Besponsa® 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Besponsa® 1 mg
BESPONSA wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie). Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL sollten eine vorhergehende erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) aufweisen.
BESPONSA wird angewendet als Monotherapie für pädiatrische Patienten ab 1 Jahr mit CD22-positiver B-Vorläufer-ALL: Beim ersten Rezidiv nach Allo- hämatopoetischer Stammzelltransplantation (haematopoietic stem cell transplant, HSCT); nach jedem ersten Rezidiv bei Patienten mit sehr hohem Risiko (Very High Risk,VHR) (siehe 5.1); nach einem zweiten oder weiteren Rezidiv; und bei denen mit refraktärer Erkrankung. Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) Erkrankung sollten alle relevanten BCR-ABL-gerichteten Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben.
BESPONSA soll unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbar verfügbar sein. Wird eine Verwendung von BESPONSA für die Behandlung einer rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL in Betracht gezogen, muss vor der Einleitung der Behandlung mithilfe einer validierten und sensitiven Untersuchung eine CD22-Positivität der ALL-Zellen > 0 % festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Für Patienten mit Lymphoblasten im peripheren Blut (> 10 000/mm3) wird vor der ersten Dosis eine zytoreduktive Therapie mit einer Kombination aus Hydroxycarbamid, Kortikosteroiden und/ oder Vincristin bis zu einem peripheren Blastenanteil von ≤ 10 000/mm3 empfohlen.
Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit hoher Tumorlast werden vor Therapiebeginn eine Prämedikation zur Verringerung des Harnsäurespiegels und eine adäquate Hydratation empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten sollten während und für mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf Symptome infusionsbedingter Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4) überwacht werden.
Dosierung
BESPONSA sollte in 3- bis 4-Wochen-Zyklen verabreicht werden.
Für Patienten mit bevorstehender HSCT wird eine Behandlungsdauer von 2 Zyklen empfohlen. Ein dritter Zyklus kann für Patienten erwogen werden, die nach 2 Zyklen keine komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) einschließlich negativer minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten ohne bevorstehende HSCT können maximal 6 Zyklen verabreicht werden. Alle Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/ CRi erreichen, sollten die Behandlung abbrechen.
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungsschemata.
Für den ersten Zyklus beträgt die empfohlene Gesamtdosis BESPONSA für alle Patienten 1,8 mg/m2 pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und 15 (0,5 mg/m2). Der 1. Zyklus dauert 3 Wochen, kann aber auf 4 Wochen verlängert werden, falls der Patient eine CR oder CRi erreicht hat und/ oder um eine Erholung von etwaiger Toxizität zu ermöglichen.
Für die darauffolgenden Zyklen beträgt die empfohlene Gesamtdosis BESPONSA für Patienten, die eine CR/ CRi erreicht haben, 1,5 mg/m2 pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und 15 (0,5 mg/m2) bzw. 1,8 mg/m2 pro Zyklus, verabreicht in 3
aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und 15 (0,5 mg/m2) für Patienten, die bisher keine CR/ CRi erreicht haben. Die Dauer nachfolgender Zyklen beträgt 4 Wochen.
Tabelle 1. Dosierungsschema bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten für den 1. Zyklus und für nachfolgende Zyklen in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Behandlung| Tag 1 | Tag 8a | Tag 15a | |
| Dosierungsschema für den 1. Zyklus | |||
| Alle Patienten: | |||
| Dosis (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Zyklusdauer | 21 Tageb | ||
| Dosierungsschema für nachfolgende Zyklen in Abhängigkeit vom Ansprechen auf dieBehandlung | |||
| Patienten, die eine CRc oder CRid erreicht haben: | |||
| Dosis (mg/m2) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Zyklusdauer | 28 Tagee | ||
| Patienten, die keine CRc oder CRid erreicht haben: | |||
| Dosis (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Zyklusdauer | 28 Tagee | ||
Abkürzungen: ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count); CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration.
a +/- 2 Tage (jedoch mindestens 6 Tage Abstand zwischen den einzelnen Gaben)
b Für Patienten, die eine CR/ CRi erreichen und/ oder die sich von etwaiger Toxizität erholen, kann die Zyklusdauer auf bis zu 28 Tage verlängert werden (entsprechend eines 7-tägigen behandlungsfreien Intervalls ab Tag 21).
c CR wird definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blasten im peripheren Blut, vollständige Regeneration des peripheren Blutbilds (Thrombozyten ≥ 100 × 109/l und ANC ≥ 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.
d CRi wird definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blasten im peripheren Blut; unvollständige Regeneration des peripheren Blutbilds (Thrombozyten < 100 × 109/l und/ oder ANC < 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.
e 7-tägiges behandlungsfreies Intervall ab Tag 21
Dosisanpassungen
Eine Dosisanpassung von BESPONSA kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Bestimmte Nebenwirkungen können Therapieunterbrechungen und/ oder Dosisreduzierungen oder auch die dauerhafte Beendigung der BESPONSA-Therapie erfordern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn eine Dosisreduzierung aufgrund einer Toxizität von BESPONSA erfolgt, sollte die Dosis anschließend nicht wieder gesteigert werden.
In den Tabellen 2 und 3 werden die Leitlinien zur Dosisanpassung für hämatologische bzw. nicht-hämatologische Toxizitäten aufgeführt. Innerhalb eines Behandlungszyklus (d. h. an Tag 8 und/ oder 15) sind BESPONSA-Therapieunterbrechungen aufgrund einer Neutropenie oder
Thrombozytopenie nicht erforderlich, werden aber bei nicht-hämatologischen Toxizitäten empfohlen.
Tabelle 2. Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität zu Beginn eines jeden Behandlungszyklus (Tag 1)| Hämatotoxizität | Toxizität und Dosisanpassung(en) |
| Werte vor der Behandlung mit BESPONSA: | |
| ANC ≥ 1 × 109/l | Bei ANC-Verringerung den nächsten Behandlungszyklusunterbrechen, bis sich der ANC auf ≥ 1 × 109/l erholt. |
| Thrombozytenzahl≥ 50 × 109/la | Bei Verringerung der Thrombozytenzahl den nächstenBehandlungszyklus unterbrechen, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≥ 50 × 109/l erholta. |
| ANC < 1 × 109/l und/ oder Thrombozytenzahl< 50 × 109/la | Bei Abnahme des ANC und/ oder der Thrombozytenzahl den nächsten Behandlungszyklus unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden Veränderungen eintritt:≥ 50 × 109/la oderToxizitäten eingestuft). |
-
ANC und Thrombozytenzahl erholen sich mindestens bis zu den Ausgangswerten des vorausgehenden Zyklus oder
-
ANC erholt sich auf ≥ 1 × 109/l und Thrombozytenzahl auf
-
stabile oder verbesserte Erkrankung (basierend auf der neuesten Knochenmarkdiagnostik) und ursächliche Zuordnung von ANC und Thrombozytenzahl zur zugrunde liegenden Erkrankung (also nicht als BESPONSA-bedingte
Abkürzungen: ANC = absolute Neutrophilenzahl
a Die für die Dosisberechnung verwendete Thrombozytenzahl muss unabhängig von Transfusionen sein.
Tabelle 3. Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischer Toxizität zu einem beliebigem Zeitpunkt während der Behandlung| Nicht-hämatologische Toxizität | Dosisanpassung(en) |
| VOD/ SOS oder andere schwere Lebertoxizität | Behandlung dauerhaft beenden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und AST/ALT > 2,5 × ULN | Therapieunterbrechung bis zur Erholung von Gesamtbilirubin auf ≤ 1,5 × ULN und AST/ALT auf ≤ 2,5 × ULN, sofern diese Werte nicht auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen sind. Geht der Gesamtbilirubin-Wert nicht auf≤ 1,5 × ULN oder AST/ALT nicht auf ≤ 2,5 × ULN zurück, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Infusionsbedingte Reaktion | Infusion unterbrechen und geeignete medizinische Behandlung einleiten. Je nach Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion ist eine Beendigung der Infusion oder eine Anwendung von Kortikosteroiden und Antihistaminika zu erwägen. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung dauerhaft zu beenden(siehe Abschnitt 4.4). |
| Nicht-hämatologische Toxizität des Grades ≥ 2a (BESPONSA-bedingt) | Behandlung unterbrechen bis zur Erholung auf Grad 1 oder dem vor der Behandlung bestehenden Grad. |
Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal); VOD/ SOS = venookklusive Erkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom.
a Schweregrad entspricht den CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 3.0.
Tabelle 4 zeigt die Leitlinien zur Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Dauer der Therapieunterbrechungen aufgrund einer Toxizität.
Tabelle 4. Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der Dauer der Therapieunterbrechungen aufgrund von Toxizität| Dauer der Therapieunterbrechungen aufgrund von Toxizität | Dosisanpassung(en) |
| < 7 Tage (innerhalb eines Zyklus) | Nächste Dosis erst nach erreichter, suffizienter Verbesserung applizieren (jedoch mindestens 6 Tage Abstand zwischen deneinzelnen Gaben einhalten). |
| ≥ 7 Tage | Nächste Dosis innerhalb des Zyklus auslassen. |
| ≥ 14 Tage | Die Gesamtdosis für den nachfolgenden Zyklus um 25 % verringern, sobald eine ausreichende Erholung erreicht ist. Sollte weitere Dosisanpassung erforderlich sein, die Dosisanzahl für die nachfolgenden Zyklen auf 2 Dosen pro Zyklus verringern. Wird eine Verringerung der Gesamtdosis um 25 %, gefolgt von einer Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklusnicht vertragen, ist die Behandlung endgültig zu beenden. |
| > 28 Tage | Endgültige Beendigung der BESPONSA-Therapie erwägen. |
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung mit einem Gesamtbilirubinwert ≤ 1,5 × oberer Grenzwert (ULN) und einer Aspartat-Aminotransferase (AST)/ Alanin-Aminotransferase (ALT)
≤ 2,5 × ULN, ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur wenige Sicherheitsinformationen über Patienten mit einem Gesamtbilirubinwert von > 1,5 × ULN und AST/ ALT > 2,5 × ULN vor Therapiebeginn vor. Im Therapieverlauf ist die Verabreichung der nachfolgenden Dosis bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤ 1,5 × ULN und AST/ ALT auf
≤ 2,5 × ULN zu unterbrechen, sofern diese Werte nicht auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen sind. Geht der Gesamtbilirubinwert nicht auf ≤ 1,5 × ULN oder AST/ ALT nicht auf
≤ 2,5 × ULN zurück, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe Tabelle 3 und Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance [CLcr] entsprechend 60–89 ml/min, 30–59 ml/min bzw. 15–29 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von BESPONSA wurde bei Patienten mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BESPONSA bei pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr sind nicht erwiesen.
Art der Anwendung
BESPONSA ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht werden. Zur Minimierung des Risikos einer QT-Verlängerung ist bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von < 35 kg die Infusionsdauer auf 1,5 Stunden zu verlängern.
BESPONSA sollte nicht als intravenöse Bolus- oder Druck-Injektion verabreicht werden.
BESPONSA muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von BESPONSA vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Patienten mit vorhergehender bestätigter schwerer oder bestehender venookklusiver Lebererkrankung/ sinusoidalem Obstruktionssyndrom (VOD/ SOS).
-
Patienten mit schwerer bestehender Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, nodulär regenerative Hyperplasie der Leber, aktive Hepatitis).
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Lebertoxizität, einschließlich VOD/SOS
Lebertoxizität, einschließlich schwere, lebensbedrohende und in manchen Fällen tödliche hepatische VOD/ SOS wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten,
berichtet (siehe Abschnitt 4.8). BESPONSA erhöhte das Risiko für VOD/ SOS bei dieser Patientenpopulation im Vergleich zu Standard-Chemotherapeutika signifikant. Das höchste Risiko bestand bei Patienten mit anschließender HSCT.
In den folgenden Untergruppen lag die berichtete Häufigkeit von VOD/ SOS nach einer HSCT bei
≥ 50 %:
-
Patienten mit Konditionierungstherapie vor einer HSCT, die 2 Alkylanzien enthielt;
-
Patienten ab 65 Jahren; und
-
Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor der HSCT.
Die Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 2 Alkylanzien sollte vermieden werden. Bei Patienten, bei denen eine Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 2 Alkylanzien in der Zukunft wahrscheinlich nicht vermeidbar sein wird, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor der Verabreichung von BESPONSA sorgfältig abgewogen werden.
Bei Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor einer geplanten HSCT sollte eine HSCT nach BESPONSA-Behandlung nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden. Falls bei solchen Patienten eine HSCT durchgeführt wird, sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen und Symptome einer VOD/ SOS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Andere patientenbezogene Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für VOD/ SOS nach einer HSCT in Verbindung zu stehen scheinen, sind eine vorhergehende HSCT, ein Alter ≥ 55 Jahre, eine Vorerkrankung der Leber und/ oder Hepatitis vor der Behandlung, spätere Salvage-Therapiephasen und eine höhere Zahl von Behandlungszyklen.
Bei Patienten mit vorhergehender HSCT ist eine sorgfältige Abwägung vor der Behandlung mit BESPONSA erforderlich. Keine Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die in klinischen Studien mit BESPONSA behandelt wurden, hatten in den vorhergehenden 4 Monaten eine HSCT.
Patienten mit Vorerkrankungen der Leber sollten vor der Behandlung mit BESPONSA sorgfältig untersucht werden (z. B. durch Ultraschalluntersuchung, Untersuchung auf Hepatitisviren im Blut), um eine schwerwiegende bestehende bzw. aktive Lebererkrankung auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).
Aufgrund des Risikos für eine VOD/ SOS werden bei Patienten mit geplanter HSCT
2 Behandlungszyklen mit Inotuzumab ozogamicin empfohlen. Ein dritter Zyklus kann für Patienten erwogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi einschließlich negativer MRD erreicht haben (siehe Abschnitt 4.2).
Alle Patienten, insbesondere Patienten nach HSCT, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer VOD/ SOS überwacht werden. Dazu zählen erhöhte Gesamtbilirubinwerte, Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts alleine werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem erhöhten Risiko von VOD/ SOS erkannt. Bei allen Patienten sollten die Leberwerte einschließlich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase vor und nach jeder BESPONSA-Dosis überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, sollten die Leberwerte sowie klinische Zeichen und Symptome von Lebertoxizität häufiger überwacht werden. Bei Patienten, die in der Folge eine HSCT erhalten, sollten die Leberwerte im ersten Monat nach der HSCT engmaschig und anschließend (gemäß medizinischem Standard) weniger häufig überwacht werden. Erhöhte Leberwerte können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisreduzierung oder die endgültige Beendigung der BESPONSA-Therapie erfordern (siehe Abschnitt 4.2).
Bei einem Auftreten von VOD/ SOS sollte die Behandlung endgültig beendet werden (siehe
Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer schweren VOD/ SOS sollte eine entsprechende Behandlung gemäß medizinischem Standard eingeleitet werden.
Myelosuppression/ Zytopenien
Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich waren (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschließlich Infektionen bzw. Blutungen/hämorrhagischen Ereignissen) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Vor jeder BESPONSA-Dosis sollte ein Blutbild gemacht werden und die Patienten während der Behandlung und nach der HSCT auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Blutung/ Hämorrhagie und andere Auswirkungen einer Myelosuppression sollten während der Behandlung kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollten prophylaktische Antiinfektiva-Gaben und eine entsprechende klinische Überwachung mit entsprechenden Untersuchungen vor und während der Behandlung eingeleitet werden.
Die Behandlung einer schweren Infektion, Blutung/ Hämorrhagie und anderer Auswirkungen einer Myelosuppression einschließlich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie erfordert möglicherweise eine Therapieunterbrechung, Dosisreduzierung oder die endgültige Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.2).
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Vor der Gabe wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Während der Infusion und mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion sollten die Patienten engmaschig auf das mögliche Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen überwacht werden. Dazu zählen Symptome wie Hypotonie, Hitzewallung oder Atmungsschwierigkeiten. Bei Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen sollte die Infusion unterbrochen werden und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Je nach Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion sollte eine Beendigung der Infusion oder eine Anwendung von Kortikosteroiden und Antihistaminika erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Fälle von TLS berichtet, die lebensbedrohend oder tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit hoher Tumorlast werden vor Therapiebeginn eine Prämedikation zur Verringerung des Harnsäurespiegels und eine adäquate Hydratation empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und nach entsprechendem medizinischen Standard behandelt werden.
QT-Intervall-Verlängerung
Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhalten, wurden QT-Intervall-Verlängerungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).
BESPONSA sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Prädisposition für
QT-Intervall-Verlängerungen oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen zu
einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5), sowie bei Patienten mit Störungen des Elektrolythaushalts mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytspiegel sollten vor Behandlungsbeginn durchgeführt bzw. gemessen und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).
Erhöhte Amylase- und Lipase-Werte
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhalten, wurden erhöhte Amylase- und Lipase-Werte berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten auf erhöhte Amylase- und Lipase-Werte überwacht werden. Mögliche Leber- und Gallenerkrankungen sollten untersucht werden und nach entsprechendem medizinischen Standard behandelt werden.
Immunisierungen
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder vor einer BESPONSA-Behandlung wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird für
mindestens 2 Wochen vor dem Beginn einer BESPONSA-Behandlung, während der Behandlung sowie bis zur Normalisierung der B-Lymphozytenzahl nach dem letzten Behandlungszyklus nicht empfohlen.
Sonstige Bestandteile
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 mg Inotuzumab ozogamicin,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
Basierend auf In-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab ozogamicin mit P450(CYP)-Inhibitoren oder Induktoren oder
Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen wie Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) die Exposition von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid verändert. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Inotuzumab ozogamicin und N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid die Exposition gegenüber den Substraten von CYP-Enzymen beeinflussen, und dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid die Exposition gegenüber den Substraten von UGT-Enzymen oder größerer Wirkstofftransporter verändert.
Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden verlängerte QT-Intervalle beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab ozogamicin mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu verlängerten QT-Intervallen führen oder eine
Torsade-de-Pointes-Tachykardie induzieren können, sorgfältig abgewogen werden. Bei kombinierter Gabe dieser Arzneimittel sollte das QT-Intervall überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Frauen im gebärfähigen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit BESPONSA eine Schwangerschaft vermeiden.
Frauen sollten während der Behandlung mit BESPONSA und für mindestens 8 Monate nach der abschließenden Dosis ein wirksames Verhütungsmittel benutzen. Männer mit Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit BESPONSA und für mindestens 5 Monate nach Verabreichung der abschließenden Dosis ein wirksames Verhütungsmittel benutzen.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Inotuzumab ozogamicin bei Schwangeren vor. Auf der Grundlage präklinischer sicherheitsrelevanter Erkenntnisse kann Inotuzumab ozogamicin bei Anwendung an Schwangeren zu embryonalen oder fetalen Schädigungen führen. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
BESPONSA darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin schwanger werden, bzw. männliche Partner von schwangeren Frauen, müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Inotuzumab ozogamicin oder dessen Metabolite in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Muttermilchproduktion vor. Wegen der möglichen Nebenwirkungen beim gestillten Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit BESPONSA und für mindestens 2 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitt 5.3).
Fertilität
Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Informationen zur Fertilität bei Patienten vor. Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauen über bestehende Möglichkeiten zur Bewahrung der Fortpflanzungsfähigkeit beraten lassen.
BESPONSA hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten können während der Behandlung mit BESPONSA unter Müdigkeit leiden (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei erwachsenen Patienten
Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten waren Thrombozytopenie (51 %), Neutropenie (49 %), Infektion (48 %), Anämie (36 %), Leukopenie (35 %),
Müdigkeit/ Fatigue (35 %), Blutung (33 %), Pyrexie (32 %), Übelkeit (31 %), Kopfschmerzen (28 %), febrile Neutropenie (26 %), erhöhte Transaminasen (26 %), Bauchschmerzen (23 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (21 %) und Hyperbilirubinämie (21 %).
Die häufigsten (≥ 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei mit BESPONSA behandelten erwachsenen Patienten waren Infektion (23 %), febrile Neutropenie (11 %), Blutung (5 %), Bauchschmerzen (3 %), Pyrexie (3 %), VOD/ SOS (2 %) und Müdigkeit/ Fatigue (2 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten.
Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen sowie Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
Tabelle 5. Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die BESPONSA erhielten| Systemorganklassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion a (48 %) (einschließlich Sepsis und Bakteriämie) [17 %], Pilzinfektion [9 %], Infektion der unteren Atemwege [12 %], Infektion der oberen Atemwege [12 %], bakterielle Infektion[1 %], Virusinfektion [7 %], gastrointestinale Infektion [4 %], kutane Infektion [4 %] | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Febrile Neutropenie (26 %) Neutropenie (49 %)Thrombozytopenie (51 %)Leukopenie (35 %)Lymphopenie (18 %)Anämie (36 %) | Panzytopenieb (2 %) |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit (1 %) | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetitverlust (12 %) | Tumorlyse-Syndrom (2 %)Hyperurikämie (4 %) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen (28 %) | |
| Gefäßerkrankungen | Blutungc (33 %) (einschließlich Blutung im Zentralnervensystem [1 %], obere gastrointestinale Blutung [6 %], untere gastrointestinale Blutung [4 %],Epistaxis [15 %]) | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen (23 %)Erbrechen (15 %)Diarrhö (17 %)Übelkeit (31 %)Stomatitis (13 %)Obstipation (17 %) | Aszites (4 %)Bauchdeckenspannung (6 %) |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hyperbilirubinämie (21 %)Erhöhte Transaminasen (26 %) Erhöhte GGT (21 %) | VOD/ SOS (3 % [vor HSCT]d) |
| Systemorganklassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen undBeschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie (32 %)Müdigkeit/ Fatigue (35 %) Schüttelfrost (11 %) | |
| Untersuchungen | Erhöhte alkalische Phosphatase (13 %) | EKG-QT-Intervall verlängert (1 %)Erhöhte Amylase (5 %) Erhöhte Lipase (9 %) |
| Verletzung, Vergiftung unddurch Eingriffe bedingte Komplikationen | Infusionsbedingte Reaktion (10 %) |
Zu den Nebenwirkungen zählten therapiebedingte Ereignisse beliebiger Kausalität, die am oder nach dem ersten Tag des 1. Behandlungszyklus bis 42 Tage nach der abschließenden Dosis BESPONSA, jedoch vor Beginn einer neuen Krebsbehandlung (einschließlich HSCT) auftraten.
Bevorzugte Bezeichnungen wurden dem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), Version 19.1 entnommen.
Abkürzungen: ALL = akute lymphatische Leukämie; VOD/ SOS = venookklusive Lebererkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom; EKG = Elektrokardiogramm;
GGT = Gamma-Glutamyltransferase; HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation.
a Infektion beinhaltet auch weitere Arten von Infektionen (11 %). Hinweis: Ein Patient konnte mehr als eine Art von Infektion haben.
b Panzytopenie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Knochenmarksversagen, febrile Knochenmarksaplasie und Panzytopenie.
c Blutung umfasst auch andere Arten von Blutungen (17 %). Hinweis: Ein Patient konnte mehr als eine Art von Blutung haben.
d VOD/ SOS umfasst 1 zusätzlichen Patienten mit VOD, der an Tag 56 ohne dazwischenliegende HSCT auftrat. VOD/ SOS wurde darüber hinaus bei 18 Patienten nach einer anschließenden HSCT berichtet.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei pädiatrischen Patienten
BESPONSA wurde in den Phase-1- und Phase-2-Kohorten der Studie ITCC-059 bei 53 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) in der pädiatrischen Studie (n = 53) waren Thrombozytopenie (51 %), Fieber (49 %), Anämie (45 %), Erbrechen (45 %), Neutropenie (40 %),
Infektion (38 %), Blutung (36 %), Leukopenie (32 %) und Übelkeit (32 %).
Die häufigsten (≥ 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pädiatrischen Studie waren febrile Neutropenie (15 %), VOD (15 %) und Infektionen (13 %).
Kohorte 3 der Phase-2-Studie ITCC-059 traten bei 35 Patienten mit einem ersten Rezidiv einer B-Vorläufer-ALL mit sehr hohem Risiko (VHR) mindestens ein unerwünschtes Ereignis vom Schweregrad ≥ 3 auf. Das häufigste nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis war Fieber (57 %). Bei 23 transplantierten Patienten wurden 4 Fälle von SOS berichtet (17,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen von Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten.
Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen sowie Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
Tabelle 6. Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die BESPONSA erhielten*| Systemorganklassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektiona** (38 %)a | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie (51 %)Anämie (45 %)Neutropenieb (40 %)Leukopeniec (32 %) Febrile Neutropenie (28 %)Lymphopenied (13 %) | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetit vermindert (11 %) Tumorlyse-Syndrom (11 %) | |
| Erkrankungen desNervensystems | Kopfschmerzene (21 %) | |
| Gefäßerkrankungen | Blutungf** (36 %) | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen (45 %)Übelkeit (32 %)Bauchschmerzen (25 %)Obstipation (19 %)Stomatitis** (17 %)Diarrhö (11 %) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Venenverschlusskrankheitg (15 %) | Hyperbilirubinämieh (9 %) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Fieber (49 %)Fatiguei* (17 %) | Schüttelfrost (7,5 %) |
| Untersuchungen | Transaminasen erhöhtj (25 %)Gamma-Glutamyltransferase erhöht (17 %) | EKG-QT-Intervall verlängertk (1,9 %) |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingteKomplikationen | Infusionsbedingte Reaktionl (8 %) |
Zu den Nebenwirkungen zählten therapiebedingte Ereignisse beliebiger Kausalität, die am oder nach dem ersten Tag des 1. Behandlungszyklus, jedoch innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Dosis von BESPONSA oder bis einen Tag vor Beginn einer neuen Krebsbehandlung, je nachdem was früher eintrat, und innerhalb eines Jahres nach der ersten Dosis auftraten, unabhängig von der Kausalität.
Bevorzugte Bezeichnungen wurden dem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), Version 25.1 entnommen.
* In der Tabelle dargestellte Nebenwirkungen aus der Phase‑1‑ und Phase‑2‑Monotherapie
** Einzelereignis
a Infektion umfasst alle gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen innerhalb der Systemorganklasse
„Infektionen und parasitäre Erkrankungen“. Diese umfassten eine Reihe bakterieller, viraler und mykotischer Infektionen, die mehrere Organe und Organsysteme betrafen, einschließlich schwerer Fälle, die zu einer Sepsis fortschritten.
b Neutropenie umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
c Leukopenie umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Leukopenie, Monozytopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
d Lymphopenie umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.
e Kopfschmerzen umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Kopfschmerzen, Migräne und Sinuskopfschmerzen.
f Blutung umfasst alle gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen innerhalb der standardisierten MedDRA-Abfrage (SMQ [eng]) für Begriffe im Zusammenhang mit Blutung (unter Ausschluss von Laborbegriffen), die mehrere Organe und Organsysteme betrafen.
g Venenverschlusskrankheit umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Venenverschlusskrankheit und Lebererkrankung mit Venenokklusion.
h Hyperbilirubinämie umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
i Fatigue umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Asthenie und Fatigue.
j Transaminasen erhöht umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Aspartataminotransferase erhöht und Alaninaminotransferase erhöht, hepatozelluläre Schädigung und Hypertransaminasämie.
k Beobachtungen zum QT‑Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz nach der Fridericia‑Formel (QTcF), mit einem maximalen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 60 ms sowie einem maximalen absoluten QTcF‑Wert unter Behandlung von > 500 ms ohne relevante kardiale Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer QT‑Intervallverlängerung berichtet
l Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Infusionsbedingte Reaktion und Überempfindlichkeit.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Lebertoxizität, einschließlich VOD/SOS
In der pivotalen klinischen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurde VOD/SOS bei
23 (14 %) Patienten berichtet, hiervon bei 5 (3 %) Patienten während der Studienbehandlung oder während der Nachbeobachtung ohne dazwischenliegende HSCT. Unter den 79 Patienten mit anschließender HSCT (von denen 8 nach der Behandlung mit BESPONSA und vor der HSCT eine zusätzliche Salvage-Therapie erhielten) wurde VOD/SOS bei 18 (23 %) Patienten gemeldet. Fünf von 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe Abschnitt 5.1).
Die VOD/SOS-Fälle wurden bis zu 56 Tage nach der abschließenden Dosis Inotuzumab ozogamicin ohne dazwischenliegende HSCT berichtet. Die mediane Zeit von einer HSCT bis zum Einsetzen einer VOD/SOS betrug 15 Tage (Spannweite: 3–57 Tage). Von den 5 Patienten, die während der Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin, aber ohne dazwischenliegende HSCT, an einer VOD/SOS erkrankten, hatten 2 Patienten vor Beginn der BESPONSA-Behandlung außerdem eine HSCT erhalten.
Unter den Patienten mit HSCT nach der BESPONSA-Behandlung wurde VOD/SOS bei
5/11 Patienten (46 %) berichtet, die eine HSCT vor und nach der BESPONSA-Behandlung erhielten, und bei 13/68 Patienten (19 %), die erst nach der BESPONSA-Behandlung eine HSCT erhielten.
In Bezug auf andere Risikofaktoren wurde VOD/SOS bei 6/11 (55 %) Patienten, die eine Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 2 Alkylanzien, und bei 9/53 (17 %) Patienten, die eine Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 1 Alkylanz erhielten, bei 7/17 (41 %) Patienten
≥ 55 Jahre und 11/62 (18 %) Patienten < 55 Jahre sowie 7/12 (58 %) Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor der HSCT und 11/67 (16 %) Patienten mit Bilirubinwerten im Serum < ULN vor der HSCT berichtet.
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Hyperbilirubinämie und erhöhte Transaminase-Werte bei 35 (21 %) bzw. 43 (26 %) Patienten berichtet. Hyperbilirubinämie des Grades
≥ 3 und erhöhte Transaminase-Werte wurden bei 9 (6 %) bzw. 11 (7 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Eintreten der Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminase-Werte lag bei 73 bzw. 29 Tagen.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) trat bei 8 (15 %) der mit BESPONSA als Monotherapie behandelten Patienten eine VOD auf. Von den 26 pädiatrischen Patienten, die eine HSCT erhielten, trat bei 5 (19 %) eine VOD auf.
Bei pädiatrischen Patienten traten Leberwertveränderungen mit einem Anstieg der AST-, ALT- und Bilirubinwerte im Blut vom Schweregrad 3 oder 4 bei 11/53 (21 %), 11/53 (21 %) bzw. 5/53 (9 %) der Patienten auf.
Zum klinischen Management einer Lebertoxizität einschließlich VOD/SOS siehe Abschnitt 4.4.
Myelosuppression/Zytopenien
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Thrombozytopenie und Neutropenie bei 83 (51 %) bzw. 81 (49 %) Patienten berichtet. Thrombozytopenie und Neutropenie des Grades 3 wurden bei 23 (14 %) bzw. 33 (20 %) Patienten berichtet. Thrombozytopenie und Neutropenie des Grades 4 wurden bei 46 (28 %) bzw. 45 (27 %) Patienten berichtet. Febrile Neutropenie, die lebensbedrohend sein kann, wurde bei 43 (26 %) Patienten berichtet.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) wurden bei 20 (38 %) bzw. 15 (28 %) Patienten Anämie des Grades 3 und febrile Neutropenie des Grades 3 berichtet. Eine verminderte Thrombozytenzahl (n = 27 [51 %]) des Grades 4 wurde bei 22 (42 %) Patienten berichtet. Eine verminderte Neutrophilenzahl
(n = 21 [40 %]) des Grades 4 wurde bei 17 (32 %) Patienten berichtet.
Zum klinischen Management von Myelosuppression/Zytopenien siehe Abschnitt 4.4.
Infektionen
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Infektionen, darunter schwere Infektionen, von denen einige lebensbedrohend oder tödlich verliefen, bei 79 (48 %) Patienten berichtet.
Spezifische Infektionen traten mit folgender Häufigkeit auf: Sepsis und Bakteriämie (17 %), Infektion der unteren Atemwege (12 %), Infektion der oberen Atemwege (12 %), Pilzinfektion (9 %), Virusinfektion (7 %), gastrointestinale Infektion (4 %), Hautinfektion (4 %) und bakterielle Infektion (1 %). Tödliche Infektionen, einschließlich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischen Schocks und Sepsis durch Pseudomonas, wurden bei 8 (5 %) Patienten berichtet.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) traten bei 23 (43 %) Patienten Infektionen auf. Die spezifischen Infektionen traten mit folgender Häufigkeit auf: Rhinitis von Grad 1/2, Sepsis von Grad 3 und höher (jeweils n = 4 [8 %]), Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt von Grad 3/4 und Hautinfektion von Grad 1/3 (jeweils n = 3 [6 %]).
Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt 4.4.
Blutung/Hämorrhagie
In der pivotalen klinischen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Fälle von Blutung/Hämorrhagie von vorwiegend geringem Schweregrad bei 54 (33 %) Patienten berichtet. Spezifische Blutungen/Hämorrhagien traten mit folgender Häufigkeit auf: Epistaxis (15 %), obere gastrointestinale Blutung (6 %), untere gastrointestinale Blutung (4 %) und Blutung im Zentralnervensystem (ZNS)
(1 %). Blutungs-/Hämorrhagieereignisse des Grades 3 bis 4 wurden bei 8/164 (5 %) Patienten berichtet. Ein Blutungs-/Hämorrhagieereignis des Grades 5 (intraabdominale Blutung) wurde berichtet.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) traten bei 22 (42 %) Patienten Blutungen auf. Spezifische Blutungs-/Hämorrhagieereignisse traten mit folgender Häufigkeit auf: Hämatom 8 (15 %), Blutung Mund 6 (11 %), Epistaxis 6 (11 %).
Zum klinischen Management von Blutungen/Hämorrhagien siehe Abschnitt 4.4.
Infusionsbedingte Reaktionen
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden infusionsbedingte Reaktionen bei 17 (10 %) Patienten berichtet. Alle Ereignisse hatten einen maximalen Schweregrad von 2.
Infusionsbedingte Reaktionen traten im Allgemeinen im ersten Therapiezyklus und kurz nach Ende der Infusion von Inotuzumab ozogamicin auf und bildeten sich spontan oder nach entsprechender medizinischer Behandlung zurück.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) wurden bei 23 (43 %) Patienten infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Die am häufigsten berichtete Reaktion war Pyrexie (n = 17 [32 %]), alle waren von Grad 1 oder 2.
Zum klinischen Management von infusionsbedingten Reaktionen siehe Abschnitt 4.4.
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurde bei 4/164 (2 %) Patienten ein TLS berichtet, das lebensbedrohend oder tödlich sein kann. Bei 3 (2 %) Patienten wurde ein TLS des Grades 3 bis 4 berichtet. Das TLS trat kurz nach Ende der Infusion von Inotuzumab ozogamicin auf und bildete sich nach entsprechender medizinischer Behandlung zurück.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) trat bei 6 (11 %) Patienten ein TLS des Grades 3 auf. Zum klinischen Management des TLS siehe Abschnitt 4.4.
QT-Intervall-Verlängerung
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden bei 30/162 (19 %) bzw. 4/162 (3 %) Patienten maximale Verlängerung des QTcF-Intervalls von ≥ 30 ms bzw. ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert gemessen. Eine QTcF-Intervall-Verlängerung um > 450 ms wurde bei 26/162 (16 %) Patienten beobachtet. Kein Patient hatte eine QTcF-Intervall-Verlängerung > 500 ms.
QT-Intervall-Verlängerungen des Grades 2 wurden bei 2/164 (1 %) Patienten berichtet.
QT-Intervall-Verlängerungen des Grades ≥ 3 oder Fälle von Torsade-de-Pointes-Tachykardie wurden nicht berichtet.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) kam es bei 7/49 (14 %) Patienten zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert, es wurden keine relevanten kardialen unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 3/52 (6 %) Patienten lagen die QTcF-Intervalle bei > 500 ms, es wurden keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse berichtet. In den Monotherapie-Kohorten hatte 1 (1,9 %) Teilnehmer eine QT-Verlängerung vom Schweregrad 1 (Grad 1), die sich noch am selben Tag zurückbildete.
Zur regelmäßigen Kontrolle der EKG- und Elektrolytwerte siehe Abschnitt 4.4.
Erhöhte Amylase- und Lipase-Werte
In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden bei 8 (5 %) bzw. 15 (9 %) Patienten erhöhte Amylase- bzw. Lipase-Werte berichtet. Erhöhte Amylase- bzw. Lipase-Werte des Grades ≥ 3 wurden bei 3 (2 %) bzw. 7 (4 %) Patienten berichtet.
In der pädiatrischen Studie (n = 53) wurde bei 1 (2 %) Patienten ein Anstieg der Amylasen des Grades 1 berichtet.
Zur regelmäßigen Kontrolle erhöhter Amylase- und Lipase-Werte siehe Abschnitt 4.4. Immunogenität
In klinischen Studien zu Inotuzumab ozogamicin bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3 %) Patienten positiv auf Antikörper gegen Inotuzumab ozogamicin (anti drug antibody, ADA) getestet. Kein Patient wurde positiv auf neutralisierende ADA getestet. Für positiv auf ADA getestete Patienten wurde basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Auswirkung auf die Clearance von BESPONSA postuliert. Die Patientenanzahl mit ADA-Nachweis war zu klein, um die Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit und Sicherheit zu beurteilen.
In der klinischen Studie ITCC-059 zu Inotuzumab ozogamicin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL (n = 51) betrug die Inzidenz von ADA gegen Inotuzumab ozogamicin 0 %.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
In klinischen Studien bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL betrugen die maximalen Einzel- und Mehrfachdosierungen von Inotuzumab ozogamicin 0,8 mg/m2 pro Gabe bzw. 1,8 mg/m2 pro Zyklus [verabreicht in 3 aufgeteilten Gaben an Tag 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und
15 (0,5 mg/m2)] (siehe Abschnitt 4.2). Überdosierungen können zu Nebenwirkungen führen, die den Reaktionen entsprechen, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Im Fall einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und die Patienten auf hepatische und hämatologische Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Abklingen aller Toxizitäten kann die Wiederaufnahme der BESPONSA-Behandlung in korrekter therapeutischer Dosierung erwogen werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Besponsa® 1 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulatorische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, CD22 (Clusters of Differentiation 22)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FB01
Wirkmechanismus
Inotuzumab ozogamicin ist ein ADC und besteht aus einem gegen CD22 gerichteten monoklonalen Antikörper, der kovalent an N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid gebunden ist.
Inotuzumab ist ein humanisierter Immunoglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch humanes CD22 erkennt. Das niedermolekulare, N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist zytotoxisch.
N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen durch Säure abspaltbaren Linker an den Antikörper gebunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die zytotoxische Aktivität von
BESPONSA auf die Bindung des ADC an CD22-exprimierende Tumorzellen, gefolgt von einer Internalisation des ADC-CD22-Komplexes und einer intrazellulären Freisetzung von
N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von Zellzyklus-Arrest und Apoptose-Induktion.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die zuvor 1 oder 2 ALL-Behandlungen erhielten – Studie 1
Die Wirksamkeit und Sicherheit von BESPONSA wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver ALL in einer offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie (Studie 1) untersucht, in der die Patienten auf BESPONSA (n = 164 [164 behandelte Patienten]) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (n = 162 [143 behandelte Patienten]) randomisiert wurden; diese Chemotherapie-Schemata waren Fludarabin plus Cytarabin plus
Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (FLAG, n = 102 [93 behandelte Patienten]), Mitoxantron/ Cytarabin (MXN/ Ara-C, n = 38 [33 behandelte Patienten]) oder hochdosiertes Cytarabin (HIDAC, n = 22 [17 behandelte Patienten]).
Geeignet waren Patienten ab einem Alter von 18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph-) oder Ph+ rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL.
Die CD22-Expression wurde mittels Durchflusszytometrie basierend auf einem Knochenmarkaspirat untersucht. Bei Patienten mit unzureichendem Knochenmarkaspirat wurde peripheres Blut untersucht. Alternativ wurde die CD22-Expression bei Patienten mit unzureichendem Knochenmarkaspirat und nicht ausreichenden zirkulierenden Blasten mittels Immunhistochemie untersucht.
In der klinischen Studie war die Empfindlichkeit einiger vor Ort verwendeter Untersuchungen niedriger als die der zentralen Laboruntersuchung. Aus diesem Grund sollten nur validierte Testverfahren mit nachgewiesener hoher Empfindlichkeit verwendet werden.
Voraussetzung für alle Patienten war ein Blasten-Anteil von ≥ 5 % im Knochenmark und 1 oder 2 vorausgehende Induktionschemotherapien der ALL. Voraussetzung für Patienten mit Ph+
B-Vorläufer-ALL war eine erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Zweit- oder Drittgenerations-TKI und einer Standardchemotherapie. Tabelle 1 (siehe Abschnitt 4.2) zeigt das Dosierungsschema für die behandelten Patienten.
Kombinierter Endpunkt war CR/ CRi, beurteilt von einem verblindeten, unabhängigen Gremium zur Bewertung des Endpunkts (endpoint adjudication committee, EAC), sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Sekundäre Endpunkte waren MRD-Negativität, Dauer der Remission (duration of remission, DoR), HSCT-Rate und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS).
Die Primäranalyse von CR/ CRi und MRD-Negativität wurde bei den 218 ursprünglich randomisierten Patienten und die Analyse von OS, PFS, DoR und HSCT-Rate bei allen 326 randomisierten Patienten durchgeführt.
Von allen 326 randomisierten Patienten (ITT-Population), hatten 215 (66 %) Patienten 1 und 108 (33 %) Patienten 2 Vorbehandlungen der ALL erhalten. Das mittlere Alter war 47 Jahre (Spannweite: 18–79 Jahre). Bei 206 (63 %) Patienten betrug die Dauer der ersten Remission
< 12 Monate und 55 (17 %) der Patienten hatten vor Erhalt von BESPONSA oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes eine HSCT. Die beiden Behandlungsgruppen waren allgemein ausgewogen in Bezug auf die demografischen Ausgangswerte und Krankheitseigenschaften. Insgesamt 276 (85 %) Patienten hatten eine Ph-ALL. Von den 49 (15 %) Patienten mit Ph+ ALL, hatten 4 Patienten keinen vorhergehenden TKI, 28 Patienten 1 vorhergehenden TKI und 17 Patienten 2 vorhergehende TKI erhalten. Dasatinib war der am häufigsten verabreichte TKI (42 Patienten), gefolgt von Imatinib (24 Patienten).
Die ersten 218 randomisierten Patienten wiesen ähnliche Baseline-Eigenschaften auf.
Von den 326 Patienten (ITT-Population) lagen von 253 Patienten Proben vor, die sowohl in Laboratorien vor Ort als auch im Zentrallabor auf CD22 untersucht werden konnten. Gemäß der Untersuchungen im Zentrallabor wiesen 231/253 (91,3 %) und gemäß der Untersuchungen vor Ort 130/253 (51,4 %) Patienten vor Therapiebeginn ≥ 70 % CD22-positive leukämische Blasten auf.
In Tabelle 7 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie dargestellt.
Tabelle 7. Studie 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die zuvor 1 oder 2 ALL-Behandlungen erhielten| BESPONSA (n = 109) | HIDAC, FLAG oder MXN/ Ara-C (n = 109) | |
| CRa/ CRib; n (%) [95 % KI] | 88 (80,7 %)[72,1 %–87,7 %] | 32 (29,4 %)[21,0 %–38,8 %] |
| Zweiseitiger p-Wert < 0,0001 | ||
| CRa; n (%) [95 % KI] | 39 (35,8 %)[26,8 %–45,5 %] | 19 (17,4 %)[10,8 %–25,9 %] |
| Zweiseitiger p-Wert = 0,0022 | ||
| CRib; n (%) [95 % KI] | 49 (45,0 %)[35,4 %–54,8 %] | 13 (11,9 %)[6,5 %–19,5 %] |
| Zweiseitiger p-Wert < 0,0001 | ||
| MRD-Negativitätc für Patienten, die eine CR/ CRi erreicht haben;Häufigkeitd (%) [95 % KI] | 69/88 (78,4 %)[68,4 %–86,5 %] | 9/32 (28,1 %)[13,7 %–46,7 %] |
| Zweiseitiger p-Wert < 0,0001 | ||
| BESPONSA (n = 164) | HIDAC, FLAG oder MXN/ Ara-C (n = 162) | |
| Mittleres OS; Monate [95 % KI] | 7,7[6,0 bis 9,2] | 6,2[4,7 bis 8,3] |
| Risikoquotient [95 % KI] = 0,751 [0,588–0,959] Zweiseitiger p-Wert = 0,0210 | ||
| Mittleres PFSe,f; Monate [95 % KI] | 5,0[3,9–5,8] | 1,7[1,4–2,1] |
| Risikoquotient [95 % KI] = 0,450 [0,348–0,581] Zweiseitiger p-Wert < 0,0001 | ||
| Mittlere DoRg; Monate [95 % KI] | 3,7[2,8 bis 4,6] | 0,0 [-,-] |
| Risikoquotient [95 % KI] = 0,471 [0,366–0,606] Zweiseitiger p-Wert < 0,0001 | ||
Abkürzungen: ALL = akute lymphatische Leukämie; ANC = absolute Neutrophilenzahl; Ara-C = Cytarabin; KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration; DoR = Dauer der Remission; EAC = Endpoint Adjudication Committee; FLAG = Fludarabin plus Cytarabin plus Granulozyten-koloniestimulierender Faktor; HIDAC = hochdosiertes Cytarabin; HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation; ITT = Intent-to-Treat; MRD = minimale Resterkrankung; MXN = Mitoxantron; n = Anzahl der Patienten; OS = Gesamtüberleben;
PFS = progressionsfreies Überleben.
a CR wurde gemäß EAC definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blasten im peripheren Blut; vollständige Regeneration des peripheren Blutbilds
(Thrombozyten ≥ 100 × 109/l und ANC ≥ 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.
b CRi wurde gemäß EAC definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blasten im peripheren Blut; unvollständige Regeneration des peripheren Blutbilds
(Thrombozyten < 100 × 109/l und/ oder ANC < 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.
c Negative MRD wurde in der Durchflusszytometrie definiert als Anteil leukämischer Zellen von < 1 × 10-4 (< 0,01 %) der kernhaltigen Zellen im Knochenmark.
d Die Häufigkeit wurde definiert als die Anzahl der Patienten, die eine negative MRD erreichten, dividiert durch die Gesamtzahl der Patienten, die eine CR/ CRi gemäß EAC erreichten.
e PFS wurde definiert als die Dauer ab dem Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum eines der folgenden Ereignisse: Tod, Krankheitsprogress (einschließlich objektiver Progression, Rezidiv von der CR/ CRi, Behandlungsabbruch wegen allgemeiner Verschlechterung des Gesundheitszustands) und Beginn einer neuen Induktionstherapie oder HSCT im Anschluss an die Behandlung ohne vorheriges Erreichen einer CR/ CRi.
f Gemäß der Standarddefinition von PFS, d. h. der Dauer ab dem Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum eines der folgenden Ereignisse: Tod, Krankheitsprogress (einschließlich objektiver Progression, Rezidiv von der CR/ CRi) betrug die HR 0,568 (2-seitiger p-Wert = 0,0002) und das mittlere PFS jeweils 5,6 und 3,7 Monate im BESPONSA-Arm und im Vergleichsarm.
g Die Dauer der Remission wurde definiert als Zeitraum vom ersten Erreichen einer CRa oder CRib (gemäß Beurteilung des Prüfarztes) bis zum Datum eines PFS-definierenden Ereignisses oder bis zum Zensurdatum, sofern zuvor kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde. Die Analyse basierte auf der ITT-Population, wobei Patienten ohne Remission eine Dauer von Null zugewiesen und dies als PFS-Ereignis definiert wurde.
Unter den anfänglich 218 randomisierten Patienten erreichten im BESPONSA-Behandlungsarm 64/88 (73 %) bzw. 21/88 (24 %) der gemäß EAC ansprechenden Patienten eine CR/ CRi in den Zyklen 1 und 2. Nach Zyklus 3 erreichten keine weiteren Patienten im BESPONSA-Arm eine CR/ CRi.
Die CR/ CRi- und MRD-Negativitäts-Befunde für die anfänglichen 218 randomisierten Patienten stimmten mit den Ergebnissen aller 326 randomisierten Patienten überein.
Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22,8 % im BESPONSA-Arm und 10 % im Vergleichsarm
Insgesamt 79/164 (48,2 %) Patienten im BESPONSA-Arm und 36/162 (22,2 %) Patienten im Vergleichsarm erhielten eine HSCT im weiteren Therapieverlauf. Hierzu gehörten jeweils 70 und 18 Patienten im BESPONSA-Arm und Vergleichsarm, die sofort eine HSCT erhielten. Von den Patienten, die sofort eine HSCT erhielten, lagen zwischen der abschließenden Dosis Inotuzumab ozogamicin und der HSCT durchschnittlich 4,8 Wochen (Spannweite: 1–19 Wochen). Die Verbesserung des OS unter BESPONSA im Vergleich zum Arm mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes wurde in den Patienten erzielt, bei denen eine HSCT durchgeführt wurde. Zwar gab es im
BESPONSA-Arm mehr frühe Todesfälle nach HSCT (an Tag 100), aber ein späterer Nutzen in Bezug auf das Überleben wurde unter BESPONSA nachgewiesen. Bei Patienten mit anschließender HSCT betrug das mittlere OS 11,9 Monate (95 % KI: 9,2 bis 20,6) unter BESPONSA im Vergleich zu
19,8 Monaten (95 % KI: 14,6 bis 26,7) im Arm mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. In Monat 24 lag die Überlebenswahrscheinlichkeit bei 38,0 % (95 % KI: 27,4 bis 48,5) im Vergleich zu 35,5 % (95 % KI: 20,1 bis 51,3) unter BESPONSA bzw. Vergleichsarm. Des Weiteren betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit in Monat 24 38,0 % (95 % KI: 27,4 bis 48,5) bei Patienten mit anschließender HSCT, im Vergleich zu 8,0 % (95 % KI: 3,3 bis 15,3) bei Patienten ohne anschließende HSCT im BESPONSA-Arm.
BESPONSA verbesserte das OS im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes für alle Stratifizierungsfaktoren, einschließlich Dauer der ersten Remission ≥ 12 Monate, erste Salvagetherapie und Alter bei der Randomisierung < 55 Jahre. Zudem gab es eine Tendenz für ein besseres OS unter BESPONSA für Patienten mit anderen Prognosefaktoren (Ph-Negativität, keine vorausgehende HSCT, ≥ 90 % der leukämischen Blasten CD22-positiv vor Therapiebeginn, keine peripheren Blasten vor Therapiebeginn und Hämoglobinwert vor Therapiebeginn ≥ 10 g/dl, basierend auf explorativen Analysen). Bei Patienten mit MLL (Mixed Lineage Leukaemia)-Gen-Rearrangement [einschließlich t(4;11)], die vor der Behandlung meist eine geringere CD22-Expression aufweisen, war das OS-Ergebnis nach der Behandlung mit BESPONSA oder Chemotherapie im Vergleichsarm jeweils schlechter.
In der Beurteilung der Lebensqualität fielen die meisten Bewertungen von Funktionsfähigkeit und Symptomen relativ zum Vergleichsarm zugunsten von BESPONSA aus. Die Beurteilung aus
Patientensicht mithilfe des Fragebogens zur Erfassung der Lebensqualität der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) fiel unter BESPONSA signifikant besser aus in Bezug auf die mittleren postbaseline-Scores (BESPONSA versus Vergleichsarm) sowie die Funktionsskalen Rollenfunktion (64,7 versus 53,4; niedriger Grad der Verbesserung), körperlicher Funktionszustand (75,0 versus 68,1; niedriger Grad der Verbesserung), sozialer Funktionszustand (68,1 versus 59,8; mäßig hoher Grad der Verbesserung) und Appetitlosigkeit (17,6 versus 26,3; niedriger Grad der Verbesserung) relativ zum Vergleichsarm. Es gab eine Tendenz zugunsten von BESPONSA, mit niedrigerem Grad der Verbesserung, für die geschätzten mittleren
postbaseline-Scores (BESPONSA versus Vergleichsarm) für: allgemeiner
Gesundheitszustand/ Lebensqualität (QoL) (62,1 versus 57,8), kognitiver Funktionszustand (85,3
versus 82,5), Dyspnoe (14,7 versus 19,4), Diarrhö (5,9 versus 8,9), Müdigkeit/ Fatigue (35,0 versus 39,4). Es gab eine Tendenz zugunsten von BESPONSA für die geschätzten mittleren
postbaseline-Scores des EuroQoL-Fragebogens mit 5 Dimensionen (EQ-5D, BESPONSA bzw. Vergleichsarm) für den EQ-5D-Index (0,80 versus 0,76; minimal bedeutsame Differenz für Krebs = 0,06).
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die zuvor 2 oder mehr ALL-Behandlungen erhielten – Studie 2
Die Wirksamkeit und Sicherheit von BESPONSA wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie (Studie 2) untersucht. Zugelassen wurden Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL.
Von 93 voruntersuchten Patienten wurden 72 Patienten dem Prüfpräparat zugeordnet und mit BESPONSA behandelt. Das mittlere Alter betrug 45 Jahre (Spannweite: 20–79 Jahre), 76,4 % hatten einen Salvage-Status ≥ 2, 31,9 % hatten bereits eine HSCT erhalten und 22,2 % waren Ph+. Die häufigsten Gründe für eine Beendigung der Therapie waren: Krankheitsprogression/-rezidiv
(30 [41,7 %)], Resistenz der Erkrankung (4 [5,6 %]), HSCT (18 [25,0 %]) und unerwünschte
Ereignisse (13 [18,1 %]).
Im Phase-1-Abschnitt der Studie erhielten 37 Patienten BESPONSA in einer Gesamtdosis von 1,2 mg/m2 (n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) oder 1,8 mg/m2 (n = 22). Als empfohlene
BESPONSA-Dosierung wurden 1,8 mg/m2/Zyklus ermittelt, die mit Dosierungen von 0,8 mg/m2 an Tag 1 und 0,5 mg/m2 an den Tagen 8 und 15 des 28-tägigen Zyklus verabreicht wurden. Nach Erreichen der CR/ CRi wurde die Dosis verringert.
Im Phase-2-Abschnitt der Studie mussten die Patienten mindestens 2 vorhergehende
ALL-Behandlungen erhalten haben und bei Patienten mit Ph+ B-Vorläufer-ALL musste ein Versagen von mindestens 1 TKI vorliegen. Von den 9 Patienten mit Ph+ B-Vorläufer-ALL hatte 1 Patient 1 vorhergehenden TKI und 1 Patient keinen vorhergehenden TKI erhalten.
In Tabelle 8 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie dargestellt.
Tabelle 8. Studie 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die zuvor 2 oder mehr ALL-Behandlungen erhielten| BESPONSA (n = 35) | |
| CRa/ CRib; n (%) [95 % KI] | 24 (68,6 %)[50,7 %–83,2 %] |
| CRa; n (%) [95 % KI] | 10 (28,6 %)[14,6 %–46,3 %] |
| CRib; n (%) [95 % KI] | 14 (40,0 %)[23,9 %–57,9 %] |
| Mittlere DoRf; Monate [95 % KI] | 2,2[1,0–3,8] |
| MRD-Negativitätc für Patienten, die eine CR/ CRi erreicht haben; Häufigkeitd (%) [95 % KI] | 18/24 (75 %)[53,3 %–90,2 %] |
| Mittleres PFSe; Monate [95 % KI] | 3,7[2,6–4,7] |
| Mittleres OS; Monate [95 % KI] | 6,4[4,5–7,9] |
Abkürzungen: ALL = akute lymphatische Leukämie; ANC = absolute Neutrophilenzahl; Ara-C = Cytarabin; KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration; DoR = Dauer der Remission; HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD = minimale Resterkrankung; n = Anzahl der Patienten;
OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben.
a, b, c, d, e, f Definitionen siehe Tabelle 7 (mit der Ausnahme, dass CR/ CRi für Studie 2 nicht gemäß EAC war).
Im Phase-2-Abschnitt der Studie erhielten 8/35 (22,9 %) eine HSCT im weiteren Therapieverlauf. Kinder und Jugendliche
Die Studie ITCC-059 wurde entsprechend dem abgestimmten pädiatrischen Prüfkonzept (paediatric investigation plan, PIP) durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Es wurde eine multizentrische, einarmige, offene Phase-1/2-Studie mit 53 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL zur Bestimmung einer Dosisempfehlung für die Phase 2 (in Phase 1) und weiteren Beurteilung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der ausgewählten BESPONSA-Dosis als Monotherapie (in Phase 2) durchgeführt. In der Studie wurden auch die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von BESPONSA als Monotherapie untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Von den 53 in den Phase-1- und Phase-2-Kohorten eingeschlossenen und behandelten Patienten waren 67,9 % männlich. Das mediane Alter betrug 9 Jahre (Spannweite: 1–17 Jahre) und die mediane Körperoberfläche betrug 1,18 m² (Spannweite: 1–2 m²). Die Anzahl an Patienten mit mindestens einer vorherigen HSCT betrug 12
(48 %) in Stratum 1A, 14 (50 %) in Phase 2 und insgesamt 26 (49,1 %).
In der Phase-1-Kohorte (n = 25) wurden zwei Dosisstufen untersucht (Anfangsdosis von 1,4 mg/m2 pro Zyklus und eine Anfangsdosis von 1,8 mg/m2 pro Zyklus). In der Phase-2-Kohorte (n = 28) wurden die Patienten mit einer Anfangsdosis von 1,8 mg/m2 pro Zyklus behandelt (0,8 mg/m2 an Tag 1, 0,5 mg/m2 an den Tagen 8 und 15), gefolgt von einer Dosisreduzierung auf 1,5 mg/m2 pro
Zyklus für Patienten in Remission. In beiden Kohorten erhielten die Patienten im Median 2 Zyklen der Therapie (Spannweite: 1 bis 4 Zyklen). In der Phase-1-Kohorte lag das mediane Alter bei 11 Jahren (Spannweite: 1 bis 16 Jahre), und 52 % der Patienten hatten mindestens ein zweites Rezidiv der B-Zell-Vorläufer-ALL. In der Phase-2-Kohorte lag das mediane Alter bei 7,5 Jahren (Spannweite: 1 bis 17 Jahre), und 57 % der Patienten hatten mindestens ein zweites Rezidiv der B-Vorläufer-ALL.
Die Wirksamkeit wurde anhand der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) beurteilt, definiert als der Anteil der Patienten mit CR+CRi+CRp, in der Phase-2-Kohorte. Das primäre Ziel wurde erreicht und zeigte eine CR/CRi/CRp‑Rate, die mit einem einseitigen p‑Wert von 0,0019 signifikant über der Nullhypothesen‑Rate von 30 % lag. Von den 28 Patienten im Analyse-Set mit evaluierbarem Ansprechen erreichten 22 Patienten ein objektives Ansprechen (CR/CRi/CRp) (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), mit einer geschätzten ORR von 78,6 % (95 % KI: 59,0–91,7). Achtzehn (64,3 %) Patienten erhielten nach Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin eine HSCT. Tabelle 9 zeigt weitere Wirksamkeitsergebnisse für die 28 Patienten, die mit BESPONSA als Monotherapie behandelt wurden.
Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter zwischen ≥ 1 und < 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL| BESPONSA(N =28) | |
| ORR; n (%)[95 % KI] | 22 (78,6)[59,0; 91,7] |
| CRa; n (%) | 18 (64,3 %) |
| CRib; n (%) | 3 (10,7 %) |
| CRpc; n (%) | 1 (3,6 %) |
| MRD-Negativität für Patienten, die eine CR/ CRi/ CRp; erreicht haben; n (%) [95 % KI], basierend auf Durchflusszytometrie | 22/22 [100 % (95 % KI: 84,6; 100,0)] |
| MRD-Negativität für Patienten, die eine CR/ CRi/ CRp; erreicht haben; n (%) [95 % KI], basierend auf RQ-PCR | 19/22 [86,4 % (65,1; 97,1)] |
| Median DoRd; Monate (95 % KI) | 7,6 (3,3, NE) |
| Median DoCRe; Monate (95 % KI) | 10,7 (3,0, NE) |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration; CRp= komplette Remission mit unvollständiger Thrombozytenregeneration; DoCR= Dauer der kompletten Remission; DoR= Dauer der Remission;
MRD = minimale Resterkrankung (minimal residual disease); N/ n = Anzahl der Patienten
a CR wurde definiert als kein Nachweis von zirkulierenden Blasten oder extramedullärer Erkrankung; < 5 % Blasten im Knochenmark und Erholung der peripheren Werte (Thrombozyten > 50 000/μl und
ANC > 500/μl).
b CRi wurde definiert als kein Nachweis von zirkulierenden Blasten oder extramedullärer Erkrankung, < 5 % Blasten im Knochenmark (M1-Knochenmark) und eine ANC von < 500/μl oder Thrombozyten ≤ 50 000/μl.
c CRp wurde definiert als kein Nachweis von zirkulierenden Blasten oder extramedullärer Erkrankung, < 5 % Blasten im Knochenmark (M1-Knochenmark) und eine ANC von > 500/μl, aber Thrombozyten ≤ 50 000/μl.
d Die Dauer des Ansprechens wurde definiert als die Zeit zwischen dem Erreichen eines Ansprechens (CR, CRi oder CRp) nach Beginn der Studienbehandlung und einem dokumentierten Rezidiv oder Tod.
e Die Dauer des vollständigen Ansprechens wurde definiert als die Zeit zwischen dem Erreichen eines vollständigen Ansprechens nach Beginn der Studienbehandlung und einem dokumentierten Rezidiv oder Tod.
In Kohorte 3 der ITCC-059-Studie wurden 37 Patienten mit einem ersten Rezidiv einer
B-Vorläufer-ALL mit sehr hohem Risiko (VHR) eingeschlossen. VHR wurde definiert als Patienten mit Hochrisiko-genetischen Merkmalen (KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, niedrige Hypodiploidie, TP53) und/oder einem sehr frühen Rezidiv (innerhalb von 18 Monaten nach Erstdiagnose). Die Patienten wurden mit Inotuzumab ozogamicin behandelt, beginnend mit einer Initialdosis von 1,8 mg/m² in Zyklus 1. Es wurden im Median 3 Dosen pro Patient verabreicht (Bereich: 2–9). Patienten, die eine Transplantation erhielten, wurden aus Kohorte 3 ausgeschlossen. Von den 37 eingeschlossenen und behandelten Patienten waren 59,5 % männlich. Das mediane Alter betrug 11 Jahre (Bereich: 1–17 Jahre).
Die Remissionsrate nach Kurs 1 bei VHR-Patienten mit erstem ALL-Rezidiv betrug für die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) 68 % (25/37; 95-%-KI: 50,2–82,0). Eine MRD-Negativität (definiert als ein MRD-Wert < 1×10⁻⁴ mittels quantitativer
Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion [PCR-MRD] oder ein Durchflusszytometrie-Ergebnis < 0,01 %, wenn die PCR-MRD negativ war, der quantitative Bereich [QR] jedoch > 10⁻⁴ lag) als bestes Ansprechen wurde bei 49 % der Patienten erreicht (18/37; 95-%-KI: 31,9–65,6) sowie bei 72 % der ansprechenden Patienten (18/25; 95-%-KI: 50,6–87,9). Siebzehn Patienten erreichten eine komplette Remission (CR), 7 eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) und 1 eine komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Thrombozyten (CRp).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit BESPONSA in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit CD22-positiver akuter lymphoblastischer
B-Vorläufer-Leukämie (ALL) zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die mit Inotuzumab ozogamicin in der empfohlenen Initialdosis von 1,8 mg/m2/Zyklus (siehe Abschnitt 4.2) behandelt wurden, wurde nach 4 Zyklen eine Steady-State-Exposition erreicht. Die mittlere (standard deviation, SD) maximale Serumkonzentrationen (Cmax) von Inotuzumab ozogamicin betrug 308 ng/ml (362). Die mittlere (SD)
simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) pro Zyklus betrug im Steady-State 100 µgh/ml (32,9).
Verteilung
In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97 %. In vitro ist N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp). Bei Menschen betrug das Gesamtverteilungsvolumen von Inotuzumab ozogamicin ungefähr 12 Liter.
Biotransformation
In vitro wurde N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid vorwiegend über nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Bei Menschen lagen die Serumspiegel von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid typischerweise unterhalb der Quantifizierungsgrenze (50 pg/ml), aber bei einigen Patienten traten sporadisch messbare Werte für unkonjugiertes Calicheamicin bis zu 276 pg/ml auf.
Elimination
Die Pharmakokinetik von Inotuzumab ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartimentmodell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut beschrieben. Bei 234 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL betrug die Clearance von Inotuzumab ozogamicin im Steady-State 0,0333 l/h und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) am Ende des 4. Zyklus etwa 12,3 Tage. Nach der Verabreichung mehrerer Dosen wurde zwischen dem 1. und 4. Zyklus eine 5,3-fache Akkumulation von Inotuzumab ozogamicin beobachtet.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde die Körperoberfläche als wesentlicher Dispositionsfaktor von Inotuzumab ozogamicin bestimmt. Daher wird die Dosierung von Inotuzumab ozogamicin anhand der Körperoberfläche bemessen (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmakokinetik bei besonderen Teilnehmer- oder Patientengruppen
Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Inotuzumab ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien mit Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (gemäß der Definition der National
Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) Kategorie B1
(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN; n = 133) oder B2 (Gesamtbilirubin > 1,0–1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert; n = 17) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin/ AST ≤ ULN; n = 611) (siehe Abschnitt 4.2). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörung der Kategorie C (Gesamtbilirubin > 1,5–3 × ULN und beliebiger AST-Wert) und 1 Patienten mit Leberfunktionsstörung der Kategorie D (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST-Wert) verringerte sich die Clearence von Inotuzumab ozogamicin nicht.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien mit Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60–89 ml/min; n = 237), mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–59 ml/min; n = 122) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min; n = 4) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 402), (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen wurde Inotuzumab ozogamicin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Bei Anwendung der empfohlenen Dosis war die Exposition bei pädiatrischen Patienten mit ALL (im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren) insgesamt vergleichbar mit der Exposition bei erwachsenen Patienten mit ALL. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg ist jedoch ein erhöhter Cmax-Wert zu erwarten, der durch eine verlängerte Infusionsdauer abgeschwächt wird.
Kardiale Elektrophysiologie
Eine Beurteilung der Populations-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik wies auf einen Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Serum-Konzentrationen von Inotuzumab ozogamicin und einer Verlängerung des QTc-Intervalls bei ALL- und Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)-Patienten hin. Der Medianwert (Obergrenze des 95 % KI) für die Veränderung des QTcF bei einer supratherapeutischen Cmax-Konzentration betrug 3,87 ms (7,54 ms).
In einer randomisierten klinischen Studie zu Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden maximale QTcF-Intervall-Verlängerungen um ≥ 30 ms bzw.
≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei jeweils 30/162 (19 %) bzw. 4/162 (3 %) der Patienten im Inotuzumab-ozogamicin-Arm und bei jeweils 18/124 (15 %) bzw. 3/124 (2 %) der Patienten im Vergleichsarm gemessen. QTcF-Intervall-Verlängerungen auf > 450 ms bzw. > 500 ms wurden bei jeweils 26/162 (16 %) der Patienten bzw. keinem Patienten im Inotuzumab-ozogamicin-Arm beobachtet sowie bei jeweils 12/124 (10 %) bzw. 1/124 (1 %) Patienten im Vergleichsarm (siehe Abschnitt 4.8).
Pharmazeutische Angaben - Besponsa® 1 mg
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen als den im Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln gemischt werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche
5 Jahre.
Rekonstituierte Lösung
BESPONSA enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel. Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Ist eine sofortige Verwendung der rekonstituierten Lösung nicht möglich, kann sie für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Verdünnte Lösung
Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Eine Typ-I-Braunglas-Durchstechflasche mit Kolbenstopfen aus Chlorbutylkautschuk und einem Crimpverschluss mit Klappmechanismus enthält 1 mg Pulver.
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Hinweise zur Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung
Verwenden Sie für die Rekonstitution und Verdünnung ein geeignetes aseptisches Verfahren. Inotuzumab ozogamicin (mit einer Dichte von 1,02 g/ml bei 20 °C) ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.
Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung.
Rekonstitution
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Berechnen Sie die erforderliche Dosis (mg) und Anzahl der BESPONSA-Durchstechflaschen.
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Rekonstituieren Sie jede 1-mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für die Injektion, um eine Einweg-Lösung mit 0,25 mg/ml BESPONSA zu erhalten.
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Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.
-
Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trübe, farblos und vor allem frei von sichtbaren
Fremdkörpern sein. Falls Schwebstoffe oder Verfärbungen sichtbar sind, darf die Lösung nicht verwendet werden.
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BESPONSA enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel. Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Ist eine sofortige Verwendung der rekonstituierten Lösung nicht möglich, kann sie für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Verdünnung
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Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus der/den Durchstechflasche(n), um die geeignete Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte BESPONSA-Lösung.
-
Verdünnen Sie die rekonstituierte BESPONSA-Lösung in Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke im entsprechenden Infusionsbehälter gemäß Tabelle 10. Vor Licht schützen.
Tabelle 10. Informationen zum Infusionsbehälter
Verabreichung über Infusionsbeutel Verabreichung per Spritze von 50 ml liegt. 50 ml liegt. -
Für berechnete Dosen von mindestens 0,5 mg
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Stellen Sie sicher, dass die endgültige Konzentration zwischen 0,01 mg/ml und 0,1 mg/ml bei einem Gesamtvolumen
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Für berechnete Dosen unter 0,5 mg
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Stellen Sie sicher, dass die endgültige Konzentration zwischen 0,025 mg/ml und 0,1 mg/ml bei einem Gesamtvolumen zwischen 2 ml und
-
-
Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.
-
Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
Anwendung
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Wird die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert, vor der Anwendung etwa eine Stunde lang auf Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) bringen.
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Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Falls die verdünnte Lösung dennoch gefiltert wird, sollten Filter aus Polyethersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophiles Polysulfon (HPS) verwendet werden. Keine Filter aus Nylon oder Zellulosemischester (MCE) verwenden.
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Den Infusionsbeutel während der Infusion mit einem gelben, dunkelbraunen oder grünen Beutel oder Aluminiumfolie vor ultraviolettem Licht schützen. Ein Lichtschutz der Infusionsleitung ist nicht erforderlich.
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Die verdünnte Lösung für 1 Stunde bei einer Flussrate von 50 ml/h bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) als Infusion verabreichen. Vor Licht schützen. Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (DEHP oder DEHP-frei), Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) oder Polybutadien.
Für Spritzeninfusionen müssen eine Spritzenpumpe und ein Micro-Bore-Infusionsschlauch verwendet werden.
BESPONSA nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln anwenden.
Tabelle 11 zeigt die Lagerungszeiten und -bedingungen für die Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von BESPONSA.
Tabelle 11. Lagerungszeiten und -bedingungen für die rekonstituierte und verdünnte BESPONSA-Lösung
| Maximale Dauer von der Rekonstitution bis zum Ende der Anwendung: 8 Stundena | ||
| Rekonstituierte Lösung | Verdünnte Lösung | |
| Nach Beginn der Verdünnung | Anwendung | |
| Die rekonstituierte Lösung sofort oder nach der Lagerung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) für bis zu 4 Stunden verwenden. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. | Die rekonstituierte Lösung sofort oder nach der Lagerung bei Raumtemperatur(20 °C - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) verwenden. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung. Vor Lichtschützen. Nicht einfrieren. | Wird die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert, vor der Anwendung etwa eine Stunde auf Raumtemperatur(20 °C - 25 °C) bringen. Die verdünnte Lösung für 1 Stunde bei einer Flussrate von 50 ml/h bei Raumtemperatur(20 °C - 25 °C) als Infusion verabreichen. Vor Licht schützen. |
a Mit höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung
Beseitigung
BESPONSA ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.