Imipenem/Cilastatin Eberth 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg
Imipenem/Cilastatin Eberth ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):
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Komplizierte intraabdominelle Infektionen
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Schwerwiegende Pneumonie einschließlich nosokomialer Pneumonie und Beatmungspneumonie
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Intra- und Post-partum-Infektionen
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Komplizierte Infektionen der Harnwege
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Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe
Imipenem/Cilastatin Eberth kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Fieber eingesetzt werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird.
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit einer der o. g. Infektionen.
Die offiziellen nationalen Leitlinien zur adäquaten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Imipenem/Cilastatin Eberth entspricht der zu verabreichenden Menge an Imipenem/Cilastatin.
Die Tagesdosis von Imipenem/Cilastatin Eberth sollte sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion, dem / den bestimmten Erreger(n), der Nierenfunktion und dem Körpergewicht des Patienten richten und in gleichmäßig aufgeteilten Dosen gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Erwachsene und Jugendliche
Für Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von ≥ 90 ml/min) werden folgende Dosierungen empfohlen:
500 mg/500 mg alle 6 Stunden ODER
1000 mg/1000 mg alle 8 Stunden ODER alle 6 Stunden
Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 1000 mg/1000 mg alle 6 Stunden angewendet werden.
Eine Dosisreduktion ist erforderlich, wenn die Kreatinin-Clearance < 90 ml/min beträgt (siehe Tabelle 1).
Die maximale Gesamttagesdosis von 4000 mg/4000 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden. Eingeschränkte Nierenfunktion
Ermittlung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion:
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Die tägliche Gesamtdosis (d. h. 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg oder 4000 mg/4000 mg), die bei normaler Nierenfunktion geeignet wäre, wird ausgewählt.
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Die entsprechend verringerte Dosis aus Tabelle 1 wird auf der Basis des Kreatinin-Clearance-Werts des Patienten ausgewählt. (Für die Infusionsdauer, siehe „Art der Anwendung“.)
Tabelle 1
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | gesamte Tagesdosis: 2000 mg/Tag | gesamte Tagesdosis: 3000 mg/Tag | gesamte Tagesdosis: 4000 mg/Tag |
| ≥ 90 (normal) | 500 mgalle 6 Stunden | 1000 mgalle 8 Stunden | 1000 mgalle 6 Stunden |
| Reduzierte Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion | |||
| < 90 - ≥ 60 | 400 mgalle 6 Stunden | 500 mgalle 6 Stunden | 750 mgalle 8 Stunden |
| < 60 - ≥ 30 | 300 mgalle 6 Stunden | 500 mgalle 8 Stunden | 500 mgalle 6 Stunden |
| < 30 - ≥ 15 | 200 mgalle 6 Stunden | 500 mgalle 12 Stunden | 500 mgalle 12 Stunden |
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 15 ml/min
Diese Patienten sollten Imipenem/Cilastatin Eberth nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.
Hämodialyse-Patienten
Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 – 29 ml/min (siehe Tabelle 1).
Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem/Cilastatin Eberth sollte im Anschluss an die Hämodialysesitzung verabreicht werden und danach in 12-stündigen Intervallen weitergegeben werden. Dialysepatienten, insbesondere mit bekannter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), müssen sorgfältig überwacht werden.
Imipenem/Cilastatin Eberth sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4).
Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Imipenem/Cilastatin Eberth bei Patienten unter Peritonealdialyse empfehlen zu können.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche ≥ 1 Jahr
Bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr liegt die empfohlene Dosis bei 15/15 mg/kg oder 25/25 mg/kg alle 6 Stunden.
Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 25/25 mg/kg alle 6 Stunden angewendet werden.
Kinder < 1 Jahr
Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für Kinder unter 1 Jahr empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für pädiatrische Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Vor der Anwendung muss Imipenem/Cilastatin Eberth rekonstituiert und weiter verdünnt werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Bei Gabe von Dosen ≤ 500 mg/500 mg als intravenöse Infusion sollte die Applikationsdauer 20 - 30 Minuten und bei Gabe von Dosen > 500 mg/500 mg 40 - 60 Minuten betragen. Tritt bei Patienten während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden.
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Überempfindlichkeit gegen die bzw. einen der Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ
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Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z. B. Penicilline oder Cephalosporine)
Allgemeines
Die Entscheidung, einen Patienten mit Imipenem/Cilastatin zu behandeln, sollte individuell nach Erwägung der Angemessenheit eines Carbapenem-Antibiotikums erfolgen, wobei Faktoren wie der Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und das Risiko Carbapenem-resistenter Erreger zu berücksichtigen sind.
Überempfindlichkeit
In Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge, berichtet. Diese Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche Allergene auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin Eberth sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Carbapeneme, Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika oder andere Allergene aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem/Cilastatin Eberth ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen sind sofortige Notfallmaßnahmen zu ergreifen.
Leberfunktion
Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) eng überwacht werden.
Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollten während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Blutuntersuchungen
Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen.
Antibakterielles Spektrum
Vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten. Darüber hinaus ist aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin wie z. B. bei bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen besondere Vorsicht angezeigt. Imipenem/Cilastatin ist nicht für die Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und bekanntermaßen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der / die Erreger sich für die Behandlung eignen. Die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums gegen MRSA (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus) kann angezeigt sein, wenn MRSA-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind. Die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas-aeruginosa-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.1).
Wechselwirkung mit Valproinsäure
Die gleichzeitige Anwendung von Imipenem/Cilastatin und Valproinsäure / Natriumvalproat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Clostridioides difficile
Über Antibiotika-assoziierte und pseudomembranöse Colitis, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann, wurden unter Imipenem/Cilastatin und fast allen anderen Antibiotika berichtet. Es ist wichtig, eine pseudomembranöse Colitis in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten Durchfälle während oder nach der Imipenem/Cilastatin-Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Es ist zu erwägen, die Therapie mit Imipenem/Cilastatin abzusetzen und eine spezifische Clostridioides-difficile-Therapie einzuleiten. Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.
Meningitis
Imipenem/Cilastatin Eberth wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Imipenem/Cilastatin akkumuliert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. ZNS-Nebenwirkungen können auftreten, wenn die Dosierung nicht an die Nierenfunktion angepasst wird, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 „Zentralnervensystem (ZNS)“ in diesem Abschnitt.
Zentralnervensystem (ZNS)
Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle wurde berichtet, insbesondere wenn die auf Nierenfunktion und Körpergewicht basierende empfohlene Dosierung überschritten wurde. Diese Nebenwirkungen wurden überwiegend bei Patienten mit Erkrankung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und / oder eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen eine Akkumulation der gegebenen Substanzen möglich ist, beobachtet. Es wird, besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierungen hingewiesen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollte die antikonvulsive Therapie fortgesetzt werden.
Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken.
Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie sollte eingeleitet bzw. fortgesetzt werden. Bestehen die ZNS-Symptome weiter, sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder Imipenem/Cilastatin Eberth abgesetzt werden.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min/1,73 m2 sollten Imipenem/Cilastatin Eberth nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.
Imipenem/Cilastatin Eberth sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die vorliegenden klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Anwendung von Imipenem/Cilastatin Eberth bei Kindern unter 1 Jahr oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel >2 mg/dl) empfehlen zu können. Beachten Sie bitte auch die obenstehenden Hinweise unter „Zentralnervensystem (ZNS)“.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 37,6 mg (1,6 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend ungefähr 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.
Ganciclovir
Generalisierte Krampfanfälle wurden bei Patienten beobachtet, die Ganciclovir und Imipenem/Cilastatin erhielten. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen die damit verbundenen Risiken übersteigt.
Valproinsäure / Natriumvalproat
Es wurde über Verminderungen der Valproinsäure-Konzentration im Serum berichtet, die unter den therapeutischen Bereich sinken kann, wenn Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotika
angewendet wurde. Die erniedrigte Serum-Konzentration von Valproinsäure kann zu einer unzureichenden Kontrolle von Krampfanfällen führen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Imipenem und Valproinsäure / Natriumvalproat nicht empfohlen, und eine alternative antibiotische oder eine alternative antikonvulsive Therapie sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Die gemeinsame Anwendung mit Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken. Es wurde vielfach über die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oraler Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten unter gleichzeitiger Antibiotika-Therapie berichtet. Das Risiko kann in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass der Beitrag des Antibiotikums zur Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) schwer zu bestimmen ist. Es wird empfohlen, die INR während und im Anschluss an eine gemeinsame Anwendung eines Antibiotikums mit einem oralen Antikoagulans engmaschig zu überwachen.
Probenecid
Die gemeinsame Anwendung von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte zu einem leichten Anstieg der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Imipenem. Die Wiederfindungsrate im Urin von aktivem (nicht metabolisiertem) Imipenem sank auf ca. 60 % der Dosis nach Gabe von Imipenem/Cilastatin mit Probenecid. Die gemeinsame Gabe von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte zu einer Verdoppelung der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Cilastatin, hatte aber keine Wirkung auf die Wiederfindungsrate im Urin.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Schwangeren vor.
In Studien an trächtigen Affen wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
Während der Schwangerschaft sollte Imipenem/Cilastatin Eberth nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillzeit
Imipenem und Cilastatin gehen in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Beide Bestandteile werden nach oraler Einnahme kaum aufgenommen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten Mengen ausgesetzt wird. Sollte die Anwendung von Imipenem/Cilastatin Eberth unverzichtbar sein, ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind abzuwägen.
Fertilität
Es liegen keine Daten hinsichtlich der möglichen Wirkungen einer Behandlung mit Imipenem/Cilastatin auf die Fertilität von Frauen und Männern vor.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es treten jedoch in Verbindung mit diesem Arzneimittel
einige Nebenwirkungen (wie z. B. Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit und Vertigo) auf, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und auf dessen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien mit 1723 Patienten unter intravenöser Imipenem/Cilastatin-Therapie waren die am häufigsten berichteten systemischen unerwünschten klinischen Ereignisse, die zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Therapie standen, Übelkeit (2,0 %), Durchfall (1,8 %), Erbrechen (1,5 %), Hautausschlag (0,9 %), Fieber (0,5 %), Hypotonie (0,4 %), Krampfanfälle (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel (0,3 %), Juckreiz (0,3 %), Urtikaria (0,2 %) und Schläfrigkeit
(0,2 %). Entsprechend waren die am häufigsten berichteten unerwünschten lokalen Reaktionen Phlebitis / Thrombophlebitis (3,1 %), Schmerzen an der Einstichstelle (0,7 %), Rötung an der Einstichstelle (0,4 %) und Verhärtung der Vene (0,2 %). Erhöhungen der Serum-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase wurden ebenfalls häufig berichtet.
Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Selten | Pseudomembranöse Colitis, Candidiasis |
| Sehr selten | Gastroenteritis | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Eosinophilie |
| Gelegentlich | Panzytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Thrombozytose | |
| Selten | Agranulozytose | |
| Sehr selten | Hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Anaphylaktische Reaktionen |
| Psychiatrische Erkrankungen | Gelegentlich | Psychische Störungen einschl. Halluzinationen und Verwirrtheitszustände |
| Erkrankungen des Nervensystems | Gelegentlich | Krampfanfälle, Myoklonus, Schwindel, Schläfrigkeit |
| Selten | Enzephalopathie, Parästhesie, fokaler Tremor, Veränderungen derGeschmackswahrnehmung | |
| Sehr selten | Verschlechterung einer Myasthenia gravis, Kopfschmerzen | |
| Nicht bekannt | Agitiertheit, Dyskinesie | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Selten | Hörverlust |
| Sehr selten | Vertigo, Tinnitus | |
| Herzerkrankungen | Sehr selten | Zyanose, Tachykardie, Palpitationen |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Thrombophlebitis |
| Gelegentlich | Hypotonie | |
| Sehr selten | Flush |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Dyspnoe, Hyperventilation, Schmerzen im Rachenraum |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Durchfall, Erbrechen, Übelkeit; Arzneimittelbezogene Übelkeit und / oder Erbrechen scheinen unter der Therapie mit Imipenem/Cilastatin bei granulozytopenischen Patienten häufigeraufzutreten als bei nicht-granulozytopenischen Patienten. |
| Selten | Verfärbungen der Zähne und / oder Zunge | |
| Sehr selten | Hämorrhagische Colitis, Bauchschmerzen, Sodbrennen, Glossitis, Hypertrophie der Zungenpapillen, erhöhte Speichelbildung | |
| Leber- undGallenerkrankungen | Selten | Leberversagen, Hepatitis |
| Sehr selten | Fulminante Hepatitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Hautausschlag (z. B. exanthematös) |
| Gelegentlich | Urtikaria, Juckreiz | |
| Selten | Toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis | |
| Sehr selten | Hyperhidrose, Veränderungen derHautstruktur | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Polyarthralgie, Schmerzen in der Brustwirbelsäule |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Selten | Akutes Nierenversagen, Oligurie / Anurie, Polyurie, Urinverfärbung (harmlos, sollte nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden)Die Rolle von Imipenem/Cilastatin bei Veränderungen der Nierenfunktion lässt sich nur schwer beurteilen, da in der Regel begünstigende Faktoren einer prärenalen Azotämie oder einer Nierenfunktionsstörungvorlagen. |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sehr selten | Pruritus vulvae |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Gelegentlich | Fieber, lokale Schmerzen und Verhärtungen an der Einstichstelle, Rötung an derEinstichstelle |
| Sehr selten | Schmerzen im Brustraum, Asthenie / Schwächegefühl | |
| Untersuchungen | Häufig | Erhöhung der Serumtransaminasen,Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum |
| Gelegentlich | Positiver direkter Coombs-Test, verlängerte Prothrombinzeit, erniedrigtes Hämoglobin, Anstieg des Bilirubinspiegels im Serum, Anstieg des Serum-Kreatininspiegels, Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs(BUN) |
Kinder und Jugendliche (ab 3 Monaten)
In Studien mit 178 pädiatrischen Patienten ab 3 Monaten entsprachen die berichteten unerwünschten Reaktionen denen von Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Die Symptome, die bei einer Überdosierung auftreten können, entsprechen dem Nebenwirkungsprofil; dazu können Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und Bradykardie zählen. Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem/Cilastatin. Imipenem / Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Hämodialyse bei Überdosierung einen Nutzen bringt.
Pharmakologische Eigenschaften - Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme ATC-Code: J01DH51
Wirkmechanismus
Imipenem/Cilastatin Eberth besteht aus zwei wirksamen Bestandteilen: Imipenem und Cilastatin-Natrium in einem Gewichtsverhältnis von 1:1.
Imipenem, auch bekannt als N-Formimidoyl-Thienamycin, ist ein halbsynthetisches Derivat der Ausgangsverbindung Thienamycin, die vom Fadenbakterium Streptomyces cattleya produziert wird. Der bakterizide Wirkmechanismus von Imipenem beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch eine Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs) bei Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.
Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der renalen Dehydropeptidase-I, die Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine antibakterielle Aktivität und hat keine Auswirkung auf die antibakterielle Aktivität von Imipenem.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass die Zeitdauer, während der die Imipenem-Konzentrationen die MHK (T > MHK, minimale Hemmkonzentration) übersteigt, am besten mit der Wirksamkeit korreliert.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
-
Verminderte Permeabilität der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen).
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Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.
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Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem.
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Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapenem hydrolysierenden Beta-Laktamasen.
Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine Zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotika-Klassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Imipenem festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Mikrobiologische Sensibilität
Die Prävalenz von erworbener Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls erforderlich, sollten Spezialisten konsultiert werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom November 2015. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Imipenem in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
| ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES |
| Gram-positive Aerobier |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) * |
| Koagulase-negative Staphylococcus-Spezies (Methicillin-sensibel) * |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococcus-viridans-Gruppe |
| Gram-negative Aerobier |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Moraxella catarrhalis |
| Serratia marcescens |
| Gram-positive Anaerobier |
| Clostridium perfringens ** |
| Peptostreptococcus spp. ** |
| Gram-negative Anaerobier |
| Bacteroides fragilis |
| Bacteroides-fragilis-Gruppe |
| Fusobacterium spp. |
| Porphyromonas asaccharolytica |
| Prevotella spp. |
| Veillonella spp. |
| SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM DARSTELLEN KÖNNTE |
| Gram-negative Aerobier |
| Acinetobacter baumannii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| VON NATUR AUS RESISTENTE ERREGER |
| Gram-positive Aerobier |
| Enterococcus faecium |
| Gram-negative Aerobier |
| Einige Stämme von Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) |
| Legionella spp. |
| Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia, früher Pseudomonas maltophilia) |
| Andere |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Ureoplasma urealyticum |
* Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Imipenem resistent.
** Es gilt der speziesunabhängige Grenzwert von EUCAST.
Imipenem
Resorption
Bei gesunden Probanden wurden nach 20-minütiger intravenöser Infusion von Imipenem/Cilastatin Plasmaspitzenspiegel von Imipenem zwischen 12 und 20 μg/ml nach der 250-mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 58 μg/ml nach der 500-mg/500-mg-Dosis und zwischen 41 und 83 μg/ml nach der 1000-mg/1000-mg-Dosis erreicht. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Imipenem nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1000 mg/1000 mg lagen bei 17, 39 bzw.
66 μg/ml. Bei diesen Dosierungen sinken die Plasmaspiegel von Imipenem innerhalb von 4 - 6 Stunden unter 1 μg/ml.
Verteilung
Die Bindung von Imipenem an humane Serum-Proteine beträgt ca. 20 %.
Biotransformation
Imipenem wird nach Gabe als Monosubstanz in der Niere durch Dehydropeptidase-I metabolisiert. Die individuelle Wiederfindungsrate im Urin lag zwischen 5 und 40 % mit einem Mittelwert von 15 – 20 % bei verschiedenen Untersuchungen.
Cilastatin ist ein spezifischer Hemmer des Enzyms Dehydropeptidase-I und hemmt effektiv den Imipenem-Metabolismus, sodass die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin es ermöglicht, therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenem-Spiegel sowohl im Urin als auch im Plasma zu erreichen.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt 1 Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten Antibiotikums wurden innerhalb von 10 Stunden unverändert im Urin wiedergefunden, eine weitere Urinausscheidung von Imipenem war nicht feststellbar. Die Konzentration von Imipenem im Urin überstieg 10 µg/ml bis zu 8 Stunden nach einer 500-mg/500-mg-Dosis Imipenem/Cilastatin. Der Rest
der verabreichten Dosis wurde im Urin in Form antibakteriell inaktiver Metaboliten aufgefunden, die fäkale Elimination von Imipenem ist zu vernachlässigen.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen Imipenem/Cilastatin in Intervallen von 6 Stunden gegeben wurde, war weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem festzustellen.
Cilastatin
Resorption
Die Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatin lagen zwischen 21 und 26 μg/ml nach der 250-mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 55 μg/ml nach der 500-mg/500-mg-Dosis und zwischen 56 und 88 μg/ml nach der 1000-mg/1000-mg-Dosis. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1000 mg/1000 mg lagen bei 22, 42 bzw. 72 µg/ml.
Verteilung
Die Bindung von Cilastatin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 40 %.
Biotransformation und Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ca. 1 Stunde. Etwa 70 – 80 % des verabreichten Cilastatins wurde innerhalb von 10 Stunden nach Gabe von Imipenem/Cilastatin unverändert im Urin wiedergefunden. Nach diesem Zeitpunkt wurde kein weiteres Cilastatin mehr im Urin festgestellt.
Etwa 10 % wurden als N-Acetyl-Metabolit nachgewiesen, der eine dem Cilastatin entsprechende hemmende Aktivität gegen die Dehydropeptidase besitzt. Die Aktivität der Dehydropeptidase-I in der Niere erreichte kurz nach der Elimination von Cilastatin aus dem Blut wieder die Normalwerte.
Niereninsuffizienz
Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin stiegen die AUC(area under the curve)-Werte von Imipenem bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min/1,73 m2), mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 - < 50 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min/1,73 m2) um das 1,1-Fache, 1,9-Fache bzw. 2,7-Fache an. Die AUC-Werte von Cilastatin stiegen bei Probanden mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-Fache, 2,0-Fache bzw. 6,2-Fache an. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin 24 Stunden nach der Hämodialyse stiegen die AUC-Werte von Imipenem und Cilastatin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 3,7-Fache bzw. 16,4-Fache an. Nach einer intravenösen Verabreichung von Imipenem/Cilastatin nehmen mit zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion die Wiederfindungsrate im Urin, die renale Clearance und die Plasma-Clearance von Imipenem und Cilastatin ab. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Imipenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der Abbau von Imipenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Imipenem durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die durchschnittliche Clearance (CL) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) von Imipenem waren bei pädiatrischen Patienten (3 Monate – 14 Jahre) ca. 45 % höher bzw. größer als bei Erwachsenen. Nach Anwendung einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 15/15 mg/kg Körpergewicht war die AUC von Imipenem bei pädiatrischen Patienten ca. 30 % größer als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 500 mg/500 mg. Bei der höheren Imipenem/Cilastatin-Dosis war die Exposition nach Anwendung von 25/25 mg/kg bei Kindern 9 % höher als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Dosis von 1000 mg/1000 mg.
Ältere Patienten
Bei gesunden älteren Probanden (65 - 75 Jahre alt mit normaler, dem Alter entsprechender Nierenfunktion) entsprach die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Imipenem/Cilastatin
500 mg/500 mg, die über 20 Minuten intravenös verabreicht wurde, der erwarteten Pharmakokinetik bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Anpassung der Dosis als nicht erforderlich erachtet wird. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Imipenem und Cilastatin betrug
91 ± 7,0 Minuten bzw. 69 ± 15 Minuten. Die Verabreichung mehrerer Dosen hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin, und es wurde keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg
Dieses Arzneimittel ist chemisch mit Laktat nicht kompatibel und sollte deshalb nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufgelöst werden. Es kann jedoch in ein Infusionssystem gegeben werden, durch das Laktatlösung infundiert wird.
Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre
Nach Rekonstitution
Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
Nicht über 25 °C lagern.
Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
20-ml-Durchstechflaschen (Klarglas, Typ III) mit Bromobutyl-Gummistopfen.
Das Arzneimittel steht in Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen zur Verfügung. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Rekonstitution
Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss in 100 ml einer geeigneten Infusionslösung überführt werden
(siehe Abschnitte 6.2 und 6.3): Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Lösung.
In Ausnahmefällen, wenn Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Lösung aus medizinischen Gründen nicht angewendet werden kann, kann stattdessen eine Glucose 50 mg/ml (5 %) - Lösung angewendet werden.
Es wird empfohlen ca. 10 ml einer geeigneten Infusionslösung in die Durchstechflasche zu geben. Kräftig schütteln und die Mischung in den Behälter mit der Infusionslösung überführen.
ACHTUNG: MISCHUNG NICHT DIREKT INFUNDIEREN.
Diesen Vorgang mit 10 ml Infusionslösung wiederholen, um eine komplette Überführung des Inhalts der Durchstechflasche in die Infusionslösung zu gewährleisten. Die Lösung schütteln, bis sie klar ist.
Die Konzentration der so rekonstituierten Lösung beträgt sowohl für Imipenem als auch für Cilastatin ca. 5 mg/ml.
Farbveränderungen von farblos zu gelb beeinträchtigen die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht.
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.