Seroquel ist indiziert zur:

• Behandlung der Schizophrenie.

• Behandlung von bipolaren Störungen:

  • zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bi- polaren Störungen

  • zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

  • zur Rückfallprävention von manischen oder depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen, die zuvor auf eine Quetiapin-Behandlung angesprochen haben.

Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sicher- gestellt sein, dass Patienten eindeutige Informationen zur geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.

Seroquel kann unabhängig von den Mahl- zeiten eingenommen werden.

Erwachsene

Zur Behandlung der Schizophrenie

Zur Behandlung der Schizophrenie sollte Seroquel 2-mal täglich eingenommen wer- den. Die Tagesgesamtdosis für die ersten vier Behandlungstage ist 50 mg (1. Tag), 100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag). Nach dem 4. Tag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300 bis 450 mg pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach individuel- lem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

Zur Behandlung manischer Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sollte Seroquel 2-mal täglich eingenommen werden. Die Tagesgesamtdosis für die ersten vier Behandlungstage ist 100 mg (1. Tag), 200 mg (2. Tag), 300 mg (3. Tag) und 400 mg (4. Tag). Weitere Dosisanpas- sungen bis zur Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Tag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg pro Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Ver- träglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die üblich wirk- same Dosis liegt zwischen 400 und 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

Seroquel sollte 1-mal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Tagesgesamtdosis für die ersten vier Be- handlungstage ist 50 mg (1. Tag), 100 mg

(2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis ist 300 mg. In klinischen Studien wurde in der 600-mg- Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer 600-mg-Dosis profitieren. Dosie- rungen von mehr als 300 mg sollten durch Ärzte initiiert werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen ha- ben. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten eine Dosis- verringerung auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden kann, wenn Bedenken zur Verträglichkeit bestehen.

Zur Rückfallprävention bei bipolaren Störungen

Zur Rückfallprävention von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf Quetiapin zur Akutbehandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, die Behandlung mit gleicher Dosis fortsetzen. Die Dosis kann an das individuelle Anspre- chen des Patienten und die Verträglichkeit im Bereich von 300 und 800 mg pro Tag bei 2-mal täglicher Gabe angepasst werden. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Erhaltungstherapie angewendet wird.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Seroquel ist, wie bei anderen Antipsychotika, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträg- lichkeit kann es erforderlich sein, die Dosis- anpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasma- clearance von Quetiapin im Vergleich zu der von jüngeren Patienten um 30 – 50 % niedriger.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Stö- rungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Seroquel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Alters- gruppe unterstützen. Die vorhandenen Ergebnisse aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien werden in den Abschnit- ten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Seroquel bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patien- ten und der Verträglichkeit sollte die Dosis täglich schrittweise um 25 – 50 mg pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis ge- steigert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels.

Die gleichzeitige Anwendung von Cyto- chrom-P-450-3A4-Hemmern wie HIV-Pro- teasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazo- don ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Da Seroquel mehrere Indikationen hat, sollte beim Patienten das Sicherheitsprofil ent- sprechend der bei ihm individuell gestellten Diagnose und der angewendeten Dosie- rung berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Alters- gruppe unterstützen. Klinische Studien mit Quetiapin haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicher- heitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte

unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren Häufigkeit im Vergleich zu Erwachsenen auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin, Erbrechen, Rhinitis und Synkope) oder andere Auswirkungen bei Kindern und Ju- gendlichen haben können (extrapyramidale Symptome und Reizbarkeit). Ferner wurde eine Nebenwirkung festgestellt, die sich in vorhergehenden Studien mit Erwachsenen nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blut- drucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden außerdem Veränderungen bei Schilddrüsenfunktionstests beobachtet.

Außerdem sind die langfristigen sicher- heitsrelevanten Auswirkungen der Behand- lung mit Quetiapin auf das Wachstum und den Reifeprozess nicht über 26 Wochen hinaus untersucht worden. Die langfristigen Auswirkungen auf die kognitive Entwick- lung sowie auf die Entwicklung des Verhal- tens sind nicht bekannt.

In Placebo-kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizophrenie, einer bipolaren Manie oder einer bipolaren Depression behandelt wurden, kam es unter Quetiapin zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidaler Symptome (EPS) im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Ver- schlechterung

Depression bei bipolaren Störungen ist mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstverletzendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogenen Ereignissen) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis eine signifikante Remission eintritt. Da eine Besserung nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungs- wochen auftritt, sollten die Patienten bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Genesung ansteigen kann.

Außerdem müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid- bezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin berücksichtigen.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) auf- treten. Daher sollten bei Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) die gleichen Vorsichts- maßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von anderen psychiatri- schen Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Vorgeschichte oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder für Suizidversuche erhöht. Sie sollten während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten

klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psy- chiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die mit Antidepressiva behandelt worden sind, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Pla- cebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Risiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hin- sichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sind zudem auf die Notwendigkeit hinzuweisen, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurz- zeitstudien mit Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Stö- rungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse im Vergleich zu denen beobachtet, die mit Pla- cebo behandelt worden sind (3,0 % vs. 0 %). Eine bevölkerungsbasierte retroper- spektive Studie zur Behandlung von Pa- tienten mit depressiven Erkrankungen (Epi- soden einer Major Depression) mit Quetia- pin zeigte ein erhöhtes Risiko für selbstver- letzendes Verhalten und Suizid während der Anwendung von Quetiapin zusammen mit anderen Antidepressiva bei 25- bis 64-jährigen Patienten ohne bekannte Vor- geschichte von Selbstverletzungen.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts des in klinischen Studien beobachteten Risikos für die Verschlechte- rung des Stoffwechselprofils, einschließlich Änderungen des Gewichts, des Blutzucker- spiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipide, sollten die Stoffwechselparameter der Patienten zum Zeitpunkt des Behand- lungsbeginns bewertet und Änderungen dieser Parameter während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Verschlech- terungen dieser Parameter sollten klinisch entsprechend behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Extrapyramidale Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die aufgrund schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen (EPS) im Vergleich zur Placebo- Behandlung (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbin- dung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaften Bewe- gungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am wahrschein- lichsten innerhalb der ersten Behandlungs- wochen auf. Bei Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, kann eine Dosiserhö- hung schädlich sein.

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte eine Dosis- reduktion oder die Beendigung der Quetiapin-Behandlung erwogen werden. Nach dem Ende der Behandlung können die Symptome einer Spätdyskinesie schlimmer werden oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Somnolenz und Schwindel

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) in Ver- bindung gebracht. In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome norma- lerweise innerhalb der ersten 3 Behand- lungstage auf und waren überwiegend von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten, die unter Somnolenz mit hoher Intensität leiden, sollten engmaschiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten 2 Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Orthostatische Hypotonie

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit orthostatischer Hypotonie und damit zusammenhängendem Schwindel in Ver- bindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diese traten, ebenso wie Somnolenz, normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnten, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten von unfallbedingten Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder zere- brovaskulärer Erkrankung oder anderen Erkrankungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden. Eine Dosis- reduktion oder eine langsamere Dosis- anpassung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine orthostatische Hypotonie auftritt, insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulärer Grunderkrankung.

Schlafapnoe-Syndrom

Bei Patienten, die Quetiapin einnehmen, wurde über das Schlafapnoe-Syndrom be- richtet. Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Pa- tienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das zentrale Ner- vensystem dämpfen und die bereits eine Schlafapnoe in der Vorgeschichte hatten oder bei Patienten mit einem Risiko für eine Schlafapnoe, wie z. B. bei übergewichtigen/ fettleibigen oder männlichen Patienten.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Es sind keine Daten bezüglich der Inzidenz von Krampfanfällen bei Patienten mit An- fallsleiden in der Vorgeschichte vorhanden. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom wurde mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, veränderter mentaler Zustand, Muskel- rigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der Kreatinphosphokinase-Werte. In einem derartigen Fall sollte Quetiapin abgesetzt und eine entsprechende medizi- nische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie und Agranulozytose Über schwere Neutropenie (Wert für neutro- phile Granulozyten < 0,5 × 109/l) wurde in klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie traten innerhalb der ersten Behandlungs- monate nach Beginn der Behandlung mit Quetiapin auf. Es gab keine erkennbare Abhängigkeit von der Dosis. Im Rahmen von Erfahrungen seit Markteinführung traten einige tödliche Fälle auf. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutzellen (white blood cell count – WBC) sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenien in der Vorgeschichte. Allerdings traten einige Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Risikofaktoren auf. Quetiapin sollte bei Patienten mit einer Anzahl neutrophiler Granulozyten von < 1,0 × 109/l nicht weiter angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin beobachtet werden, und die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten sollte überwacht werden (bis die Anzahl 1,5 × 109/l übersteigt) (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Neutropenie sollte bei Patienten mit einer Infektion oder Fieber, insbesondere wenn keine offensichtlichen prädisponie- renden Faktoren vorliegen, in Betracht gezogen und entsprechend klinisch be- handelt werden.

Patienten sollte geraten werden, das Auf- treten von Anzeichen/Symptomen, die auf eine Agranulozytose oder eine Infektion hinweisen (z. B. Fieber, Schwächegefühl, Lethargie oder Halsschmerzen), zu jegli- chem Zeitpunkt während der Behandlung mit Seroquel umgehend zu melden. Die Anzahl weißer Blutzellen und neutrophiler Granulozyten sollte bei diesen Patienten unverzüglich untersucht werden, insbeson- dere wenn keine prädisponierenden Fakto- ren vorliegen.

Anticholinerge (muskarinische) Wirkungen N-Desalkylquetiapin, ein aktiver Metabolit von Quetiapin, hat eine mäßige bis hohe Affinität zu mehreren Muskarin-Rezeptor- Subtypen. Dies führt zu Nebenwirkungen, die auf anticholinergen Wirkungen beruhen, wenn Quetiapin in empfohlenen Dosen, wenn es gleichzeitig mit anderen Arznei- mitteln mit anticholinergen Wirkungen und wenn es in Überdosierung angewendet wird. Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Pa- tienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen erhalten, an- gewendet werden. Quetiapin sollte eben- falls mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen ein Harnverhalt, eine kli- nisch signifikante Prostatahypertrophie, ein Darmverschluss oder ähnliche Erkrankun-

gen, ein erhöhter Augeninnendruck oder ein Engwinkelglaukom aktuell diagnostiziert wurde oder in der Vorgeschichte vorlag. (siehe Abschnitte 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Wechselwirkungen Siehe Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin mit einer stark Leberenzym-induzierenden Substanz wie Carbamazepin oder Pheny- toin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Quetiapin-Therapie beein- flussen kann. Bei Patienten, die Arzneimit- tel erhalten, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt den möglichen Nutzen einer Behand- lung mit Quetiapin als größer ansieht als das Risiko des Absetzens des Leberen- zym-induzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung der Leber- enzym-induzierenden Arzneimittel aus- schleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht Leberen- zym-induzierende Substanz (z. B. Natrium- valproat) ersetzt wird.

Gewicht

Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet, die entsprechend der üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen klinisch überwacht und behandelt werden sollte (siehe Abschnit- te 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Über eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten be- richtet. Darunter waren einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangegangene Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicher- weise ein prädisponierender Faktor ist. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Patienten, die mit einem antipsychotischen Arzneimittel, ein- schließlich Quetiapin, behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin beobachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechte- rung der glykämischen Regulation unter- sucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipide sollten klinisch entsprechend behandelt werden.

QT-Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Ver- längerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Nach Markteinführung wurden QT-Verlängerungen bei therapeutischen

Quetiapin-Dosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder mit einer QT-Verlängerung in der Fa- milienvorgeschichte verordnet wird. Vor- sicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall ver- längern, oder zusammen mit Neuroleptika, insbesondere bei älteren Patienten, Patien- ten mit kongenitalem QT-Syndrom, dekom- pensierter Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypo- magnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiomyopathie und Myokarditis

In klinischen Studien und im Rahmen von Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Kardiomyopathie und Myokarditis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patien- ten mit Verdacht auf eine Kardiomyopathie oder Myokarditis sollte ein Abbruch der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ge- zogen werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen Während der Anwendung von Quetiapin wurde sehr selten über schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adver- se reactions, SCARs), einschließlich Ste- vens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch- epidermaler Nekrolyse (TEN), akute gene- ralisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Erythema multiforme (EM) und Arzneimittel- reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosino- philia and systemic symptoms, DRESS), berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können.

SCARs zeigen sich häufig mit einem oder mehreren der folgenden Symptome: star- ker kutaner Ausschlag, der mit Juckreiz oder mit Pusteln einhergehen kann, exfolia- tive Dermatitis, Fieber, Lymphadenopathie und möglicherweise Eosinophilie oder Neu- trophilie. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von 4 Wochen nach Be- ginn der Quetiapin-Therapie auf, einige DRESS-Reaktionen traten innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Quetiapin- Therapie auf. Wenn Anzeichen und Symp- tome auftreten, die auf diese schweren Hautreaktionen hinweisen, sollte Quetiapin sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Absetzen

Akute Absetzsymptome, wie Schlaflosig- keit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit, wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Ein ausschlei- chendes Absetzen über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird empfoh- len (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

In randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrank- ten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das 3-fache erhöhte Risiko für

unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen nicht aus- geschlossen werden. Quetiapin sollte bei Patienten mit Schlaganfallrisiko mit Vorsicht angewendet werden.

Im Rahmen einer Metaanalyse von atypi- schen Antipsychotika wurde berichtet, dass ältere Patienten mit einer Demenz- assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Placebo- gruppe haben. Bei zwei 10-wöchigen Pla- cebo-kontrollierten Quetiapin-Studien bei der gleichen Patientenpopulation (n = 710; mittleres Alter: 83 Jahre; Range: 56 – 99 Jahre) betrug die Anzahl der Todes- fälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 3,2 % bei der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben aufgrund einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprachen.

Ältere Patienten mit Morbus Parkinson oder Parkinsonismus

Eine populationsbasierte retroperspektive Studie zur Anwendung von Quetiapin bei der Behandlung von Patienten mit depres- siven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) zeigte ein erhöhtes Sterberisi- ko für Patienten über 65 Jahren unter der Behandlung mit Quetiapin. Der Zusammen- hang war nicht vorhanden, wenn Patienten mit Parkinson´scher Krankheit nicht in die Datenanalyse mit einbezogen wurden. Bei der Verschreibung von Quetiapin an ältere Patienten mit Morbus Parkinson ist daher besondere Vorsicht geboten.

Dysphagie

Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht, mit Vorsicht angewendet werden.

Obstipation und Darmverschluss Obstipation stellt einen Risikofaktor für Darmverschluss dar. Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Obstipation und Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.8) be- richtet. Dazu zählen tödliche Fälle bei Pa- tienten mit einem erhöhten Risiko für Darm- verschluss, einschließlich Patienten, bei denen aufgrund mehrerer gleichzeitig an- gewendeter Arzneimittel die Darmmotilität herabgesetzt ist, und/oder Patienten, die Anzeichen einer Obstipation nicht mitteilen können. Patienten mit einem Darmver- schluss/Ileus müssen unter engmaschiger Kontrolle notfallmäßig behandelt werden.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika be- handelt werden, häufig erworbene Risiko- faktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen er- griffen werden.

Pankreatitis

In klinischen Studien und in Rahmen von Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Pankreatitis berichtet. Obwohl von den nach Markteinführung berichteten Fällen nicht alle von Risikofaktoren betroffen waren, wiesen viele Patienten Faktoren auf, von denen bekannt ist, dass sie mit Pankreatitis assoziiert sind, wie erhöhte Triglyceridwerte (siehe Abschnitt 4.4), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Zusätzliche Information

Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit Natriumvalproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Je- doch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten einen additiven Effekt in der dritten Woche.

Lactose

Seroquel Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase- mangel oder Glukose-Galaktose-Malab- sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Fehlanwendung und Missbrauch

Es wurde über Fälle von Fehlanwendung und Missbrauch berichtet. Vorsicht ist ge- boten bei der Verschreibung von Quetiapin für Patienten mit Alkohol- oder Drogen- missbrauch in der Vorgeschichte.

In Anbetracht seiner primären Wirkungen auf das Zentralnervensystem sollte Quetiapin mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alko- hol angewendet werden.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die an- dere Arzneimittel mit anticholinergen (mus- karinischen) Wirkungen erhalten (siehe Ab- schnitt 4.4).

Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) ist das Enzym, das hauptsächlich für den Meta- bolismus von Quetiapin über das Cyto- chrom-P-450(CYP)-System verantwortlich ist. In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, die an Probanden durch- geführt wurde, bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) eine 5- bis 8fache Zunahme der AUC des Quetiapins. Aufgrund dieser Er- gebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Während der Quetiapin- Therapie Grapefruitsaft zu trinken, wird ebenfalls nicht empfohlen.

In einer Studie mit Mehrfachdosierungen zur Bewertung der Pharmakokinetik von Quetiapin, in der die Patienten vor und wäh- rend der Behandlung mit Carbamazepin (das als Leberenzym-induzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleich-

zeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapin- Clearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Quetiapin- Exposition (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei der Anwendung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde sogar ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Die gleichzeitige Anwen- dung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem deutlichen Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme indu- zieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behan- delnde Arzt den möglichen Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin als größer an- sieht als das Risiko des Absetzens des Leberenzym-induzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung der Leberenzym-induzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arznei- mittel, falls erforderlich, durch eine nicht Leberenzym-induzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Ab- schnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer be- kannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsy- chotika Risperidon oder Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige An- wendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapin- Clearance um ca. 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium war bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Seroquel Prolong versus Placebo und Seroquel Prolong bei erwach- senen Patienten mit akuter Manie wurde in der Lithium-Add-on-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Add-on-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidal assoziierten Ereignissen (insbesondere Tremor), Somno- lenz und Gewichtszunahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin war bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verän- dert. In einer retrospektiven Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beides erhielten, wurde eine höhere Inzidenz von Leukopenie und Neu- tropenie in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu der Monotherapiegruppe fest- gestellt.

Formale Studien zur Erfassung von Wechsel- wirkungen mit allgemein verwendeten

Arzneimitteln zur Behandlung von kardio- vaskulären Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger An- wendung von Quetiapin und Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlänge- rung des QT-Intervalls führen.

Es gibt Berichte über falsch positive Ergeb- nisse beim Nachweis von Methadon und trizyklischen Antidepressiva mittels enzy- matischer Immunoassays bei Patienten, die Quetiapin eingenommen haben. Eine Be- stätigung der fraglichen Ergebnisse aus den Screenings mit Immunoassays durch eine angemessene chromatographische Methode wird empfohlen.

Schwangerschaft

Erstes Trimenon

Die mäßige Anzahl von veröffentlichten Daten zu exponierten Schwangerschaften (d. h. 300 – 1000 Schwangerschaftsausgän- ge), einschließlich Einzelfallberichten und einiger Beobachtungsstudien, sprechen nicht für ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen auf- grund der Behandlung. Allerdings kann auf Grundlage der verfügbaren Daten keine de- finitive Schlussfolgerung gezogen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Quetiapin wäh- rend der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.

Drittes Trimenon

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsy- chotika (einschließlich Quetiapin) ausgesetzt sind, besteht das Risiko für Nebenwirkun- gen, einschließlich extrapyramidaler Symp- tome und/oder Entzugserscheinungen, deren Schwere und Dauer nach der Ent- bindung variieren können. Es gibt Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Basierend auf sehr begrenzten Daten publi- zierter Berichten über die Exkretion von Quetiapin in die Muttermilch beim Men- schen, scheint diese bei therapeutischen Dosen inkonsistent zu sein. Aufgrund des Fehlens von aussagekräftigen Daten muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Seroquel zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Quetiapin auf die menschliche Fertilität wurden nicht unter- sucht. Auswirkungen in Bezug auf erhöhte Prolaktinspiegel wurden bei Ratten beob- achtet, obgleich diese nicht direkt relevant für den Menschen sind (siehe Ab- schnitt 5.3).

In Anbetracht seiner primären Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Autofahren oder dem Bedie- nen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Präpa- rat bekannt ist.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- gen mit Quetiapin (≥ 10 %) sind Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen, Mundtrocken- heit, Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung), Erhöhung der Serumtri- glyceridspiegel, Erhöhung des Gesamt- cholesterins (überwiegend LDL-Cholesterin), Abnahme des HDL-Cholesterins, Gewichts- zunahme, verringerter Hämoglobinwert und extrapyramidale Symptome.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet (Tabelle 1 auf Seite 6).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,

< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

Über Nebenwirkungen mit schweren arznei- mittelinduzierten Hautreaktionen (SCAR), ein- schließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN), Arznei- mittelexanthem mit Eosinophilie und syste- mischen Symptomen (DRESS) wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Quetiapin berichtet.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte mit den gleichen Nebenwirkungen wie oben beschrieben bei Erwachsenen gerechnet werden. In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern und Jugendlichen (10 – 17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auf- treten als bei Erwachsenen, bzw. Neben- wirkungen, die bei Erwachsenen nicht fest- gestellt wurden.

Siehe Tabelle 2 auf Seite 8

Bei den Häufigkeitsangaben zu Neben- wirkungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,

< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Die berichteten Anzeichen und Symptome resultierten im Allgemeinen aus einer Ver- stärkung der bekannten pharmakologi- schen Wirkungen des Wirkstoffs, d. h. Be- nommenheit und Sedierung, Tachykardie, Hypotonie und anticholinerge Wirkungen. Eine Überdosierung könnte zu Verlänge- rung des QT-Intervalls, Krampfanfällen, Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Atem- depression, Harnretention, Verwirrtheit, Delirium und/oder Agitiertheit, Koma und Tod führen. Patienten mit einer vorbeste- henden schweren Herz-Kreislauf-Erkran- kung können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4, Orthostatische Hypo- tonie).

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. Bei schwerwiegenden Anzeichen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Intensivmedizinische Maßnahmen, zu denen das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems gehören, werden empfohlen.

Veröffentlichter Literatur zufolge können Patienten mit Delirium und Agitiertheit und einem eindeutigen anticholinergen Syndrom mit 1 – 2 mg Physostigmin (unter konti- nuierlicher EKG-Überwachung) behandelt werden. Als Standardtherapie wird diese Behandlung aufgrund des potenziell negativen Effektes von Physostigmin auf die Erregungsleitung des Herzens nicht empfohlen. Physostigmin kann angewendet werden, wenn es keine Abweichungen im EKG gibt. Physostigmin darf nicht im Falle von Herzrhythmusstörungen, Herzblock jeglichen Grades oder QRS-Erweiterung angewendet werden.

Obwohl die Verhinderung der Resorption bei Überdosierung nicht untersucht worden ist, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergiftung angezeigt sein und sollte, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle sollte erwogen werden.

In Fällen einer Überdosierung mit Quetiapin sollte eine refraktäre Hypotonie mit geeig- neten Methoden behandelt werden, wie

1. B. intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder sympathomimetischen Wirkstoffen. Die Gabe von Epinephrin und Dopamin sollte vermieden werden, da eine Stimulation

   Tabelle 1: Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Quetiapin-Therapie SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

   Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

   Erkrankungen des Immunsystems

   Endokrine Erkrankungen

   Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen

   Psychiatrische Erkrankungen

   verringerter Hämo- globinwert22

   Erhöhung der Serumtrigly- ceridspiegel10, 30 Erhöhung des Ge- samtcholesterins (überwiegend LDL- Cholesterin)11, 30 Abnahme des

   HDL-Choleste- rins17, 30, Gewichts-

   zunahme8, 30

   Leukopenie1, 28, Abnahme der neutrophilen Granulozyten, Erhöhung der eosinophilen Granulozyten27

   Hyperprolaktin- ämie15, Abnahme des Gesamt-T424, Abnahme des freien T424, Abnahme des Gesamt-T324, Zunahme des TSH24

   gesteigerter Appetit, Erhöhung des Blutzucker- spiegels auf ein hyperglykämisches Niveau6, 30

   anormale Träume und Albträume, Suizidgedanken und suizidales Verhalten20

   Neutropenie1, Thrombozytopenie, Anämie, Abnahme der Blutplättchen- zahl13

   Hypersensibilität (einschließlich allergischer Hautreaktionen)

   Abnahme des freien T324, Hypothyreose21

   Hyponatriämie19, Diabetes mellitus1, Verschlechterung eines bestehenden Diabetes

   Agranulozytose26

   Metabolisches Syndrom29

   Somnambulismus und verwandte Reaktionen wie Reden im Schlaf und schlafbezogene Essstörungen

   anaphylaktische Reaktionen5

   unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons

   Erkrankungen des Nervensystems

   Schwindel4, 16,

   Somnolenz2, 16, Kopfschmerzen, extrapyramidale Symptome1, 21

   Dysarthrie Krampfanfälle1, Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom), Spätdyskinesie1, 5,

   Synkope4, 16 , Verwirrtheits- zustand

   Herzerkrankungen Tachykardie4, Palpitationen23

   QT-Verlänge- rung1, 12, 18, Bradykardie32

   Kardiomyopathie, Myokarditis,

   Augen- erkrankungen

   Gefäßerkrankungen

   Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

   verschwommenes Sehen

   orthostatische Hypotonie4, 16

   Dyspnoe23 Rhinitis

   venöse Thromboembolien1

   Schlaganfall33

   Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts

   Mundtrockenheit

   Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen25

   Dysphagie7 Pankreatitis1, Darmverschluss/ Ileus

   Leber- und Gallen- erkrankungen

   Erhöhung der Se- rum-Alaninamino-

   Erhöhung der Serum-Aspartat-

   Gelbsucht5, Hepatitis

   transferasen (ALT)3, aminotransferasen

   Erhöhung der Gamma-GT- Spiegel3

   (AST)3

   Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 7

   Fortsetzung Tabelle 1

   SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

   Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes

   Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen

   Erkrankungen der Nieren und Harn- wege

   Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkran- kungen

   Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

   Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

   Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung)1, 9

   milde Asthenie, periphere Ödeme, Reizbarkeit, Pyrexie

   Harnretention

   sexuelle Dysfunktion

   Priapismus, Galaktorrhö, Schwellung der Brust, Menstruations- störungen

   malignes neuro- leptisches Syndrom1, Hypothermie

   Angioödeme5, Stevens-Johnson- Syndrom5

   Rhabdomyolyse

   Toxische epi- dermale Nekrolyse, Erythema multi- forme, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Arzneimittel- exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), kutane Vaskulitis

   Arzneimittel- entzugssyndrom des Neugebore- nen31

   Untersuchungen Erhöhung der

   Blutkreatin- phosphokinase14

   1. Siehe Abschnitt 4.4.

   2. Es kann Somnolenz auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

   3. Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg (Änderung von einem normalem Ausgangs- wert zu einem Wert größer als das 3-Fache des oberen Grenzwertes des Normalbereichs [ULN] zu den verschiedenen Messzeitpunkten) der Serumtransaminasen ALAT (GPT) und ASAT (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel.

   4. Wie andere Antipsychotika mit blockierender Wirkung auf die alpha-1-adrenergen Rezeptoren kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht (siehe Abschnitt 4.4).

   5. Berechnungsgrundlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse sind nur Daten nach Markteinführung.

   6. Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) oder Nicht-Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) bei mindestens einer Messung.

   7. Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

   8. Basierend auf einer > 7%igen Erhöhung des Körpergewichts bezogen auf den Ausgangswert. Tritt vorwiegend in den ersten Behandlungs- wochen bei Erwachsenen auf.

   9. In akuten Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgenden Absetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

   10. Triglyceride ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (Patienten ≥ 18 Jahre) oder ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (Patienten < 18 Jahre) bei mindestens

       einer Messung.

   11. Cholesterin ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (Patienten ≥ 18 Jahre) oder ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (Patienten < 18 Jahre) bei mindestens einer Messung. Eine Erhöhung des LDL-Cholesterins auf ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

   12. Siehe unten.

   13. Blutplättchen ≤ 100 × 109/l bei mindestens einer Messung.

       März 2022

   14. Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde.

       Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 8

       Fortsetzung Tabelle 1

   15. Prolaktinspiegel (Patienten > 18 Jahre): > 20 Mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) männlich; > 30 Mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) weiblich, zu jeglichem Zeitpunkt.

   16. Kann zu Stürzen führen.

   17. HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) männlich; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) weiblich, zu jeglichem Zeitpunkt.

   18. Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von < 450 ms zu ≥ 450 ms mit einer Erhöhung um ≥ 30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich.

   19. Änderung von > 132 mmol/l auf ≤ 132 mmol/l bei mindestens einer Messung.

   20. Es wurde über Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Therapie mit Quetiapin oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

   21. Siehe Abschnitt 5.1.

   22. Bei 11 % aller in klinischen Studien (einschließlich der Studien mit der Möglichkeit einer offenen Anschlussbehandlung [„open-label extension“]) mit Quetiapin behandelten Patienten wurde zu mindestens einem Messzeitpunkt eine Abnahme des Hämoglobins auf ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern und auf ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen beobachtet. Bei diesen Patienten betrug die zu den verschiedenen Messzeitpunkten bestimmte mittlere maximale Abnahme des Hämoglobins –1,50 g/dl.

   23. Diese Berichte traten häufig in Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder einer zugrundeliegenden Herz- oder Atemwegserkrankung auf.

   24. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen des Gesamt-T4, des freien T4, des Gesamt-T3 und des freien T3 sind zu den verschiedenen Messzeitpunkten definiert als < 0,8 × LLN (pmol/l) und eine Änderung des TSH als

       > 5 mlU/l.

   25. Basierend auf einer erhöhten Anzahl von Fällen mit Erbrechen bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre).

   26. Basierend auf Änderung der neutrophilen Granulozyten von ≥ 1,5 × 109/l als Ausgangswert auf < 0,5 × 109/l zu den verschiedenen Messzeit- punkten während der Behandlung und basierend auf Patienten mit schwerer Neutropenie (< 0,5 × 109/l) und Infektion während aller klinischer Studien mit Quetiapin (siehe Abschnitt 4.4).

   27. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der eosinophilen Granulozyten sind zu den verschiedenen Messzeitpunkten definiert als > 1 × 109 Zellen/l.

   28. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der Leukozyten sind zu den ver- schiedenen Messzeitpunkten definiert als ≤ 3 × 109 Zellen/l.

   29. Basierend auf Berichten aus allen klinischen Studien mit Quetiapin über das unerwünschte Ereignis metabolisches Syndrom.

   30. Bei einigen Patienten wurde in klinischen Studien eine Verschlechterung von mehr als einem der metabolischen Faktoren Gewicht, Blutzucker und Lipide beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

   31. Siehe Abschnitt 4.6.

   32. Kann bei Behandlungsbeginn oder kurz danach auftreten und mit Hypotonie und/oder Synkope einhergehen. Die Häufigkeitsangabe basiert auf Nebenwirkungsberichten über Bradykardie und hiermit in Zusammenhang stehenden Ereignissen aus allen klinischen Studien mit Quetiapin.

   33. Basierend auf einer retroperspektiven, nicht-randomisierten epidemiologischen Studie.

des beta-sympathischen Systems eine Hypotonie aufgrund der von Quetiapin induzierten Blockade des alpha-sympathi-

Kontrolle sollte fortgesetzt werden, bis sich

Endokrine Erkrankungen erhöhte Prolaktinwerte1

der Patient erholt hat.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nerven- systems

Appetitzunahme

extrapyramidale Symptome3, 4 Synkope

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsy- chotika; Diazepine, Oxazepine und Thiaze- pine

ATC-Code: N05A H04

Gefäßerkrankungen erhöhter Blutdruck2

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Rhinitis

Wirkmechanismus

tisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei- chungsort

Erbrechen

Reizbarkeit3

breiten Spektrum von Neurotransmitter- rezeptoren. Quetiapin und N-Desalkyl- quetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT2)- und dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren. Es wird angenom- men, dass diese Kombination eines Re- zeptorantagonismus mit höherer Selektivi- tät für 5HT2- verglichen mit D2-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigen- schaften und das gering ausgeprägte ex- trapyramidale Nebenwirkungsprofil (EPS) von Seroquel im Vergleich zu typischen Anti- psychotika mitverantwortlich ist. Quetiapin

1. Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): > 20 Mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) männlich;

   > 26 Mikrogramm/l (> 1130,428 pmol/l) weiblich zu den verschiedenen Messzeitpunkten. Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels auf

   > 100 Mikrogramm/l.

2. Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um > 20 mmHg beim systolischen bzw. > 10 mmHg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu den ver- schiedenen Messzeitpunkten in zwei Placebo-kontrollierten Akutstudien (3 – 6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen.

3. Anmerkung: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, kann aber bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Folgen einhergehen.

4. Siehe Abschnitt 5.1.

   und N-Desalkylquetiapin haben keine nennenswerte Affinität zu Benzodiaze- pin-Rezeptoren, aber eine hohe Affinität zu histaminergen, alpha-1-adrenergen Rezep- toren und eine mäßige Affinität zu al- pha-2-adrenergen Rezeptoren. Quetiapin hat zudem eine niedrige oder keine Affini- tät zu muskarinischen Rezeptoren, wäh- rend N-Desalkylquetiapin eine mäßige bis hohe Affinität zu mehreren Muskarin-Re- zeptoren hat, die möglicherweise der Grund für die anticholinergen (muskarini- schen) Wirkungen ist. Die Inhibition des Norepinephrin-Transporters (NET) und die partielle agonistische Wirkung an den 5HT1A-Rezeptoren durch N-Desalkylquetia- pin könnten zur therapeutischen Wirkung von Seroquel als Antidepressivum beitra- gen.

   Pharmakodynamische Wirkungen

   In Tests zur Untersuchung des antipsycho- tischen Potenzials, wie z. B. im konditio- nierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, durch Verhaltens- beobachtung oder elektrophysiologisch gemessen, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemi- scher Index für eine D2-Rezeptorblockade.

   In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf EPS ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von typischen Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetia- pin führt nach chronischer Anwendung nicht zu D2-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptor- blockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisations- blockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuro- nen hervorruft. Bei Cebusaffen, die entwe- der gegen Haloperidol sensibilisiert oder medikamentennaiv sind, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Anwendung nur minimal dystonieauslösend (siehe Ab- schnitt 4.8).

   Klinische Wirksamkeit

   Schizophrenie

   März 2022

   In drei Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei Anwendung von unterschiedlichen Quetiapin-Dosen in Bezug auf die Inzidenz von EPS oder die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Seroquel- und Placebo- gruppen. In einer Placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag bewertet wurden, zeigte sich kein Hinweis auf ein vermehrtes Auftreten von EPS oder gleich- zeitig angewendete Anticholinergika. Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung von Seroquel Filmtabletten zur Rückfallpräven- tion bei Schizophrenie wurde nicht in klini- schen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patien- ten, die anfänglich auf die Therapie ange- sprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksam- keit der Langzeitbehandlung hindeutet.

   Bipolare Störungen

   In vier Placebo-kontrollierten klinischen Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Natriumvalproat, in denen die Anwendung von Seroquel in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewer- tet wurde, traten keine Unterschiede zwischen der mit Seroquel und der mit Pla- cebo behandelten Gruppe bezüglich der Inzidenz von EPS oder der gleichzeitigen Anwendung von Anticholinergika auf.

   Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Seroquel in zwei Monotherapie-Studien gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Verbesse- rung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien mit Seroquel vor, die bei der Prävention nach- folgender manischer oder depressiver Episoden eine Wirksamkeit zeigen. Die Studiendaten zu Seroquel in Kombination mit Natriumvalproat oder Lithium bei aku- ten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinations- therapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungs- woche keine additive Wirkung.

   Die durchschnittliche Quetiapin-Dosis bei Respondern in der letzten Behandlungs- woche betrug annähernd 600 mg pro Tag; bei annähernd 85 % der Responder lag der Dosisbereich zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

   In 4 klinischen Studien von 8 Wochen Dauer bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit Seroquel Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen in Bezug auf die relevanten Ergebnisgrößen: mittlere Verbesserungen der Werte auf der MADRS-Skala und der Ansprechrate, definiert als mindestens 50 % Verbesserung im MADRS-Gesamt- wert bezogen auf den Ausgangswert. Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Seroquel Film- tabletten behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in Bezug auf das Ausmaß des Effekts.

   In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Lang- zeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Seroquel-Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo hin- sichtlich depressiver Symptome wirksam war, aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

   In zwei Rückfallpräventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Seroquel mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder stimmungs- gemischten Episoden war die Kombination mit Seroquel der alleinigen Gabe von Stim- mungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Stim- mungsepisode (manisch, gemischt oder

   depressiv) verlängerte. Seroquel wurde 2-mal täglich in einer Tagesgesamtdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat angewendet.

   In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Seroquel Prolong versus Placebo und Seroquel Prolong mit erwach- senen Patienten mit akuter Manie betrug die Differenz der mittleren Verbesserung des YMRS-Wertes (Young Mania Rating Scale) zwischen der Lithium-Add-on-Gruppe und der Placebo-Add-on-Gruppe 2,8 Punk- te. Die Differenz des prozentualen Anteils der Responder (definiert als 50%ige Ver- besserung in Bezug auf den YMRS- Ausgangswert) betrug 11 % (79 % in der Lithium-Add-on-Gruppe versus 68 % in der Placebo-Add-on-Gruppe).

   In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlung) zur Bewertung der Rückfall- prävention bei Patienten mit manischen, depressiven oder stimmungsgemischten Episoden war Quetiapin der Placebo- Behandlung überlegen in Bezug auf die Zeit, die sich bis zum Wiederauftreten einer Stimmungsepisode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit einer Stimmungsepisode betrug 91 (22,5 %) in der Quetiapin-Gruppe, 208 (51,5 %) in der Placebo-Gruppe bzw. 95 (26,1 %) in der Gruppe mit Lithium-Be- handlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behand- lung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungs- ereignis verbunden zu sein scheint.

   Klinische Studien haben gezeigt, dass Se- roquel bei 2-mal täglicher Gabe bei Schizo- phrenie und Manie wirksam ist, obwohl Quetiapin eine Halbwertszeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch Daten einer Positron-Emissions-Tomographie- (PET)-Untersuchung bestätigt, in der nach- gewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT2- und D2-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bin- det. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

   Klinische Sicherheit

   In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeit- studien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamt- häufigkeit extrapyramidaler Symptome ähnlich wie bei Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). Höhere Raten extrapy- ramidaler Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Erkrankun- gen (Episoden einer Major Depression) und bipolarer Depression zu beobachten. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression be- trug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8 % für Placebo. In Placebo-kontrol- lierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufig-

   keit extrapyramidaler Symptome 5,4 % bei Seroquel Prolong und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Mono- therapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäu- figkeit extrapyramidaler Symptome 9,0 % für Seroquel Prolong und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major De- pression) betrug die Inzidenz individueller unerwünschter Ereignisse (z. B. Akathisie, extrapyramidale Störung, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe mehr als 4 %.

   In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (über 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, zwi- schen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0,2 kg bei Patienten unter Placebo- Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, bei denen das Körpergewicht um ≥ 7 % zuge- nommen hatte, schwankte zwischen 5,3 % bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5 % bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Zunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7 % bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

   Eine 6-wöchige, randomisierte Studie mit Lithium und Seroquel Prolong versus Placebo und Seroquel Prolong bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie hat gezeigt, dass die Kombination von Seroquel Prolong mit Lithium zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führt (63 % versus 48 % bei Seroquel Prolong in Kombination mit Placebo). Die Sicherheitsergebnisse zeigten eine erhöhte Inzidenz von extra- pyramidalen Symptomen, die bei 16,8 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 6,6 % in der Placebo-Add-on- Gruppe beobachtet wurden. Dabei traten mehrheitlich Fälle von Tremor auf, die bei 15,6 % der Patienten in der Lithium-Add- on-Gruppe und bei 4,9 % in der Placebo- Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Die Inzidenz von Somnolenz war in der Gruppe erhöht, die Seroquel Prolong zusammen mit Lithium als Add-on erhielten (12,7 %), im Vergleich zur Gruppe, die Seroquel Prolong zusammen mit Placebo als Add-on (5,5 %) erhielten. Weiterhin war der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen am Ende der Behandlung eine Gewichtszunahme (≥ 7 %) festgestellt wurde, in der Lithium- Add-on-Gruppe (8,0 %) im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Add-on-Gruppe (4,7 %) erhöht.

   Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4 bis 36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer randomisierten Absetz-Phase, in der die Patienten Quetiapin oder Placebo randomisiert erhielten. Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der

   unverblindeten Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der randomisierten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der un- verblindeten Phase. Bei Patienten, die Placebo erhielten, betrug die mittlere Ge- wichtszunahme während der unverblinde- ten Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der randomisierten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Phase.

   In Placebo-kontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose war die Inzidenz für unerwünschte zerebro- vaskuläre Ereignisse pro 100 Patienten- jahre bei Patienten unter Quetiapin- Behandlung nicht höher als bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

   In allen Placebo-kontrollierten Monotherapie- Kurzzeitstudien mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten

   ≥ 1,5 × 109/l lag die Inzidenz für das Auf-

   treten von wenigstens einem Ereignis mit eine Abnahme der neutrophilen Granulo- zyten auf einen Wert < 1,5 × 109/l bei 1,9 % der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, im Vergleich zu 1,5 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für einer Abnahme auf einen Wert von > 0,5 bis

   < 1,0 × 109/l war bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden und bei Pa- tienten unter Placebo gleich (0,2 %). In allen klinischen Studien (Placebo-kontrolliert, unverblindet, mit aktiver Vergleichssubstanz) bei Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten ≥ 1,5 × 109/l lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigs- tens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert

   < 1,5 × 109/l bei 2,9 % und auf einen Wert

   < 0,5 × 109/l bei 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung.

   Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Abnahme der Schild- drüsenhormonspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer Änderung des TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu 2,7 % für Placebo. In diesen Studien war die Inzidenz für das Auftreten von rezipro- ken, potenziell klinisch signifikanten Ände- rungen des T3 oder T4 und des TSH selten. Die beobachteten Änderungen der Schild- drüsenhormonspiegel waren nicht assoziiert mit einer klinisch symptomatischen Hypo- thyreose.

   Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten sechs Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne eine weitere Abnahme während der Langzeitbehandlung. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Wirkungen auf Gesamt- und freies T4 nach Beendigung der Be- handlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

   Katarakte/Linsentrübungen

   In einer klinischen Studie zur Evaluierung des kataraktogenen Potenzials von Seroquel (200 – 800 mg/Tag) im Vergleich zu Risperidon (2 – 8 mg/Tag) bei Patienten mit Schizo- phrenie oder schizoaffektiven Störungen, war bei Patienten mit einer Exposition von mindestens 21 Monaten der prozentuale Anteil der Patienten mit verstärkter Linsen-

   trübung unter Behandlung mit Seroquel (4 %) verglichen mit der Inzidenz unter Be- handlung mit Risperidon (10 %) nicht er- höht.

   Kinder und Jugendliche

   Klinische Wirksamkeit

   Die Wirksamkeit und Sicherheit von Seroquel wurde in einer 3-wöchigen Placebo-kon- trollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n = 284 Patienten aus den USA, Alter 10 – 17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten lag zusätzlich die Diagnose ADHS vor. Zusätzlich wurde eine 6-wöchige Placebo-kontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n = 222 Patienten, Alter 13 – 17 Jahre). In beiden Studien waren Patienten ausge- schlossen, die bekanntermaßen nicht auf Seroquel ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Seroquel/Tag begonnen und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht; danach erfolgte Titration auf die Zieldosis (Manie 400 – 600 mg/Tag; Schizophrenie 400 – 800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher An- wendung.

   In der Maniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im YMRS-Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) –5,21 für Sero- quel 400 mg/Tag und –6,56 für Seroquel 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (YMRS-Verbesserung ≥ 50 %) betrug 64 % bei Seroquel 400 mg/Tag, 58 % bei 600 mg/Tag und 37 % im Placeboarm.

   In der Schizophreniestudie betrug die Diffe- renz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im PANSS-Gesamt- score (Wirkstoff minus Placebo) –8,16 für Seroquel 400 mg/Tag und –9,29 für Sero- quel 800 mg/Tag. Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch das hohe Dosis- schema (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde als Verringerung des PANSS-Gesamt- score um ≥ 30 % gegenüber dem Aus- gangswert definiert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig geringeren Ansprechraten.

   In einer dritten Placebo-kontrollierten Kurz- zeitstudie mit Seroquel Prolong als Mono- therapie bei Kindern und Jugendlichen (10 – 17 Jahre) mit bipolarer Depression wurde die Wirksamkeit nicht belegt.

   Es sind in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rückfallprävention verfügbar.

   Klinische Sicherheit

   In den oben beschriebenen pädiatrischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin betrug die Rate für EPS im aktiven Arm versus Placebo 12,9 % versus 5,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 3,6 % versus 1,1 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Rate für die Gewichtszunahme von

   ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert des

   Körpergewichtes im aktiven Arm versus Placebo betrug 17 % versus 2,5 % in den

   Studien zu Schizophrenie und bipolarer Manie und 13,7 % versus 6,8 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Rate für Suizid-bezogene Ereignisse betrug im akti- ven Arm 1,4 % versus Placebo 1,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 1,0 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer De- pression. Während der verlängerten Nach- beobachtungsphase der Studie zu bipolarer Depression traten zwei weitere Suizid-bezo- gene Ereignisse bei zwei Patienten auf, wo- bei einer der Patienten zur Zeit des Ereig- nisses mit Quetiapin behandelt worden ist.

   Langzeitsicherheit

   Zusätzliche Daten zur Sicherheit lieferte eine 26-wöchige offene Verlängerungsphase zu den Akutstudien (n = 380 Patienten), wäh- rend der Seroquel flexibel in Dosen von 400 – 800 mg/Tag eingesetzt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetit- zunahme, extrapyramidale Symptome und Erhöhungen des Serumprolaktinwerts wur- den bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren Häufigkeit berichtet als bei er- wachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In Bezug auf die Gewichtszunahme war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegenüber dem Ausgangswert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Veränderung, wobei die Gewichtszunahme auf normales Wachstum über einen länge- ren Zeitraum adjustiert wurde; 18,3 % der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium.