Sixantone wird bei erwachsenen Männern zur Therapie des fortgeschrittenen hormon- abhängigen Prostatakarzinoms angewen- det.

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; be- gleitend zur und nach der Strahlentherapie. Zur Behandlung des lokalisierten hormon- abhängigen Prostatakarzinoms bei Patien- ten des mittleren und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit der Strahlentherapie.

Dosierung

Einmal sechsmonatlich 352,9 mg Retard- mikrokapseln mit 30,0 mg Leuprorelinacetat suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel s. c. applizieren.

Sixantone 30 mg kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom so- wie bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren und Hoch-Risikoprofils angewen- det werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung des 6-Monats-Depots bei Kindern liegen zurzeit keine Erfahrungen vor. Für die Anwendung bei Kindern mit Puber- tas praecox steht das 1-Monats-Depot Enantone Monats-Depot und das 3-Monats- Depot Trenantone zur Verfügung.

Art der Anwendung

Sixantone darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachge- mäßen Handhabung vertraut ist.

Die Suspension von Sixantone ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Hinweise zur Vor- bereitung der Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).

Sixantone wird einmal alle sechs Monate als subkutane Injektion verabreicht. Das Appli- kationsintervall sollte 168 Tage bis maximal 182 Tage (24 bis 26 Wochen) betragen.

Die Injektionsstelle sollte alle 6 Monate ge- wechselt werden. Dabei kann die subkutane

Injektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder

z. B. den Oberschenkel erfolgen.

In der Regel ist die Therapie hormonabhän- giger Prostatakarzinome mit Sixantone eine Langzeitbehandlung.

Die Behandlung von Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, mit einem GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hor- mon)-Analogon, kann auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz fortgeführt wer- den. Die relevanten Leitlinien sind hierbei zu beachten.

Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige Androgenentzugstherapie einer 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In medizinischen Leitlinien wird für Patienten (T3 – T4), die eine Strahlen- therapie erhalten, eine Androgenentzugs- therapie mit einer Behandlungsdauer von 2 – 3 Jahren empfohlen.

Bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mitt- leren Risikoprofils wird die Kombination aus Strahlentherapie und einer 4 – 6-monatigen Androgenentzugstherapie mit GnRH-Ana- loga und bei Tumoren des Hoch-Risiko- profils wird eine 2 – 3-jährige Androgenent- zugstherapie empfohlen.

Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden.

• Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin oder andere synthetische GnRH-Analo- ga, gegen Polymilchsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Suspensionsmittels.

• Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms.

  Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und ist während der Schwangerschaft und Stillzeit generell kon- traindiziert.

Patienten mit Bluthochdruck sollten sorg- fältig überwacht werden.

Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten wie Leuprorelin behandelt werden, be- steht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Pa- tienten sind über das Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik ent- sprechend zu behandeln.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Sixan- tone keine weitere Absenkung des Testos- teronspiegels.

Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosteronspiegels zu Beginn der Therapie, der zu einer vorübergehenden Ver- stärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit drohen- den neurologischen Komplikationen, Wirbel- säulenmetastasen sowie Harnwegsobstruk- tionen während der ersten Behandlungs- wochen engmaschig überwacht werden.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten An- tiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfäng- lichen Testosteronanstiegs und die Ver- schlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbe- sondere aber bei Anzeichen für eine Pro- gression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austas- tung der Prostata, Sonographie, Skelett- szintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.

Eine Langzeit-Androgendeprivationsthera- pie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie ist mit einem erhöhten Risiko der Knochen- demineralisierung assoziiert. Bei Risikopa- tienten kann dies zu einer Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen.

Metabolische Veränderungen und kardio- vaskuläres Risiko:

Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass die Hemmung der körpereigenen Se- xualhormonproduktion, wie z. B. während einer Androgendeprivationstherapie mit GnRH-Analoga zu einer Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Gluco- setoleranz oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus) führt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskulä- re Erkrankungen bestehen kann (siehe Ab- schnitt 4.8). Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GnRH-Analoga und einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Diabetiker und Patienten mit erhöhtem Ri- siko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollen während der Behand- lung mit Sixantone angemessen überwacht werden.

Eine Androgendeprivationstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit einem Risiko für eine QT-Zeitver- längerung und bei Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte daher vor der Anwendung von Sixantone eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des Risi- kos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.

Nach der Markteinführung von Leuprorelin- acetat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vor- geschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für Krampfanfälle, beobach- tet und berichtet.

Die Anwendung von Sixantone kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sixantone enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Zweikammer- spritze.

Idiopathische intrakranielle Hypertension Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische intrakranielle Hy- pertonie (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer idiopathischen intra-

kraniellen Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender Kopfschmerzen, Sehstörungen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische intrakra- nielle Hypertonie auftritt, sollte ein Abset- zen von Leuprorelin in Betracht gezogen werden.

Da eine Androgendeprivationstherapie zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Sixan- tone mit anderen Arzneimitteln, die bekann- termaßen zu einer QT-Zeitverlängerung füh- ren, oder Arzneimitteln, die ein Risiko zur Ent- stehung von Torsade de pointes haben, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxi- floxacin, Antipsychotika und andere sorg- fältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und ist während der Schwangerschaft und Stillzeit generell kon- traindiziert.

Fertilität bei Männern: Klinische und phar- makologische Studien an Männern haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertili- tät spätestens 24 Wochen nach Absetzen einer kontinuierlichen Leuprorelin-Applika- tion voll reversibel war.

Wegen der insbesondere zu Therapiebe- ginn häufig auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrunde liegende Tumor- erkrankung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen gering oder mäßig beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteron- spiegels (Flare-Phänomen), der zu einer vo- rübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann. Es kann zum Auftreten oder zu einer Zunahme von Harnwegsobstruktion und deren Folgen (bei- spielsweise Hämaturie) kommen. Bei Patien- ten mit ossären Metastasen kann es zu einer Zunahme von Knochenschmerzen kommen. Bei Patienten mit Rückenmarkskompression können Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme und Parästhesie (als neurolo- gische Symptome) auftreten. Diese Zunah- me der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Sixantone abge- setzt werden muss.

Aufgrund des Entzuges der Geschlechts- hormone kann es zum Auftreten von Ne- benwirkungen kommen. Bei den Häufig-

keiten zu Nebenwirkungen sind folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gele- gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Siehe Tabelle

Hinweise:

Die Reaktion auf die Sixantone-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA kontrolliert werden. So steigt der Testosteron- spiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 3

Fortsetzung der Tabelle

erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.

Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie er- folgen und ist vorübergehender Natur. Ge- wöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Nor- malwerte erreicht.

Im Fall von sehr häufig auftretenden Sprit- zenabszessen sollten die Testosteronspie- gel überprüft werden, da eine unzureichen- de Resorption von Leuprorelin aus dem Depot mit einem möglichen Wiederanstei- gen des Testosteronspiegels resultieren kann.

Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

Applikation von 1 mg oder einer Applikation von 30 mg alle 6 Monate unterschieden.

4.10 Missbrauch und Abhängigkeit

Das Risiko einer Abhängigkeit gegenüber Leuprorelinacetat ist sehr gering, da die Applikation nur durch medizinisches Fach- personal erfolgt. Ein Missbrauch von Leu- prorelinacetat würde die endogene Pro- duktion von Sexualhormonen unterdrü- cken.

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten genau überwacht so- wie symptomatisch und supportiv behan- delt werden.

Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine ande- ren bzw. neuen Nebenwirkungen gefunden werden, die sich von denen nach täglicher

stieg der gonadotropen Hormone LH (lutei- nisierendes Hormon) und FSH (follikelstimu- lierendes Hormon) aus dem Hypophysen- vorderlappen. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als GnRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei thera- peutischer Daueranwendung die GnRH- Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen, kurz- fristigen Stimulation deren Desensibilisie- rung („down regulation“). Als Folge kommt es zu einer reversiblen hypophysären Sup- pression der Gonadotropin-Freisetzung mit

oder pT3, N0, M0 ausgewertet. Eine Kombi-

nation aus Strahlentherapie mit einer Lang- zeit-Androgenentzugstherapie über 3 Jah- re erhielten 133 Patienten und eine alleinige dreijährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat 130 Patienten.

Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kri- terien lag das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben bei 60,9 % (64,7 %) in der Kom- binationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Gruppe mit alleiniger Hor- montherapie [p = 0,0001; (p = 0,0005)]. Ent- sprechend den ASTRO Kriterien lag das Progressionsrisiko 3,8-mal höher in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie (95 % CI [2,17; 6,49]). Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überle-

benszeit nach ASTRO Definition lag bei 641 Tagen (95 % CI [626; 812]) in der Grup- pe mit alleiniger Androgenentzugstherapie und bei 2.804 Tagen (95 % CI [2090; –]; p < 0,0001) in der Gruppe mit Kombina- tionstherapie. Es ergaben sich weitere sta- tistisch signifikante Unterschiede hinsicht- lich einer lokoregionalen Progression [HR 3,6 (95 % CI [1,9; 6,8]; p < 0,0001)], me-

tastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem Überleben (p = 0,018) für die Gruppe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Androgenentzugs- therapie.

Die Ergebnisse dieser Studie konnten zei- gen, dass eine 3-jährige Androgenentzugs- therapie mit Leuprorelinacetat in Kombi- nation mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat überlegen ist.

Die kombinierte Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga war auch einer alleini- gen Strahlentherapie beim lokal fortgeschrit- tenen Prostatakarzinom überlegen, wie die folgende Studie belegt.

In die randomisierte RTOG 85-31 Studie wurden 977 Patienten mit lokal fortgeschrit- tenem Prostatakarzinom der Stadien T1 – T3 mit Lymphknotenmetastasen, Kapseldurch- bruch der Prostata oder Penetration des Prostatakarzinoms in die Samenbläschen aufgenommen. Eine Kombination aus Strah- lentherapie mit einer Langzeit-Androgenent- zugstherapie mit Goserelin erhielten 488 Pa-

tienten und eine alleinige Strahlentherapie 489 Patienten. Wie die Studienergebnisse zeigen, war die kombinierte Androgenent- zugstherapie mit Strahlentherapie der allei- nigen Strahlentherapie überlegen. Das 10- Jahres-Progressionsfreie-Überleben lag bei 37 % gegenüber 23 % (p < 0,001), das Pro- gressionsfreie-Überleben mit einem PSA- Wert < 1,5 ng/ml lag bei 31 % gegenüber 9 % (p < 0,0001), lokale Rezidive traten bei 23 % gegenüber 38 % auf (p < 0,0001) und eine Metastasen bedingte Progression trat bei 24 % gegenüber 39 % auf (p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei 49 % gegen- über 39 % (p = 0,002) und die krankheits- spezifische Mortalität lag bei 16 % gegen- über 22 % (p = 0,0052).

Die Überlegenheit für die Androgenentzugs- therapie mit GnRH-Analoga in Kombination mit einer Strahlentherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie bei lokali- siertem Prostatakarzinom des mittleren Ri- sikoprofils wird durch die folgende Studie belegt.

Die randomisierte Phase III Studie RTOG 94-08 wurde bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom im Stadium T1b, T1c, T2a oder T2b und einem PSA-Wert ≤ 10 ng/ml durchgeführt. Die Subpopulation der Patien- ten mit mittlerem Risikoprofil, definiert als ein Gleason-Score von 7 oder ein Gleason- Score ≤ 6 in Verbindung mit einem PSA- Wert von > 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder das klinische Tumorstadium T2b umfasste in der Gruppe mit Kurzzeit-Androgenentzugsthe- rapie über 4 Monate, zwei Monate vor und zwei Monate überlappend mit der Strahlen- therapie 524 Patienten und in der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie 544 Patien- ten. In der Subpopulation mit mittlerem Ri-

mit Leuprorelinacetat oder Goserelin und Strahlentherapie der Patientengruppe mit alleiniger Strahlentherapie überlegen. Das Gesamtüberleben lag nach 10 Jahren bei 61 % gegenüber 54 % [Hazard Ratio 1,23,

95 % KI (1,02 – 1,49; p = 0,03)]. Die krank-

heitspezifische Mortalität lag bei 3 % ge- genüber 10 % [Hazard Ratio 2,49, 95 % KI

(1,50 – 4,11; p = 0,004)] und die biochemi- sche Progression bei 28 % gegenüber 45 % [Hazard Ratio 1,79, 95 % KI (1,45 – 2,21;

p < 0,001)].

Der Nachweis für den Einsatz bei lokalisier- tem Prostatakarzinom des Hoch-Risiko- profils beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga einschließlich Leuprorelin- acetat. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG

8610 und D’Amico et al., JAMA 2004), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH- Analoga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den Studi- enpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lo- kales Prostatakarzinom des Hoch-Risiko- profils war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.

Klinische Daten haben gezeigt, dass Strah- lentherapie gefolgt von 3 Jahren Androgen- entzugstherapie gegenüber Strahlenthera- pie gefolgt von 6 Monaten Androgenent- zugstherapie vorzuziehen ist. Die in medizi- nischen Leitlinien empfohlene Dauer der Androgenentzugstherapie bei Patienten mit T3 bis T4 Tumoren, die eine Strahlenthera- pie erhalten, beträgt 2 bis 3 Jahre.

In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätz- lichen Wirkstoffgabe, wie etwa Inhibitoren der Androgensynthese (z. B. Abirateronace- tat), Androgen-Rezeptor-Inhibitoren (z. B. Enzalutamid), Taxane (z. B. Docetaxel oder Cabazitaxel) oder Strahlentherapeutika (z. B. Radium-223) zusätzlich zu GnRH- Agonisten, wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.