Actonel® 5 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Actonel® 5 mg
Behandlung der postmenopausalen Osteo- porose, zur Verringerung des Risikos für Wirbelkörperfrakturen. Behandlung der mani- festen postmenopausalen Osteoporose, zur Verringerung des Risikos für Hüftfrak- turen. Vorbeugung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko (siehe Abschnitt 5.1).
Erhalt oder Erhöhung der Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen, die eine systemische Langzeitbehandlung (länger als 3 Monate) mit Glucocorticoiden in Tages- dosen von ≥ 7,5 mg Prednison (-equivalen- te) erhalten.
Dosierung
Die empfohlene Tagesdosis für Erwachse- ne beträgt eine Filmtablette Risedronat Theramex 5 mg.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Aus- scheidung bei älteren (> 60 Jahre) und jün- geren Patienten vergleichbar sind.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patienten mit geringer bis mittelschwe- rer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mono- natriumrisedronat ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreati- nin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 5.2).
Kinder und Jugendliche
Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Ein- nahme von Mononatriumrisedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Unbedenk- lichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Die Resorption von Risedronat Theramex wird durch Nahrungsmittel beeinflusst, daher sollten Patienten zur Sicherstellung
einer ausreichenden Resorption Risedronat Theramex wie folgt einnehmen:
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Vor dem Frühstück: Spätestens 30 Mi- nuten vor der ersten Einnahme von Nah- rung, anderen Arzneimitteln oder Geträn- ken (ausgenommen gewöhnlichem Trink- wasser).
Im speziellen Fall, dass eine Einnahme vor dem Frühstück nicht praktikabel ist, kann Risedronat Theramex, unter strikter Einhal- tung der folgenden Anweisungen, täglich zur selben Zeit zwischen den Mahlzeiten oder am Abend auf nüchternen Magen ein- genommen werden:
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Zwischen den Mahlzeiten: Risedronat Theramex ist spätestens 2 Stunden vor bzw. frühestens 2 Stunden nach jegli- cher Einnahme von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausgenom- men gewöhnlichem Trinkwasser) einzu- nehmen.
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Am Abend: Risedronat Theramex ist frü- hestens 2 Stunden nach der letzten Ein- nahme von Nahrung, anderen Arzneimit- teln oder Getränken (ausgenommen ge- wöhnlichem Trinkwasser) einzunehmen. Risedronat Theramex ist aber spätes- tens 30 Minuten vor dem Zubettgehen einzunehmen.
Falls die Einnahme einmal vergessen wur- de, kann Risedronat Theramex vor dem Frühstück, zwischen den Mahlzeiten oder am Abend gemäß den vorstehenden Anweisungen eingenommen werden.
Die Filmtablette muss im Ganzen ge- schluckt werden; sie darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage der Filmtablette in den Magen zu unterstützen, ist Risedronat Theramex in aufrechter Kör- perhaltung einzunehmen, zusammen mit einem Glas gewöhnlichem Trinkwasser (≥ 120 ml). Patienten sollten sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D in Erwägung gezogen werden.
Die optimale Dauer einer Bisphosphonat- Behandlung bei Osteoporose ist nicht fest- gelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbe- handlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenziel- ler Risiken von Risedronat für jeden Patien- ten individuell beurteilt werden, insbeson- dere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4) Schwangerschaft und Stillzeit
Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreati- nin-Clearance < 30 ml/min)
Nahrungsmittel, Getränke (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser) und Arzneimit- tel mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calci- um, Magnesium, Eisen sowie Aluminium)
beeinträchtigen die Resorption von Bisphos- phonaten und dürfen daher nicht gleich- zeitig mit Risedronat Theramex einge- nommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist mit dem Vorliegen eines erniedrigten Knochenmineralgehaltes (BMD T-Score an der Hüfte oder der Lendenwir- belsäule ≤ – 2,5 SD) und/oder einer vor- handenen Fraktur verbunden.
Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine sind keine hinreichen- den Gründe, eine Osteoporosebehandlung mit einem Bisphosphonat zu beginnen.
Hinweise, die die Wirksamkeit von Bis- phosphonaten einschließlich Risedronat Theramex bei sehr betagten Frauen (> 80 Jahre) unterstützen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduode- nalen Ulzera in Verbindung gebracht. Vor- sicht ist daher geboten:
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bei Patienten mit Ösophagus-Erkran- kungen in der Anamnese, die die öso- phageale Passage oder Entleerung ver- zögern wie z. B. Striktur oder Achalasie
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bei Patienten, die nicht in der Lage sind, mindestens 30 Minuten lang nach Ein- nahme der Filmtablette aufrecht zu sit- zen oder zu stehen
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falls Mononatriumrisedronat Patienten mit aktiven oder kürzlich aufgetretenen ösophagealen oder Oberbauchbeschwer- den verordnet wird (eingeschlossen be- kannter Barrett Ösophagus).
Der verordnende Arzt sollte die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnah- mevorschriften hinweisen und auf Anzei- chen und Symptome einer möglichen öso- phagealen Reaktion achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, rechtzeitig ärzt- lichen Rat zu suchen, wenn sich bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung entwi- ckeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmern- des Sodbrennen.
Eine Hypokalzämie ist vor Einleitung der Risedronat Theramex-Therapie zu behan- deln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (z. B. Funktionsstö- rungen der Nebenschilddrüse, Hypovitami- nose D) sind bei Beginn der Risedronat Theramex-Therapie ebenfalls zu behan- deln.
Über Osteonekrosen im Kieferbereich, übli- cherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen In- fektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Be- handlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlos- sen. Viele dieser Patienten erhielten zusätz- lich eine Chemotherapie und Glukokortiko- ide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.
Bei Patienten mit begleitenden Risikofakto- ren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikoide, schlech- te Mundhygiene) sollte vor einer Behand- lung mit Bisphosphonaten eine Zahnunter- suchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden.
Während der Behandlung sollten diese Pa- tienten invasive Dentaleingriffe soweit mög- lich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff die- sen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benöti- gen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bis- phosphonaten das Risiko für Osteonekrose im Kieferbereich reduziert. Die klinische Be- wertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer indivi- duellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar haupt- sächlich im Zusammenhang mit Langzeit- behandlungen. Zu den möglichen Risiko- faktoren für eine Knochennekrose des äu- ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofak- toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohr- symptomen, einschließlich chronischer Oh- reninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphospho- nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patien- ten unter Langzeitbehandlung gegen Osteo- porose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, di- rekt unterhalb des Trochanter minor bis di- rekt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Mo- nate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilate- ral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patien- ten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hat- ten, der kontralaterale Femur ebenfalls un- tersucht werden. Über eine schlechte Hei- lung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Ab- setzen der Bisphosphonat-Therapie, vor- behaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen- Risiko-Bewertung in Betracht gezogen wer- den.
Während einer Behandlung mit Bisphos-
phonaten sollte den Patienten geraten wer- den, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf
eine unvollständige Femurfraktur hin unter- sucht werden.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt; jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit- teln in den klinischen Studien.
Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimit- teln mit mehrwertigen Kationen (z. B. Cal- cium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Monona- triumrisedronat (siehe Abschnitt 4.4).
Mononatriumrisedronat wird nicht im Kör- per metabolisiert, es induziert keine Cyto- chrom P450-Enzyme und weist eine gerin- ge Proteinbindung auf.
In den Mononatriumrisedronat-Studien der Phase III zur Osteoporose gaben 33 % der Patienten die Einnahme von Acetylsalicyl- säure bzw. 45 % die Einnahme von NSAR an.
Bei Bedarf kann Mononatriumrisedronat gleichzeitig mit einer Estrogensubstitution angewandt werden.
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Mononatriumrisedro- nat bei Schwangeren vor. Tierexperimentel- le Studien haben eine Reproduktionstoxizi- tät gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po- tentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Mono- natriumrisedronat in die Muttermilch über- geht. Mononatriumrisedronat darf nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden.
Risedronat Theramex hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.
Mononatriumrisedronat wurde in klinischen Studien der Phase III bei mehr als
15.000 Patienten untersucht. Die in klini- schen Studien beobachteten unerwünsch- ten Wirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mäßig und erforderten in der Regel kei- nen Behandlungsabbruch.
Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausa- len Frauen mit Osteoporose berichtet wur- den, die bis zu 36 Monate lang mit Mono-
natriumrisedronat 5 mg täglich (n = 5.020) oder Placebo (n = 5.048) behandelt wur- den, und deren Zusammenhang mit Mono- natriumrisedronat als möglich oder wahr- scheinlich beurteilt wurde, sind nachste- hend aufgelistet. Dabei wurden folgende Definitionen zu Grunde gelegt (Inzidenzen im Vergleich zu Placebo sind in Klammern angegeben): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
Erkrankungen des Nervensystems
häufig: Kopfschmerz (1,8 % vs. 1,4 %)
Augenerkrankungen
gelegentlich: Iritis*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig: Obstipation (5,0 % vs. 4,8 %), Dys- pepsie (4,5 % vs. 4,1 %), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %),
Bauchschmerzen (3,5 % vs. 3,3 %), Diarrhoe (3,0 % vs. 2,7 %)
gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Öso- phagitis (0,9 % vs. 0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis (0,2 % vs. 0,1 %), Öso- phagus-Ulkus (0,2 % vs. 0,2 %)
selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Öso- phagusstriktur (< 0,1 % vs. 0,0 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
häufig: Schmerzen des Bewegungsappa- rats (2,1 % vs. 1,9 %)
Untersuchungen
selten: Leberwerte außerhalb des Norm- bereichs*
* Keine relevanten Inzidenzen aus Phase III- Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsan- gaben basieren auf unerwünschten Ereig- nissen/Laborbefunden/Medikamentenre- exposition aus klinischen Studien früherer Phasen.
Laborbefunde
Frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Serum wurden bei einigen Patienten beobachtet.
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden nach der Markteinfüh- rung berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):
Augenerkrankungen
Iritis, Uveitis, Entzündung der Augenhöhle
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Osteonekrose des Kiefers
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Hypersensitivität und Hautreaktionen, ein- schließlich Angioödem, generalisiertem Exan- them, Urtikaria und bullösen Hautreaktio- nen, einige davon schwer, darunter Einzel- fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxi- scher epidermaler Nekrolyse und leukozy- toklastischer Vaskulitis.
Haarausfall
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen Schwere Lebererkrankungen. In den meis- ten der berichteten Fälle wurden die Pa- tienten auch mit anderen Arzneimitteln be-
handelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.
Nach Markteinführung wurden die folgen- den Nebenwirkungen berichtet:
selten: Atypische subtrochantäre und dia- physäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphos- phonate).
sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimit- telklasse der Bisphosphonate).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Mononatriumrisedronat vor.
Verminderungen der Serumcalciumwerte nach erheblicher Überdosierung sind zu er- warten. Bei einigen dieser Patienten kön- nen auch Zeichen und Symptome einer Hypokalzämie auftreten.
Zur Bindung von Mononatriumrisedronat und Verringerung der Resorption sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, gegeben wer- den. Bei erheblicher Überdosierung kann eine Magenspülung zur Entfernung des nicht resorbierten Anteils an Mononatrium- risedronat in Erwägung gezogen werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Actonel® 5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphos- phonate
ATC Code: M05BA07.
Wirkmechanismus
Mononatriumrisedronat ist ein Pyridinyl- Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxy- lapatit bindet und die osteoklastäre Kno- chenresorption hemmt. Der Knochenum- satz ist verringert, während die Osteoblas- tenaktivität und die Knochenmineralisation erhalten bleiben.
Pharmakodynamische Wirkungen
In präklinischen Untersuchungen zeigte Mononatriumrisedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Wirk- samkeit und eine dosisabhängige Erhö- hung der Knochendichte und biomechani- schen Skelettfestigkeit. Die Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in phar- makodynamischen und klinischen Studien mittels Messungen von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. Deren Abnahme wurde bereits innerhalb eines Monats beobachtet und erreichte ein Maximum in 3 – 6 Monaten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Behandlung und Vorbeugung der post- menopausalen Osteoporose
Eine Anzahl von Risikofaktoren sind mit einer postmenopausalen Osteoporose as- soziiert, dazu zählen u. a. eine erniedrigte Knochenmasse, ein erniedrigter Knochen- mineralgehalt (BMD), früh einsetzende Me- nopause, Rauchen und eine familiäre Os- teoporosebelastung. Die klinische Folge einer Osteoporose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risi- kofaktoren.
Das klinische Programm untersuchte den Effekt von Mononatriumrisedronat auf das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen und umfasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frak- turen. Dosierungen von täglich 2,5 bzw. 5 mg wurden untersucht, und alle Behand- lungsgruppen, einschließlich der Kontroll- gruppe, erhielten Calcium und, bei niedri- gen Werten zu Behandlungsbeginn, Vita- min D. Das absolute und relative Risiko für neue Wirbelkörper- und Hüftfrakturen wur- de auf der Basis einer Kaplan-Meier-Ana- lyse (Zeit bis zum ersten Frakturereignis) bestimmt.
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Zwei placebo-kontrollierte klinische Stu- dien (n = 3.661) umfassten postmeno- pausale Frauen unter 85 Jahren mit vor- bestehenden vertebralen Frakturen. Eine dreijährige Behandlung mit 5 mg Mono- natriumrisedronat pro Tag senkte das Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden vertebralen Frakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelkör- perfraktur zu erleiden, um 49 %, bei Frauen mit mindestens einer vorbeste- henden vertebralen Fraktur um 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen war 18,1 % bzw. 11,3 % in der Monona- triumrisedronatgruppe gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Kontrollgruppe). Der Behandlungseffekt zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Ein Nutzen wurde auch für jene Frauen nachgewiesen, die zu Studienbeginn mul- tiple Frakturen hatten. Unter 5 mg Mono- natriumrisedronat pro Tag verringerte sich ebenfalls der jährliche Verlust an Körpergröße im Vergleich zur Kontroll- gruppe.
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Zwei weitere placebo-kontrollierte klini- sche Studien schlossen postmenopausa- le Frauen älter als 70 Jahre mit oder ohne vorbestehenden vertebralen Frakturen ein. Frauen im Alter von 70 – 79 Jahren mit einem BMD T-Score des Schenkel- halses von < – 3 SD (nach Herstelleran- gaben, entsprechend < – 2,5 SD nach NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey)) wurden in die Stu- dien aufgenommen, falls sie mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Frauen, die 80 Jahre oder älter waren, konnten in die Studien aufgenommen werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüft- frakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineraldichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unter- schied in der Wirksamkeit zwischen Mononatriumrisedronat und Placebo zeig-
te sich nach Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg. Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer a posteriori Analyse von Untergruppen, die entsprechend klini- scher Praxis und gegenwärtiger Defini- tionen der Osteoporose festgelegt wur- den:
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In der Untergruppe der Patienten mit einem femoralen BMD T-Score ≤ – 2,5 SD (NHANES III) und zumindest einer vorbestehenden vertebralen Fraktur verringerte eine dreijährige Behandlung mit Mononatriumrisedronat das Risiko für Hüftfrakturen um 46 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (Hüftfrakturinzidenz in den zusammengefassten Monona- triumrisedronat-Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg 3,8 %, in der Placebogruppe 7,4 %).
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Die Daten lassen vermuten, dass dem- gegenüber bei sehr alten Patienten (≥ 80 Jahre) ein geringerer Schutz be- obachtet werden könnte. Dies ist mög- licherweise eine Folge der mit fort- schreitendem Alter zunehmenden Be- deutung nicht-skelettaler Faktoren für Hüftfrakturen.
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Sekundäre Endpunktanalysen der Da- ten aus diesen Studien zeigten eine Ab- nahme des Risikos für neue vertebrale Frakturen bei Patienten mit erniedrig- ter Knochenmineraldichte am Schen- kelhals ohne vorbestehender verte- braler Fraktur wie auch bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals mit oder ohne vor- bestehender vertebraler Fraktur.
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Die tägliche Einnahme von 5 mg Mono- natriumrisedronat über 3 Jahre führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Er- höhung der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Tro- chanter und Handgelenk und verhinderte den Knochenabbau im mittleren Radius- schaft.
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Im Anschluss an eine dreijährige Be- handlungsphase mit täglich 5 mg Mono- natriumrisedronat trat während einer ein- jährigen Nachbeobachtungsphase eine schnelle Reversibilität der durch Mono- natriumrisedronat verursachten Hem- mung der Knochenumbaurate ein.
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5 mg Mononatriumrisedronat täglich führte bei postmenopausalen Frauen, die zusätzlich Estrogen einnahmen, nur zu einer Erhöhung der Knochenmineral- dichte (BMD) am Schenkelhals und mitt- leren Radiusschaft im Vergleich zur allei- nigen Behandlung mit Estrogen.
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Knochenbiopsieproben von postmeno- pausalen Frauen, die 2 – 3 Jahre lang mit täglich 5 mg Mononatriumrisedronat be- handelt worden waren, zeigten erwar- tungsgemäß eine mäßige Abnahme des Knochenumsatzes. Der während der Behandlung mit Mononatriumrisedronat gebildete Knochen zeigte eine normale Lamellenstruktur und eine normale Kno- chenmineralisation. Diese Ergebnisse in Verbindung mit der verringerten Inzidenz osteoporotisch bedingter Frakturen der Lendenwirbelsäule bei Frauen mit Os- teoporose sprechen für das Fehlen eines schädlichen Effekts auf die Knochenqua- lität.
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Bei einer Reihe von Patienten mit ver- schiedenen, mäßigen bis schweren gastrointestinalen Beschwerden lieferten endoskopische Befunde weder in der Mononatriumrisedronat-Gruppe noch in der Kontrollgruppe Hinweise auf be- handlungsbedingte Magen-, Zwölffinger- darm- oder Ösophagus-Ulzera, obgleich in seltenen Fällen eine Duodenitis in der Mononatriumrisedronat-Gruppe beob- achtet wurde.
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In einer klinischen Studie bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, in der die Einnahme vor dem Frühstück und zu anderen Tageszeiten verglichen wurde, war die Knochendichtezunahme in der Lendenwirbelsäule bei der Einnahme vor dem Frühstück signifikant höher.
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Bei postmenopausalen Frauen mit Os- teopenie war Mononatriumrisedronat hinsichtlich der Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule zum Zeitpunkt 12 und 24 Monate Placebo überlegen.
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose Das klinische Programm umfasste Patien- ten, die in den vorhergehenden 3 Monaten eine Glukokortikoid-Therapie (≥ 7,5 mg/ Tag Prednison oder -equivalente) begon- nen hatten, oder Patienten, die Glukokorti- koide seit über 6 Monaten einnahmen. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen:
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Die tägliche Gabe von 5 mg Monona- triumrisedronat für die Dauer eines Jah- res erhält oder erhöht die Knochenmi- neraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und Trochanter im Ver- gleich zur Kontrollgruppe.
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Die Einnahme von 5 mg Mononatrium- risedronat pro Tag senkte im Vergleich zur Kontrollgruppe nach einem Jahr in den zusammengefassten Studien die In- zidenz von Wirbelkörperfrakturen, die als Sicherheitsparameter erfasst wurden.
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Die histologische Untersuchung der Knochenbiopsien von Patienten, die täg- lich Glukokortikoide sowie 5 mg Mono- natriumrisedronat erhielten, zeigte keine Anzeichen für eine gestörte Knochenmi- neralisation.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppel- blinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppendesign, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behand- lungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta lit- ten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10 – 30 kg wogen, täglich 2,5 mg Monona- triumrisedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatrium- risedronat.
Nach Abschluss der einjährigen, randomi- sierten, doppelblinden, placebo-kontrollier- ten Phase wurde für die Mononatriumrise- dronatgruppe im Vergleich zur Placebo- gruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachge- wiesen; allerdings wurde eine gegenüber Placebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mit- tels Röntgenuntersuchung nachgewiese-
nen) Wirbelkörperfraktur in der Monona- triumrisedronatgruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über kli- nische Frakturen berichteten, 30,9 % in der Mononatriumrisedronatgruppe und 49,0 % in der Placebogruppe. Im offenen Studien- teil, in dem alle Patienten Mononatriumrise- dronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Placebo- gruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumrisedronatgruppe ran- domisiert worden waren, berichtet. Insge- samt stützen die Ergebnisse eine Anwen- dung von Mononatriumrisedronat bei pä- diatrischen Patienten mit milder bis mode- rater Osteogenesis imperfecta nicht.
Resorption
Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption verhältnismäßig schnell (tmax ~ 1 Stunde) und im untersuchten Bereich (2,5 bis 30 mg) dosisunabhängig. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 0,63 % und wird vermindert, wenn Mono- natriumrisedronat zusammen mit Nahrung verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit war bei Frauen und Männern ähnlich.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 24 %.
Biotransformation
Es gibt keinerlei Hinweise auf eine systemi- sche Metabolisierung von Mononatrium- risedronat.
Elimination
Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenös verabreichten Dosis wird innerhalb von 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mitt- lere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/ min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund der Knochenad- sorption zuzuschreiben ist. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhän- gig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Mononatriumrisedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Gabe zeigt die Konzentrations-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer termi- nalen Halbwertszeit von 480 Stunden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten:
Keine Dosisanpassung notwendig.
Patienten, die Acetylsalicylsäure/NSAR einnehmen: Bei den regelmäßigen Anwen- dern (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Reaktionen im Bereich des oberen Gastrointestinal- trakts bei den mit Mononatriumrisedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten.