppe und 1,6 % in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefiihl war die Nebenwirkung, die am haufigsten zum Abbruch der Lacosamid-Therapie fiihrte.
Die Inzidenz von zentral-nervosen Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel kann nach einer Aufsattigungsdosis erhoht sein.
Basierend auf der Analyse der Daten einer klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, waren die am haufigsten berichteten Nebenwirkungen (2: 10 %) von Lacosamid Kopfschmerzen und Schwindelgefiihl. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Patienten, die mit Lacosamid und 15,6 % bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden.
Das in einer Studie, die bei Patienten ab 4 Jahren rnit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit priroar generalisierten tonisch-kloniscben Anfallen (PGTKA) durchgefiihrt wurde, berichtete Sicherheitsprofil von Lacosamid war mit dem Sicherheitsprofil aus den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien zu fokalen Anfallen vergleichbar. Zusatzliche bei PGTKA-Patienten berichtete Nebenwirkungen waren myoklonische Epilepsie (2,5 % in der Lacosamidgruppe und O % in der Placebogruppe) und Ataxie (3,3 % in der Lacosamidgruppe und 0 % in der Placebogruppe). Die am haufigsten bericbteten Nebenwirkungen waren Schwindelgefiihl und Schlafrigkeit. Die haufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Lacosarnid-Therapie gefiihrt haben, waren Schwindelgefiihl und Suizidgedanken. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 9,1 % in der Lacosarnidgruppe und 4,1 % in der Placebogruppe.
Tabellarische Ubersicht z u ebenwirk:ungen
In der nachstehenden Tabelle sind die ebenwirkungen, die in klinischen Studien und seit Markteinfuhrung gemeldet wurden, nach Hliufigkeit gruppiert aufgefilhrt. Die Haufigkeit ist dabei folgenderrna.13en definiert: Sehr haufig (≥ 1/10) hliufig (≥ 1/100 bis< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis< 1/100) und nicht bekannt (Hliufigkeit auf Grundlage der verfilgbaren Daten nicht absch≥tzbar). Innerhalb jeder Hliufigkeitsgruppe werden die Nebenwirk:ungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorganklasse Sehr haufig Haufig Gelegentlich Nicht bekannt Erkrankungen des AgranulozytoseO >
Blutes und des
Lymphsystems
Erkrankungen des Arzneimitteliiber- Arzneimittel-
<I. 2>
Immunsystems empfindlichkeit<1 > exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-
Syndrom)
Psychiatrische Depression Aggression
Erkrankungen Verwirrtbeits- Agitation<1> zustand Euphorische
SchlaflosigkeitOl Stimmung<1>
Psychotische ErkrankungenO > Suizidale Gedanken Suizidales Verhalten(I> Halluzination<1 l
Erkrankungen des Schwindel- Myoklonische Synkope<2> Konvulsion Nervensystems gefilhl Anfalle<3> Koordinations-
Kopfschmerzen Ataxie storungen
Gleichgewichts- Dyskinesie storungen
Gedachtnis-storungen Kognitive Storungen Somnolenz Tremor
ystagmus Hypasthesie Dysarthrie Aufmerksam-keitsstorungen Parasthesie
Augenerkrankungen Diplopie
Verschwomme-nes Sehen
| Erkrankungen desOhrs und des Labyrinths | Vertigo Tinnitus | |||
| Herzerkrankungen | Atrioventriku-larer Вlock<1• 2>Bradykardie<1• 2> Vorbof-flimmern<1• 2>Vorhofflattern<1• 2> | Ventrikulare Tachyarrhyth-mie<1> | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | UЬelkeit | Erbrechen Obstipation Flatulenz Dyspepsie Mundtrocken-beitDiarrhб | ||
| Leber-und Gallenerkrankungen | Abnonner Leberfunlctions-test<2>Erhбhte Leberenzymwerte (> 2х ULN)<1> | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Pruritus Rasь<1> | Angioбdem(I> Urtikaria<1> | Stevens-Johnson Syndrom<1> Toxische epidennaleNekrolyse<1> | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- undКnochenerkrankun-gen | Muskelspasmen | |||
| Allgemeine Erkrankungen uвd Beschwerden am Verabreichungsort | Gehstбrung Asthenie Mi.idigkeit Reizbarkeit GefuЫ der Betrunkenheit | |||
| Verletzung, Vergiftung und durcb Eingriffе bedingteKomplikationen | Sti.irze Hautwunden Kontusion |
, die seit Markteinfuhrung berichtet wurden.
<2>Siehe Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
<3>In PGТКA-Studien berichtet
Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Die Anwendung von Lacosamid wird mit einer dosisabblingigen Verlangerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht. Nebenwirkungen, die mit einer Verlangerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z. В. atrioventrikularer Block, Synkope, Bradykardie), kбnnen mбglicherweise auftreten.
AV-Block ersten Grades trat in klinischen Untersuchungen zur Zusatzbehandlung bei Epilepsiepatienten mit der lnzidenz ,,gelegentlich" auf (0,7 %, 0 %, 0,5 % bzw. 0 % unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). Es wurden keine Hille von AV-Block zweiten oder hoheren Grades in diesen Studien beobachtet. Allerdings wurde seit der Marktein:filhrung iiber Hille mit AV-Block zweiten oder dritten Grades im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet. In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, war das Ausmal3 der Verlangerung des PR-Intervalls vergleichbar.
Die Inzidenz :filr Synkopen, die in gepoolten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung berichtet wurde, ist ,,gelegentlich" und unterschied sich nicht zwischen mit Lacosamid (n = 944; 0,1 %) und Placebo (n = 364; 0,3 %) behandelten Epilepsiepatienten. In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, wurde Synkope bei 7/444 (1,6 %) der Lacosamid-Patienten und bei 1/442 (0,2 %) der Carbamazepin Retard-Patienten berichtet.
Uber Vorhofflimmem oder -flattem wurde nicht in kurzzeitigen, klinischen Studien berichtet. Allerdings wurde dariiber in nicht verblindeten Epilepsiestudien und seit Marktein:filhrung berichtet.
Laborauffalligkeiten
Abnorme Leberfunktionstests wurden in placebokontrollierten klinischen Studien mit Lacosamid bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfallen, die 1 bis 3 Begleit-Antiepileptika einnahmen, beobachtet. Erhohungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥ 3-fachen des oberen Normalwertes (ULN) traten bei 0,7 % (7/935) der Patienten unter Lacosamid und bei O % (0/356) der Patienten unter Placebo auf.
Multiorgan-Uberempfindlichkeitsreaktionen
Uber Multiorgan-Uberempfindlichkeitsreaktionen (auch bekannt als Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)) wurde bei Patienten berichtet, die mit einigen Antiepileptika behandelt wurden. Diese Reaktionen variieren in ihrer Auspragung, sind aber typischerweise von Fieber und Ausschlag (Rash) begleitet und konnen verschiedene Organsysteme betreffen. Die Behandlung mit Lacosamid sollte beendet werden, wenn ein Verdacht auf eine Multiorgan-Uberempfindlichkeitsreaktion besteht.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil in placebokontrollierten (255 Patienten im Alter von l Monat bis unter 4 Jahren und 343 Patienten ab 4 Jahren bis unter 17 Jahren) und offenen klinischen Studien (847 Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren) mit Kindem und Jugendlichen mit fokalen Anfallen, die Lacosamid als Zusatztherapie erhielten, entsprach dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Da fur Kinder unter 2 Jahren nur begrenzte Oaten zur Verftigung stehen, ist Lacosamid in dieser Altersgruppe nicht indiziert.
Die zusatzlichen beobachteten Nebenwirkungen bei Kindem und Jugendlichen waren Fieber, Nasopharyngitis, Pharyngitis, verringerter Appetit, Verhaltensauffalligkeiten und Lethargie. Somnolenz wurde bei Kindem und Jugendlichen haufiger gemeldet (≥ 1/10) als bei Erwachsenen (≥ 1/100 bis< 1/10).
Altere Patienten
In der klinischen Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheinen die Arten der Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Lacosamid stehen, bei alteren Patienten (≥ 65 Jahre) ahnlich zu denen zu sein, die bei Patienten jiinger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde fiir altere Patienten im Vergleich zu jiingeren erwachsenen Patienten eine hohere Inzidenz (2: 5 % Unterschied) fiir Stiirze, Durchfall und Tremor berichtet. AV-Block ersten Grades war die am haufigsten berichtete kardiale Nebenwirkung bei alteren Patienten im Vergleich zu jiingeren Erwachsenen. Fiir Lacosamid wurde dies bei 4,8 % (3/62) der alteren Patienten gegeniiber 1,6 % (6/382) derjiingeren erwachsenen Patienten berichtet. Die aufgrund von Nebenwirkungen beobachtete Abbruchrate fiir Lacosamid betrug 21,0 % (13/62) bei alteren Patienten gegeniiber 9,2 % (35/382) beijiingeren erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede zwischen alteren und jiingeren erwachsenen Patienten waren ahnlich zu denen in der aktiven Vergleichsgruppe.
Meldung des Verdachts aufNebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Symptome, die nach einer versehentlichen oder absichtlichen Uberdosierung beobachtet wurden, betreffen in erster Linie das ZNS und den Gastrointestinaltrakt.
-
Die Art der Nebenwirkungen unterschied sich klinisch nicht bei Patienten, die hohere Dosierungen als 400 mg bis zu 800 mg erhielten, von der bei Patienten, denen die empfohlene Lacosamid-Dosis verabreicht wurde.
-
Reaktionen, die nach einer Einnahme von mehr als 800 mg berichtet wurden, sind Schwindel, Ubelkeit, Erbrechen, Anfiille (generalisierte tonisch-klonische Anfalle, Status epilepticus). Reizleitungsst6rungen des Herzens, Schock und Koma wurden ebenfalls beobachtet. Todesfalle wurden bei Patienten berichtet, die eine akute Uberdosis von mehreren Gramm Lacosamid eingenommen batten.
Behandlung
Ein spezifisches Antidot gegen eine Uberdosierung mit Lacosamid ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Uberdosierung sollte allgemein unterstiitzende Mal3nahmen und bei Bedarf eventuell eine Hamodialyse umfassen (siehe Abschnitt 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - Lacosamid 50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX18 Wirkmechanismus
Der WirkstoffLacosamid (R-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine
funktionalisierte Aminosaure.
Der genaue Wirkmechanismus, iiber den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausiibt, muss noch vollstandig aufgeklart werden.
In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, <lass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhangigen Natriumkanale verstarkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beitragt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Lacosamid schiitzte vor Anfallen in einer Vielzahl von Tiermodellen fiir fokale und primar generalisierte Anfalle und verzogerte die Kindling-Entwicklung.
In Kombination mit Levetiracetam, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat oder Gabapentin zeigte Lacosamid in praklinischen Untersuchungen synergistische oder additive antikonvulsive Wirkungen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit (fokale Anfalle) Erwachsene
Monotherapie
Die Wirksamkeit von Lacosamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden, Parallelgruppen, Nichtunterlegenheitsvergleich mit retardiertem Carbamazepin bei 886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder alter waren und die neu oder kiirzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Anfallen mit oder ohne sekundare Generalisierung leiden. Die Patienten wurden im Verhiiltnis 1: 1 einer Lacosamid- oder einer Carbamazepin Retard-Gruppe zugeordnet, wobei die Arzneimittel als Tabletten zur Verfiigung gestellt wurden. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei retardiertem Carbamazepin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei Lacosamid. In Abhiingigkeit vom Ansprechen dauerte die Behandlung bis zu 121 Wochen.
Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug bei Patienten, die mit Lacosamid behandelt wurden, 89,8 % und bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden, 91,1 %. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungen war -1,3 % (95 % Kl: -5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug 77,8 % fiir Lacosamid und 82,7 % fiir retardiertes Carbamazepin.
Die 6-monatige Anfallsfreiheitsrate bei alteren Patienten (?: 65 Jahre, 62 Patienten in der Lacosamid- und 57 Patienten in der Carbamazepingruppe) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreiheitsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopulation. Bei 55 alteren Pa_tienten (88,7 %) betrug die Erhaltungsdosis von Lacosamid 200 mg/Tag, bei 6 alteren Patienten (9,7 %) 400 mg/Tag und wurde bei einem Patienten (1,6 %) aufiiber 400 mg/Tag gesteigert.
Umstellung au/Monotherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lacosamid bei einer Umstellung auf Monotherapie wurde im Rahmen einer historisch-kontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie untersucht. In dieser Studie wurden 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit nicht-kontrollierten fokalen Anfiillen, die eine gleichbleibende Dosis eines oder zweier im Handel befindlicher Antiepileptika einnehmen, randomisiert, um auf Lacosamid Monotherapie (entweder 400 mg/Tag oder 300 mg/Tag im Verhaltnis 3:1) umgestellt zu werden. Bei Patienten, die die Titration abgeschlossen und die anderen Antiepileptika abgesetzt hatten (284 bzw. 99), konnte die Monotherapie wahrend des angestrebten Beobachtungszeitraums von 70 Tagen bei 71,5 % bzw.
70,7 % der Patienten fiir 57-105 Tage (Median 71 Tage) beibehalten werden.
Zusatztherapie
Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwolfwochiger Erhaltungsphase untersucht. Lacosarnid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von Nebenwirkungen des ZNS und des Gastrointestinaltraktes weniger gut. Daher wird die 600 mg Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Hochstdosis betragt daher 400 mg/Tag. Ziel der Studien, in die 1.308 Patienten mit durchschnittlich 23-jahriger Vorgeschichte fokaler Anfiille eingeschlossen waren, war die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Lacosamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit 1-3 weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfiillen mit oder ohne sekundarer Generalisierung. Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit einem mindestens 50 %igen Riickgang der Anfallshaufigkeit 23 % (Placebo), 34 % (Lacosamid 200 mg) bzw. 40 % (Lacosamid 400 mg).
Die Pharmakokinetik und Sicherheit einer einzelnen Aufsattigungsdosis wurde in einer multizentrischen, offenen Studie mit der intravenosen Darreichungsform von Lacosamid untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Vertraglichkeit einer schnellen Therapieeinleitung von Lacosamid <lurch eine einzelne intravenos verabreichte Aufsattigungsdosis (einschlieBlich 200 mg) gefolgt von einer zweimal taglichen oralen Einnahme (entsprechend der intravenosen Dosis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfiillen.
Kinder und Jugendliche
Die Pathophysiologie und klinische Manifestation fokaler Anfiille ist bei Kindem ab 2 Jahren und Erwachsenen vergleichbar. Die Wirksamkeit von Lacosamid bei Kindern ab 2 Jahren wurde aus den Daten jugendlicher und erwachsener Patienten mit fokalen Anfallen extrapoliert. Es ist eine vergleichbare therapeutische Wirkung zu erwarten, nachdem die padiatrischen Dosisanpassungen festgelegt (siehe Abschnitt 4.2) und die Sicherheit nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8) wurden.
Die Wirksamkeit, die <lurch <las oben aufgefiihrte Extrapolationsprinzip gestiitzt wird, wurde <lurch eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie bestlitigt. Die Studie bestand aus einer 8-wochigen Baselinephase, gefolgt von einer 6-wochigen Titrationsphase.
Geeignete Patienten, die 1 bis S 3 Antiepileptika in einer stabilen Dosis anwendeten, und bei denen noch immer mindestens 2 fokale Anfi:ille innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening auftraten, mit anfallsfreien Phasen von nicht mehr als 21 Tagen innerhalb des 8-wochigen Zeitraums vor Eintritt in die Baselinephase, wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 172) oder Lacosamid (n = 171).
Die Startdosis betrug bei Patienten unter 50 kg Korpergewicht 2 mg/kg/Tag oder bei Patienten ab 50 kg 100 mg/Tag in 2 geteilten Dosen. Wlihrend der Titrationsphase erfolgte die Anpassung der Lacosamid-Dosis bei Patienten unter 50 kg <lurch eine Steigerung in Schritten von 1 oder
2 mg/kg/Tag und bei Patienten ab 50 kg in Schritten von 50 mg/Tag oder 100 mg/Tag in wochentlichen Abstanden, um den angestrebten Dosisbereich fiir die Erhaltungsphase zu erreichen.
Die Patienten mussten fur die letzten 3 Tage der Titrationsphase die angestrebte Mindestdosis fiir ihre Korpergewichtsklasse erreicht haben, um fiir den Einschluss in die 10-wochige Erhaltungsphase geeignet zu sein. Die Patienten mussten im gesamten Verlauf der Erhaltungsphase eine stabile Lacosamid-Dosis beibehalten, andemfalls wurden sie ausgeschlossen und in die verblindete Ausschleichphase aufgenommen.
In der Lacosamidgruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante (p = 0,0003) und klinisch relevante Reduktion der Haufigkeit von fokalen Anfiillen pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase beobachtet. Basierend auf einer Kovarianzanalyse betrug die prozentuale Reduktion gegeniiber Placebo 31,72 % (95 % KI: 16,342, 44,277).
Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einer 50%igen Reduktion der fokalen Anfi:ille pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase 52,9 % in der Lacosamidgruppe im Vergleich zu 33,3 % in der Placebogruppe.
Die Lebensqualitlit, beurteilt anhand des Pediatric Quality of Life Inventory, zeigte, <lass Patienten der Lacosamidgruppe und der Placebogruppe eine vergleichbare und stabile gesundheitsbezogene Lebensqualitat wahrend der gesamten Behandlungsphase aufwiesen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit forimlir generalisierte tonisch-klonische Anfiille)
Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie bei Patienten ab 4 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie, bei denen primar generalisierte tonisch-klonische Anfiille (PGTKA) auftraten, wurde in einer 24-wochigen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie mit Parallelgruppen nachgewiesen. Die Studie beinhaltete eine 12-wochige historische Baselinephase, eine 4-wochige prospektive Baselinephase und eine 24-wochige Behandlungsphase (die eine 6-wochige Titrationsphase und eine 18-wochige Erhaltungsphase umfasste). Geeignete Patienten, die 1 bis 3 Antiepileptika in einer stabilen Dosis anwendeten und fiir die mindestens 3 PGTKA wlihrend der 16-wochigen kombinierten Baselinephase dokumentiert wurden, wurden 1 zu 1 randomisiert und erhielten entweder Lacosamid oder Placebo (Patienten im vollstandigen Analyseset: Lacosamid n = 118, Placebo n = 121; hiervon wurden 8 Patienten in der Altersgruppe ≥ 4 bis< 12 Jahre und 16 Patienten im Altersbereich ≥ 12 bis< 18 Jahre mit LCM (Lacosamid) und 9 bzw. 16 Patienten mit Placebo behandelt).
Bei den Patienten erfolgte eine Titration bis zur angestrebten Dosis filr die Erhaltungsphase von 12 mg/kg/Tag bei Patienten unter 30 kg, 8 mg/kg/Tag bei Patienten von 30 kg bis weniger als 50 kg oder 400 mg/Tag bei Patienten ab 50 kg.
| WirksamkeitsvariaЫeParameter | PlaceboN = 121 | LacosamidN= 118 |
| Zeit Ьis zum zweiten РGТКА | ||
| Median (Таgе) | 77,0 | - |
| 95%К1 | 49,0; 128,0 | - |
| Lacosamid - Placebo | ||
| Hazard Ratio | 0,540 | |
| 95%КI | 0,377; 0,774 | |
| p-Wert | < 0,001 | |
| Anfallsfreiheit | ||
| Stratifizierte Kaplan-Meier-Scblitzung (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95%К1 | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lacosamid - Placebo | 14,1 | |
| 95%К1 | 3,2; 25,1 | |
| p-Wert | 0,011 | |
Hinweis: Fi.ir d1e LacosaID1dgruppe konnte die mediane Zeit Ьis zum zweiten PGТКAnicht durch Kaplan-Meier-Methoden geschatzt werden, da bei > 50 % der Patienten Ьis Tag 166 kein zweiter РGТКА auftrat.
Die Ergebnisse in der padiatrischen Subgruppe fi.ir die primaren, sekundaren und weiteren Wirksamkeitsendpunkte entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Resorption
Lacosamid wird nach oraler Einnahme rasch und vollstandig resorЬiert. Die orale Bioverfi.igbarkeit von Lacosaшid TaЫetten liegt bei annahemd 100 %. Nach oraler Einnahme steigt der PJasmaspiegel des unveranderten Wirkstoffs rasch an und eпeicht Cma, etwa 0,5-4 Stunden nach der Einnahme. Nahrungsmittel haben keinen Ein.fluss auf die Geschwindigkeit und das AusmaJ3 der Resorption.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen betragt etwa 0,6 Vkg. Lacosamid bindet zu weniger als 15 % an Plasmaproteine.
Biotransformation
95 % der Dosis werden als Lacosamid oder dessen Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus von Lacosamid ist nicht vollstandig geklart.
Die wichtigsten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden werden, sind unverandertes Lacosamid (rund 40 % der Dosis) und sein O-Desmethyl-Metabolit (weniger als 30 %).
Eine polare Fraktion, vermutlich Serinderivate, die rund 20 % im Urin ausmachte, konnte jedoch nur in geringen Mengen (0-2 %) im Humanplasma einiger Personen nachgewiesen werden.
Weitere Metaboliten wurden in geringen Mengen (0,5-2 %) im Urin gefunden.
In-vitro-Daten zeigen, <lass CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 die Bildung des O-Desmethyl-Metaboliten katalysieren konnen, aber das hierfiir hauptverantwortliche Isoenzym wurde in vivo bisher nicht bestatigt. Der pharmakokinetische Vergleich der Lacosamid-Exposition ergab jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen schnell metabolisierenden Patienten (Extensive Metabolizers, EM; mit funktionsfiihigem CYP2Cl9) und langsam metabolisierenden Patienten (Poor Metabolizers, PM; ohne funktionsfiihiges CYP2Cl9). Zudem zeigte eine Interaktionsstudie mit dem CYP2C19-Inhibitor Omeprazol keine klinisch relevanten Veranderungen des Lacosamid-Plasmaspiegels, was darauf hindeutet, <lass dieser Stoffwechselweg bei Lacosamid nur eine nachrangige Rolle spielt. Der Plasmaspiegel von O-Desmethyl-Lacosamid betragt rund 15 % des Lacosamid-Plasmaspiegels. Dieser Hauptmetabolit hat keine bekannte pharmakologische Aktivitat.
Elimination
Die Elimination von Lacosamid aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend <lurch renale Exkretion und <lurch Biotransformation. Nach oraler und intravenoser Anwendung von radiomarkiertem Lacosamid wurden rund 95 % der verabreichten Radioaktivitat im Urin wiedergefunden und weniger als 0,5 % in den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit von Lacosamid betragt etwa 13 Stunden. Die Phannakokinetik ist dosisproportional und konstant im Zeitverlauf, bei geringer intra- und interindividueller Variabilitat. Bei zweimal taglicher Dosierung wird der Steady-State-Plasmaspiegel nach drei Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel steigt mit einem Akkumulationsfaktor von rund 2.
Steady-State-Konzentrationen einer einzelnen Aufsattigungsdosis von 200 mg sind ungefiihr vergleichbar mit einer zweimal taglichen oralen Einnahme von 100 mg.
Phannakokinetik bestimmter Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien deuten darauf hin, <lass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Lacosamid-Plasmaspiegel hat.
Eingeschriinkte Nierenfimktion
Im Vergleich zu gesunden Probanden stieg die AUC von Lacosamid bei Patienten mit leichter bis mal3iger Nierenfunktionsstorung um 30 %, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium um 60 %. Cmax war nicht beeinflusst.
Lacosamid wird <lurch Hamodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstiindigen Hamodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50 % verringert. Deshalb wird nach Hamodialysebehandlungen eine zusatzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit mal3iger und schwerer Nierenfunktionsstorung war die Exposition gegeni.iber dem O-Desmethyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhoht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hamodialyse durchgefiihrt wurde, waren die Werte erhoht und stiegen i.iber den 24-Stunden Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhohte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwiinschten Wirkungen fiihren kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine phannakologische Aktivitat des Metaboliten nachgewiesen werden.
Eingeschrankte Leberfunktion
Bei Patienten mit mafiiger Beeintriichtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war der Lacosamid-Plasmaspiegel erhoht (rund 50 % hohere AUCnonn). Die hohere Exposition war zum Teil auf eine Beeintrachtigung der Nierenfunktion der Patienten zuri.ickzufiihren. Die Verminderung der nicht-renalen Clearance bei den Patienten in der Studie fi.ihrte schiitzungsweise zu einem 20 ¾igen Anstieg der AUC von Lacosamid. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung wurde die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht beurteilt (siehe Abschnitt 4.2).
,4.°ltere Patienten (ab 65 Jahre)
In einer Studie an alteren Mannem bzw. Frauen, darunter 4 Patienten iiber 75 Jahre, war die AUC im Vergleich zujungen Miinnem um rund 30 % bzw. 50 % erhoht. Dies hiingt zum Teil mit dem geringeren Korpergewicht zusammen. Die Differenz betrug nach Normierung des Korpergewichts 26 % bzw. 23 %. Es wurde auch eine erhohte Expositions-Variabilitlit beobachtet. Die renale Clearance von Lacosamid war bei den lilteren Patienten dieser Studie nur geringfilgig verringert.
Eine grundslitzliche Dosisreduktion gilt nicht als erforderlich, es sei denn, sie ist aufgrund eingeschriinkter Nierenfunktion indiziert (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Lacosamid bei Kindem und Jugendlichen wurde in einer Populationsanalyse zur Pharmakokinetik anhand der wenigen Plasmaspiegel-Daten ermittelt, die im Rahmen_ von 6 placebokontrollierten randomisierten klinischen Studien und von 5 offenen Studien an 1655 epilepsiekranken Erwachsenen, Jugendlichen und Kindem im Alter zwischen 1 Monat und 17 Jahren erhoben worden waren. 3 dieser Studien wurden mit Erwachsenen durchgefilhrt, 7 mit Kindem und Jugendlichen und 1 mit einer gemischte_n Population. Die in diesen Studien verwendeten Lacosamid-Dosierungen lagen zwischen 2 und 17,8 mg/kg/Tag, eingenommen in zwei Tagesdosen, und uberschritten 600 mg/Tag nicht.
Fiir Kinder und Jugendliche mit einem Korpergewicht von IO kg, 20 kg, 30 kg bzw. 50 kg lag die typische geschatzte Plasma-Clearance bei 0,461/h, 0,811/h, 1,03 1/h bzw. 1,341/h. Zurn Vergleich: Bei erwachsenen Patienten (Korpergewicht 70 kg) lag die geschatzte Plasma-Clearance bei 1,74 1/h.
In Populationsanalysen zur Pharmakokinetik anhand vereinzelter Pharmakokinetikproben der PGTKA-Studie zeigten Patienten mit PGTKA eine zu Patienten mit fokalen Anfallen vergleichbare Exposition.
Priiklinische Daten zur Sicherheit
In den Toxizitlitsstudien wurden lihnliche oder nur marginal hohere Lacosamid-Plasmaspiegel erreicht wie bei Patienten; die Spanne filr die humane Exposition ist somit gering bis nicht existent.
In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie trat nach intravenoser Gabe von Lacosamid an anasthesierten Hunden eine voriibergehende Verllingerung des PR-Intervalls und des QRS-Komplexes sowie Blutdruckabfall auf, hochstwahrscheinlich als Folge einer kardiodepressiven Wirkung. Diese voriibergehenden Verlinderungen begannen im gleichen Konzentrationsbereich wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Dosis erreicht wird. Bei anasthesierten Hunden und Cynomolgus-Affen wurden nach intravenosen Dosen von 15-60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioventrikularen Erregungsleitfahigkeit, AV-Block und atrioventrikulare Dissoziation beobachtet.
In den Studien zur Toxizitat bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten ab einer Exposition von etwa dem 3-fachen der klinischen Exposition geringfiigige, reversible Leberveranderungen beobachtet. Diese Veranderungen umfassten ein erhohtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhohte Leberenzymspiegel im Serum und erhohte Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte. Au/3er der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine weiteren histopathologischen Veriinderungen beobachtet.
In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitiit bei Nagem und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hingegen kam es zu einer Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie einer leichten Verringerung von Wurfgr6/3e und Geburtsgewicht bei Ratten nach matemaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten iihneln). Da hohere Expositionswerte bei Tieren aufgrund der matemalen Toxizitiit nicht untersucht werden konnten, konnte <las embryo-
/fetotoxische und teratogene Potenzial von Lacosamid nicht vollstiindig charakterisiert werden.
Studien an Ratten haben ergeben, <lass Lacosamid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.
Beijungen Ratten und Hunden unterschied sich die Art der toxischen Wirkungen qualitativ nicht von der bei erwachsenen Tieren. Junge Ratten wiesen bei einer systemischen Exposition, die in etwa der zu erwartenden klinischen Exposition entsprach, ein vermindertes Korpergewicht auf. Bei jungen Hunden wurden reversible, dosisabhiingige klinische ZNS-Symptome ab einer systemischen Exposition beobachtet, die unterhalb der zu erwartenden klinischen Exposition lag.
Pharmazeutische Angaben - Lacosamid 50 mg
Tablettenkem
Mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Typ B) Hypromellose
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Filmiiberzug
Lacosamid Ascend 50 mg Filmtabletten
Poly(vinylalkohol) Titandioxid (El 71) Macrogol 3350 Talkum
Indigocarrnin-Aluminiumsalz (E132) Eisen(III)-oxid (El 72)
Eisen(II,IIl)-oxid (El 72)
Lacosamid Ascend 100 mg Filmtabletten
Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 Talkum
Eisen(ill)-hydroxid-oxid x H2O (El 72)
Lacosamid Ascend 150 mg Filmtabletten
Poly(vinylalkohol) Titandioxid (El 71) Macrogol 3350 Talkum
Eisen(ill)-hydroxid-oxid x H2O (El 72) Eisen(ill)-oxid (E172)
Eisen(Il,ill)-oxid (El 72)
Lacosamid Ascend 200 mg Filmtabletten
Poly(vinylalkohol) Titandioxid (El 71) Macrogol 3350 Talkum
Indigocarmin-Aluminiumsalz (El 32)
lnkompatibilitiiten
Nicht zutreffend.
3 Jahre
Besondere Vorsichtsmallnahmen fiir die Autbewahrung
Fiir dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Art und lnhalt des Behiiltnisses
Lacosamid Ascend 50 mg, 100 mg Filmtabletten
Packungen mit 14, 28, 56 und 168 Filmtabletten in PVC/PCTFE//Al Blisterpackungen. Packungen mit 14 x 1 und 56 x 1 Filmtablette in PVC/PCTFE//Al perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.
Packungen mit 60 Filmtabletten in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss (PP).
Lacosamid Ascend 150 mg, 200 mg Filmtabletten
Packungen mit 14, 28 und 56 Filmtabletten in PVC/PCTFE//Al Blisterpackungen. Mehrfachpackungen mit 168 (3 Packungen mitje 56) Filmtabletten in PVC/PCTFE//Al Blisterpackungen.
Packungen mit 14 x 1 und 56 x 1 Filmtablette in PVC/PCTFE//Al perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.
Packungen mit 60 Filmtabletten in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss (PP). Es werden moglicherweise nicht alle Packungsgrofien in den Verkehr gebracht.
Besondere VorsicbtsmaJlnabmen fiir die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.