Mercaptopurin-Medice 10 mg Tabletten

Zur Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL).

Die Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat ist von einem Arzt oder einer anderen me-dizinischen Fachkraft mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL und APL (AML M3) zu überwachen.

Dosierung

Die Dosis ist anhand einer engmaschigen Überwachung der Hämatotoxizität zu bestimmen und sollte entsprechend dem verwendeten Behandlungsprotokoll sorgfältig auf den einzel-nen Patienten abgestimmt werden.

Je nach der Behandlungsphase sollten Anfangs- oder Zieldosen bei Patienten mit einge-schränkter oder fehlender Aktivität des Enzyms Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) niedriger sein (siehe Abschnitt 4.4).

Patientengruppen

• Erwachsene, Kinder und Jugendliche

  Die Standarddosis für Erwachsene und Kinder beträgt 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 50 bis 75 mg/m² Körperoberfläche pro Tag. Die Dosierung und Dauer der Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat ist von der Art und Dosierung der anderen in Verbindung mit Mercaptopurin-Monohydrat verabreichten Zytostatika abhängig.

  Die Dosierung muss sorgfältig an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst wer-den.

  Mercaptopurin-Monohydrat wurde bei akuten Leukämien in verschiedenen Kombinations-therapieregimen eingesetzt; Einzelheiten finden sich in der Literatur und den aktuellen Be-handlungsrichtlinien.

  Laut Studien an Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie gibt es einen Hinweis da-rauf, dass das Rückfallrisiko bei Anwendung von Mercaptopurin-Monohydrat am Abend im Vergleich zur morgendlichen Anwendung geringer ist.

• Ältere Patienten

  Es ist ratsam, Leber- und Nierenfunktionsprüfungen bei diesen Patienten durchzuführen und eine Verringerung der Dosis von Mercaptopurin-Monohydrat bei einer Beeinträchti-gung in Betracht zu ziehen.

• Eingeschränkte Nierenfunktion:

  Eine Dosisreduktion von Mercaptopurin-Monohydrat sollte bei Patienten mit eingeschränk-ter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Besondere Patientengruppen; Eingeschränkte Nierenfunktion).

  Umstellung von Tablette auf Suspension zum Einnehmen und umgekehrt

  Es ist auch eine Suspension von Mercaptopurin-Monohydrat erhältlich. Die Suspension zum Einnehmen und die Tablettenform von Mercaptopurin-Monohydrat sind in Bezug auf die maximale Plasmakonzentration nicht bioäquivalent, weshalb nach einem Wechsel zwi-schen den Darreichungsformen eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patien-ten empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

• Eingeschränkte Leberfunktion:

  Eine Dosisreduktion von Mercaptopurin-Monohydrat sollte bei Patienten mit eingeschränk-ter Leberfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Ei-genschaften: Besondere Patientengruppen; Eingeschränkte Leberfunktion).

• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

  Die gleichzeitige Verabreichung von Xanthinoxidasehemmern, wie Febuxostat oder Allopu-rinol, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

  Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin-Mo-nohydrat ist es wichtig, dass nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin-Mono-hydrat gegeben wird, da diese Substanzen den Metabolismus von Mercaptopurin-Mono-hydrat verringern.

• Patienten mit TPMT-Defizienz:

  Patienten mit einer angeborenen Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Defizienz bzw. geringen TPMT-Aktivität weisen ein erhöhtes Risiko für schwere Mercaptopurin-Monohyd-rat-Toxizität mit herkömmlichen Dosen von Mercaptopurin-Monohydrat auf und erfordern in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für homozygot defizi-ente Patienten wurde nicht bestimmt.

  Die meisten Patienten mit heterozygoter TPMT-Defizienz können die empfohlenen Mercap-topurin-Monohydrat-Dosen vertragen, aber bei einigen kann eine Dosisreduktion erforder-lich sein (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Überwachung und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

• Patienten mit der NUDT15-Variante:

  Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Monohydrat-Toxizität (siehe 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Be-handlung mit Mercaptopurin-Monohydrat eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

  Art der Anwendung

  Mercaptopurin-Monohydrat kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternem Magen eingenom-men werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung blei-ben. Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Mercaptopurin-Monohydrat ist mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stun-den nach dem Verzehr von Milch oder Milchprodukten einzunehmen.

  Mercaptopurin-Medice-Tabletten mit reichlich Flüssigkeit einnehmen. Sie können als tägli-che Einmaldosis eingenommen werden.

  Die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Mercaptopurin-Monohydrat zeigen tagesrhyth-mische Schwankungen. Die abendliche Einnahme kann verglichen mit der morgendlichen Einnahme das Rückfallrisiko senken. Deshalb sollte die Tagesdosis von Mercaptopurin-Monohydrat abends eingenommen werden.

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Mercaptopurin-Monohydrat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5)

Mercaptopurin-Monohydrat ist ein aktives Zytostatikum. Es ist nur zur Verwendung unter der Leitung von in der Anwendung dieser Therapeutika erfahrenen Ärzten vorgesehen.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten zu ei-ner Infektion führen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird daher bei Patienten mit ALL oder AML nicht empfohlen. In allen Fällen sollten Patienten in Remission keine Leben-dimpfstoffe erhalten, bis davon ausgegangen wird, dass der Patient auf die Impfung an-sprechen kann. Das Intervall zwischen Absetzen der Chemotherapie und der Wiederher-stellung der Fähigkeit des Patienten auf die Impfung anzusprechen, hängt von der Intensi-tät und Art der die Immunsuppression verursachenden Arzneimittel, der Grunderkrankung und anderen Faktoren ab.

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol mit Mercaptopurin-Monohydrat oder Azathi-oprin ist zu vermeiden, da es Berichte über Todesfälle gegeben hat (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Mercaptopurin-Monohydrat wird nicht emp-fohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Mercaptopurin-Monohydrat reduzieren und die Toxizität verstärken (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Sichere Handhabung der Mercaptopurin-Monohydrat-Tabletten

Siehe Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hin-weise zur Handhabung

Überwachung

Da Mercaptopurin-Monohydrat stark myelosuppressiv ist, muss während der Remissionsin-duktion das Blutbild häufig überwacht werden. Die Patienten müssen während der Thera-pie engmaschig überwacht werden.

Knochenmarksuppression

Knochenmarksuppression, die zu Leukozytopenie und Thrombozytopenie und, weniger häufig, zu Anämie führt. Aus diesem Grund muss während der Remissionseinleitung das Blutbild häufig überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes einschließlich der Zahl der Thrombozyten durchzuführen. Bei hö-herer Dosierung oder bei schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind die Un-tersuchungen häufiger durchzuführen.

Nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von Mercaptopurin-Monohydrat wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen.

Da die Leukozyten- und Thrombozytenwerte auch nach Absetzen von Mercaptopurin-Mo-nohydrat noch weiter absinken, sollte die Therapie bei den ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Zellzahlen sofort unterbrochen werden.

Die Knochenmarksdepression durch Mercaptopurin-Monohydrat ist bei rechtzeitigem Ab-setzen reversibel.

Während der Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie muss der Patient un-ter Umständen häufig eine Phase relativer Knochenmarksaplasie überleben, und es ist wichtig, dass ausreichende unterstützende Einrichtungen zur Verfügung stehen.

In Kombination mit Methotrexat (20 mg/m² oral) erhöhte sich die AUC von Mercaptopurin-Monohydrat um 31 %, was das Risiko für eine Myelotoxizität erhöht. Wenn es daher gleich-zeitig mit Methotrexat > 20 mg/m² verabreicht wird, sollte die Dosis von Mercaptopurin-Mo-nohydrat reduziert werden.

Die Dosis von Mercaptopurin-Monohydrat muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre To-xizität in einer Myelosuppression besteht (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit ande-ren Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Myelosuppressiva).

Hepatotoxizität

Mercaptopurin-Monohydrat ist hepatotoxisch, und während der Therapie sollten wöchent-lich Leberfunktionsprüfungen, einschl. Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), durchgeführt werden. Bei Patienten mit präexistierenden Lebererkrankungen oder bei gleichzeitiger Ver-abreichung anderer hepatotoxischer Präparate sind häufigere Kontrollen angezeigt. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten einer Gelbsucht Mercaptopurin-Mono-hydrat sofort abzusetzen.

Tumorlysesyndrom

Wegen eines während der Remissionsinduktion schnell eintretenden Zellzerfalls sollten die Harnsäurewerte im Blut und Urin kontrolliert werden, da sich eine Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäurenephropathie entwickeln könnten. Hydrata-tion und Urin-Alkalinisierung können potenzielle renale Komplikationen vermindern.

TPMT-Mangel

Patienten mit einer angeborenen Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Defizienz können ungewöhnlich empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von Mercaptopurin-Monohydrat und damit anfälliger für das schnelle Auftreten einer Knochenmarksdepression nach einer Therapieeinleitung mit Mercaptopurin-Monohydrat sein. Dieses Problem könnte durch Begleitmedikationen wie Arzneimittel, die Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin ent-halten und die TPMT hemmen, verstärkt werden. Es wurde auch über einen möglichen Zu-sammenhang zwischen einer verringerten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen, die Mercaptopurin-Monohydrat in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Bei ca. 0,3 % (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzym-aktivität. Etwa 10 % der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf, und fast 90 % der Individuen haben eine normale TPMT-Aktivität. Es kann auch eine Gruppe von etwa 2 % bestehen, die eine sehr hohe TPMT-Aktivität aufweist. Einige Labo-ratorien bieten Tests für den Nachweis von TPMT-Mangel an, die allerdings nicht alle Pati-enten mit einem Risiko für schwere Toxizität identifizieren. Engmaschige Blutbildkontrollen sind daher unerlässlich.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Do-sen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Mono-hydrat-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allge-meinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unter-liegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevöl-kerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Kreuzresistenz

Es besteht in der Regel eine Kreuzresistenz zwischen Mercaptopurin-Monohydrat und 6-Thioguanin.

Überempfindlichkeit

Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf Mercaptopurin-Monohydrat sollte abgeraten werden, sein Prodrug Azathioprin anzuwenden, es sei denn, der Patient wurde mittels allergologischer Tests als überempfindlich auf Mercaptopurin-Mo-nohydrat bestätigt und negativ für Azathioprin getestet. Da Azathioprin ein Prodrug von Mercaptopurin-Monohydrat ist, müssen Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin in der Anamnese vor Beginn der Behandlung auf eine Überempfindlichkeit ge-genüber Mercaptopurin-Monohydrat untersucht werden.

Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion

Vorsicht wird bei der Verabreichung von Mercaptopurin-Monohydrat bei Patienten mit ein-geschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion empfohlen. Es sollte eine Verringerung der Dosierung bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden, und das hämatologische An-sprechen sollte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Besondere Patienten-gruppen).

Pankreatitis bei Off-Label-Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung Bei Patienten, die wegen der nicht zugelassenen Indikation entzündliche Darmerkran-kung behandelt wurden, wurde mit einer Häufigkeit von ≥ 1/100 bis < 1/10 („häufig“) über das Auftreten von Pankreatitis berichtet.

Mutagenität und Karzinogenität

Eine erhöhte Anzahl von Chromosomenaberrationen wurde in peripheren Lymphozyten von Leukämiepatienten nachgewiesen, ebenso bei einem Patienten mit Hypernephrom, der eine nicht näher quantifizierte Mercaptopurin-Monohydrat-Dosis erhalten hatte, sowie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten nach Dosen von 0,4 bis 1,0 mg/kg/Tag.

Zwei Patienten, die eine Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat in Kombination mit anderen Arzneimitteln für nicht-neoplastische Erkrankungen erhielten, entwickelten eine akute nicht-lymphatische Leukämie. Es gab einen Bericht über einen Patienten mit Pyoderma gangrenosum, der eine akute nicht-lymphoblastische Leukämie einige Zeit nach der Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat entwickelte. Es bleibt unklar, ob diese Leu-kämie einen Teil des natürlichen Verlaufs der Erkrankung des Patienten bildete oder ob Mercaptopurin-Monohydrat bei ihrem Ausbruch eine ursächliche Rolle spielte.

Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin-Monohydrat in Kombination mit mehreren anderen Zytostatika behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukä-mie.

Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte eine chronische myeloische Leukämie 12,5 Jahre nach der Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD)* (Off-Label-Indikation) gemeldet, die mit Mercaptopurin-Monohydrat in Kombination mit TNF-Antikörpern (siehe Abschnitt 4.8) behandelt wurden.

* Entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) ist eine nicht zugelas-sene Indikation

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Mercap-topurin-Monohydrat, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Er-krankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosupp-ression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppres-sion unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Er-krankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (nicht zugelassene Indikation). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Mercaptopurin-Monohydrat eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersu-chung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und Mercaptopurin-Monohydrat abge-setzt werden. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zy-tomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser eines MAS sind.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Die Gabe der Purin-Analoga Azathioprin und Mercaptopurin-Monohydrat kann den Niacin-Signalweg stören, und möglicherweise zu Nikotinsäuremangel (Pellagra) führen. Fälle wur-den bei der Anwendung von Azathioprin und Mercaptopurin-Monohydrat berichtet, insbe-sondere bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose Pellagra ist bei einem Patienten in Erwägung zu ziehen, der mit lokalisiertem pigmentiertem Hautausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhoe) oder neurologischen Defiziten, einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen (Demenz), vorstellig wird. Eine ent-sprechende medizinische Versorgung mit Niacin-/Nicotinamid-Ergänzungspräparaten muss eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder das Absetzen von Azathioprin in Betracht gezo-gen werden.

Kinder und Jugendliche

Bei an ALL erkrankten Kindern, die mit Mercaptopurin-Monohydrat behandelt werden, wur-den Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die berichte-ten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter sechs Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.

Infektionen

Patienten, die mit Mercaptopurin-Monohydrat allein oder mit Mercaptopurin-Monohydrat in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Kompli-kationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.

Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinen zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien ein-schließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die Mercaptopurin-Monohydrat zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.

Lesch-Nyhan-Syndrom

Begrenzte Hinweise legen nahe, dass bei Patienten mit der seltenen angeborenen Erkran-kung Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Defizienz (Lesch-Nyhan-Syndrom) weder Mercaptopurin-Monohydrat noch dessen Prodrug Azathioprin wirksam sind. Die An-wendung von Mercaptopurin-Monohydrat oder Azathioprin wird für diese Patienten nicht empfohlen.

UV-Exposition

Mit Mercaptopurin-Monohydrat behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfind-licher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.

Xanthinoxidase-Hemmer

Patienten, die mit den Xanthinoxidase-Hemmern Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin-Monohydrat behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Do-sis von Mercaptopurin-Monohydrat erhalten, da diese Substanzen den Metabolismus von Mercaptopurin-Monohydrat verringern (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich ver-laufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfoh-len (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die An-wendung).

Die Verabreichung von Mercaptopurin-Monohydrat mit Nahrungsmitteln kann die systemi-sche Exposition leicht verringern. Mercaptopurin-Monohydrat kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternem Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben. Die Dosis sollte nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase, ein Enzym, das Mercap-topurin-Monohydrat metabolisiert, enthalten und daher zu verminderten Plasmakonzentrati-onen von Mercaptopurin-Monohydrat führen können.

Auswirkung von Begleitmedikationen auf Mercaptopurin-Monohydrat Ribavirin

Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion von aktiven 6-Thioguanin-Nukleotiden führt. Eine schwere Myelo-suppression wurde nach gleichzeitiger Verabreichung eines Prodrugs von Mercaptopurin-Monohydrat und Ribavirin berichtet; daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Mercaptopurin-Monohydrat nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhin-weise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Biotransformation).

Antiepileptika

Zytotoxika können die Resorption von Phenytoin im Darm senken. Eine sorgfältige Über-wachung der Phenytoin-Serumwerte ist empfohlen. Es ist möglich, dass auch die Werte anderer Antiepileptika verändert werden. Die Serumwerte von Antiepileptika sollten wäh-rend der Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat engmaschig überwacht werden, bei Bedarf sind Dosisanpassungen vorzunehmen.

Myelosuppressiva

Wenn Mercaptopurin-Monohydrat mit anderen myelosuppressiven Substanzen kombiniert wird, ist Vorsicht geboten; Dosisreduktionen können basierend auf der hämatologischen Überwachung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidase-Inhibitoren

Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu einer verringerten Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thioinosinsäure zu biolo-gisch inaktiver 6-Thioharnsäure führt.

Die Serumkonzentration von Mercaptopurin-Monohydrat bzw. Azathioprin kann toxische Werte erreichen und zu einer lebensbedrohlichen Panzytopenie und Myelosuppression führen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Allopurinol angewendet werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Mercaptopurin-Monohydrat oder Azathi-oprin zu vermeiden.

Falls eine Komedikation mit Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol aus klinischer Sicht notwen-dig ist, muss die Mercaptopurin-Monohydrat- bzw. Azathioprin-Dosis auf ein Viertel (25 %) der üblichen Dosis gesenkt werden und eine häufige hämatologische Überwachung sicher-gestellt sein (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Wechselwir-kungen mit anderen Arzneimitteln, und Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen oder Symptome von Knochen-marksuppression (unerklärliche Blutergüsse oder Blutungen, Halsschmerzen, Fieber) zu melden.

Andere Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Febuxostat können den Metabolismus von Mercap-topurin-Monohydrat vermindern. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung zu bestimmen.

Aminosalicylate

Es gibt Hinweise in-vitro und in vivo, dass Aminosalicylsäurederivate, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Daher müs-sen möglicherweise niedrigere Dosen von Mercaptopurin-Monohydrat in Betracht gezogen werden, wenn es gleichzeitig mit Aminosalicylsäurederivaten verabreicht wird (siehe Ab-schnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Methotrexat

Methotrexat (20 mg/m² oral) erhöhte die Mercaptopurin-Monohydrat-Exposition (Fläche un-ter der Kurve, AUC) um ca. 31 % und Methotrexat (2 oder 5 g/m² intravenös) erhöhte die Mercaptopurin-Monohydrat-AUC um 69 % bzw. 93 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit hochdosiertem Methotrexat muss die Mercaptopurin-Monohydratdosis möglicherweise an-gepasst werden.

Infliximab

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin, einem Prodrug von Mercaptopurin-Monohydrat, und Infliximab beobachtet. Patienten, die kontinuierlich Azathioprin erhielten, erlebten einen vorübergehenden Anstieg von 6-TGN (6-Thioguanin-Nukleotid, einem akti-ven Metaboliten von Azathioprin) -Spiegeln und eine Abnahme der mittleren Leukozyten-zahl in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion, die nach drei Monaten auf frühere Werte zurückkehrten.

Wirkung von Mercaptopurin-Monohydrat auf andere Arzneimittel Antikoagulanzien

Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde berichtet, wenn sie mit Mercaptopurin-Monohydrat gemeinsam verabreicht wurden;

daher können höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich sein. Es wird empfohlen, Ge-rinnungstests engmaschig zu überwachen, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit Mercap-topurin-Monohydrat verabreicht werden.

Fertilität

Die Auswirkung einer Mercaptopurin-Monohydrat-Therapie auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Es liegen Berichte über erfolgreiche Vaterschaft/Mutterschaft nach der Behandlung in der Kindheit oder Adoleszenz vor.

Eine vorübergehende ausgeprägte Oligospermie wurde nach Exposition gegenüber Mer-captopurin-Monohydrat in Kombination mit Corticosteroiden berichtet.

Schwangerschaft

Es wurde eine erhebliche transplazentare und transamniotische Übertragung von Mercap-topurin-Monohydrat und seinen Metaboliten von der Mutter auf den Fötus nachgewiesen.

Die Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat während der Schwangerschaft sollte mög-lichst unterbleiben, insbesondere während des ersten Trimesters. In jedem einzelnen Fall müssen die Risiken für das ungeborene Kind gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.

In Verbindung mit einer Azathioprin (einem Prodrug von Mercaptopurin-Monohydrat) -The-rapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird, sollte eine sorgfältige Bewertung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fötus durchgeführt werden.

Empfängnisverhütung für Frauen und Männer

Es besteht kein eindeutiger Nachweis für eine Teratogenität in Verbindung mit Mercaptopu-rin-Monohydrat beim Menschen. Sowohl Frauen als auch Männer sollten während der Be-handlung und sechs Monate danach ein wirksames Mittel zur Empfängnisverhütung an-wenden und sich nicht fortpflanzen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen. Tierexperimentelle Studien zeigen eine embryotoxi-sche und embryoletale Wirkung (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Tierexperimentelle Studien zu Mercaptopurin-Monohydrat haben eine Reproduktionstoxizi-tät gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist größtenteils unbekannt.

Maternale Exposition:

Über Fehlgeburten, Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige angeborene Missbildungen nach mater-naler Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat in Kombination mit anderen Chemothera-pien berichtet.

Eine neuere epidemiologische Untersuchung deutet darauf hin, dass bei Frauen, die wäh-rend der Schwangerschaft Mercaptopurin-Monohydrat ausgesetzt sind, kein erhöhtes Ri-siko von Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht bei termingerechten Neugeborenen oder kongenitalen Anomalien besteht.

Es wird empfohlen, Neugeborene von Frauen, die während der Schwangerschaft Mercap-topurin-Monohydrat ausgesetzt waren, auf hämatologische Veränderungen und Störungen des Immunsystems zu überwachen.

Darüber hinaus wurden gesunde Nachkommen nach Mercaptopurin-Monohydrat-Therapie während der Schwangerschaft geboren, insbesondere wenn es vor der Empfängnis oder nach dem ersten Trimester als Einzelchemotherapeutikum verabreicht wurde.

Paternale Exposition:

Angeborene Missbildungen und spontane Fehlgeburten wurden nach väterlicher Exposition gegenüber Mercaptopurin-Monohydrat berichtet.

Stillzeit

Mercaptopurin-Monohydrat wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientin-nen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopu-rin-Monohydrats, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopu-rin-Monohydrat nicht gestillt werden.

Es liegen keine Angaben zu den Auswirkungen von Mercaptopurin-Monohydrat auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Eine nachteilige Auswirkung auf diese Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Für Mercaptopurin-Monohydrat existiert nach heutigen Maßstäben keine klinische Doku-mentation, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Die Nebenwirkungen können in ihrer Häufigkeit variieren, abhängig von der erhalte-nen Dosis und wenn es in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird.

Die Hauptnebenwirkung der Behandlung mit Mercaptopurin-Monohydrat ist eine Knochen-marksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Ne-benwirkungen verwendet:

• Sehr häufig ≥ 1/10

• Häufig ≥1/100 bis < 1/10

• Gelegentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100

• Selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000

• Sehr selten < 1/10 000

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

  Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Bakterielle und virale Infektionen, Infektio-nen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen

  Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
  Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildun-gen(einschließlich Zysten und Polypen)	Sehr selten	Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhin-weise und Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung)
  	Selten	Neoplasien, einschließlich lymphoprolife-rativer Erkrankungen, Hautkrebserkran-kungen (Melanome und andere), Sar-kome (Kaposi-Sarkome und andere) undIn-situ-Karzinom der Cervix uteri (siehe Abschnitt 4.4).
  	Nicht bekannt	Hepatosplenes T-Zell-Lymphom bei Pati-enten mit entzündlicher Darmerkrankung (eine nicht zugelassene Indikation) bei Anwendung in Kombination mit Anti-TNF-Agenzien (siehe Abschnitt 4.4).
  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Knochenmarkssuppression; Leukopenie und Thrombozytopenie.
  	Häufig	Anämie
  Erkrankungen des Im-munsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Manifestationen wurden berich-tet: Arthralgie, Hautausschlag, Arzneimit-telfieber
  	Selten	Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Manifestationen wurden berich-tet: Gesichtsödem
  Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis bei Pati-enten mit entzündlichen Darmerkrankun-gen (eine nicht zugelassene Indikation),Stomatitis
  	Selten	Orale Ulzerationen; Pankreatitis (in den zugelassenen Indikationen)
  	Sehr selten	Darmgeschwürbildung
  	Nicht bekannt	Cheilitis
  Leber- und Gallenerkran-kungen	Häufig	Leberstauung, Lebertoxizität
  	Gelegentlich	Hepatische Nekrose
  Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge-webes	Selten	Alopezie
  	Nicht bekannt	Lichtempfindlichkeit, Erythema nodosum, Lichenoide Arzneimittelreaktionen
  Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstörungen	Häufig	Anorexie
  	Nicht bekannt	Hypoglykämie#Pellagra (siehe Abschnitt 4.4)
  Erkrankungen der Ge-schlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Transitorische Oligospermie
  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Nicht bekannt	Schleimhautentzündung
  Untersuchungen	Nicht bekannt	Erniedrigung der Gerinnungsfaktoren

  # Bei Kindern und Jugendlichen Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen:

  Mercaptopurin-Monohydrat ist hepatotoxisch bei Tier und Mensch. Histologische Befunde beim Menschen zeigten Lebernekrose und Gallenstau.

  Die Inzidenz einer Hepatotoxizität schwankt erheblich und kann bei jeder Dosis auftreten, wird jedoch häufiger festgestellt, wenn die täglichen Dosen 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche übersteigen.

  Durch Überwachung mittels Leberfunktionstests, einschl. Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), kann eine Hepatotoxizität frühzeitig erkannt werden. Diese ist gewöhnlich reversi-bel, wenn die Therapie mit Mercaptopurin-Monohydrat früh genug abgesetzt wird. Dennoch sind tödliche Leberschädigungen aufgetreten.

  Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

  Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wich-tigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachts-fall einer Nebenwirkung über unten stehende Adresse anzuzeigen.

  Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

  Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

  53175 Bonn www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/form/functions/formpv-node.html

Symptome und Anzeichen:

Gastrointestinale Auswirkungen einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitlo-sigkeit können frühe Anzeichen einer Überdosierung sein. Der hauptsächliche toxische Ef-fekt betrifft das Knochenmark und führt zu einer Myelosuppression. Eine chronische Über-dosierung bewirkt wahrscheinlich eine stärkere hämatologische Toxizität als eine einzelne Dosis Mercaptopurin-Monohydrat. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten.

Das Risiko einer Überdosierung wird auch erhöht, wenn Xanthinoxidase-Hemmer gleich-zeitig mit Mercaptopurin-Monohydrat verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir-kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Behandlung:

Da kein Antidot zu Mercaptopurin-Monohydrat bekannt ist, sollte das Blutbild sorgfältig überwacht werden, und bei Bedarf sind unterstützende Allgemeinmaßnahmen in Verbin-dung mit Bluttransfusionen durchzuführen. Aktive Maßnahmen (wie der Gebrauch von Ak-tivkohle) sind im Falle einer Mercaptopurin-Monohydrat-Überdosierung nur bedingt wirk-sam, es sei denn, die Maßnahme wird innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt.

Die weitere Behandlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls entsprechend den Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.