Viacorind wird angewendet als Substituti- onstherapie zur Behandlung der essentiel- len Hypertonie bei Erwachsenen, welche bereits mit einer Fixdosiskombination aus Perindopril/Amlodipin und mit Indapamid in denselben Dosierungen gut eingestellt sind.

Dosierung

Eine Viacorind Filmtablette täglich, vor- zugsweise morgens und vor einer Mahlzeit. Die Fixdosiskombination ist nicht als Initial- therapie geeignet.

Falls eine Änderung der Dosierung erfor- derlich ist, sollte diese mit den Einzelsub- stanzen erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Viacorind ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea- tinin-Clearance (ClKr) < 30 ml/min).

Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium.

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Viacorind ist bei Patienten mit starker Le- berfunktionsstörung kontraindiziert.

Ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Ältere Patienten können mit Viacorind be- handelt werden, wenn die Nierenfunktion normal oder nur geringfügig eingeschränkt ist. Zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium gehören.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viacorind bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, ACE-Hemmer, Dihydropyridinderivate, an- dere Sulfonamidderivate oder einen der

in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreati- nin-Clearance unter 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

• Hepatische Enzephalopathie oder schwe- re Leberfunktionsstörung

• Hypokaliämie

• Angioödem in der Anamnese im Zusam- menhang mit einer vorausgegangenen ACE-Hemmer-Therapie

• Hereditäres oder idiopathisches Angio- ödem

• Zweites und drittes Schwangerschafts- trimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Schwere Hypotonie

• Schock, einschließlich kardiogener Schock

• Obstruktion des linksventrikulären Ausfluss- trakts (z. B. hochgradige Aortenstenose)

• Hämodynamisch instabile Herzinsuffi- zienz nach einem akuten Myokardinfarkt

• Gleichzeitige Anwendung von Viacorind und Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR

  < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnit- te 4.5 und 5.1)

• Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/ Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Viacorind darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsar- tan begonnen werden (siehe Abschnit- te 4.4 und 4.5)

• Extrakorporale Behandlungen, bei de- nen Blut mit negativ geladenen Ober- flächen in Kontakt kommt (siehe Ab- schnitt 4.5)

• Signifikante bilaterale Nierenarterienste- nose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere (siehe Abschnitt 4.4)

Besondere Warnhinweise

Lichtempfindlichkeit

Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen (siehe Abschnitt 4.8) sind Fälle von Lichtempfind- lichkeitsreaktionen berichtet worden. Wenn während der Behandlung mit Viacorind Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubre- chen. Wird eine weitere Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künst- licher UVA-Strahlung ausgesetzten Haut- areale zu schützen.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedma- ßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wur- den, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Be- handlung auftreten. In solchen Fällen muss Viacorind unverzüglich abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Behandlung rückläu- fig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn

Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Atemwegs- obstruktion besteht, müssen sofort die ent- sprechenden Notfallmaßnahmen ergriffen werden. Dies kann die Verabreichung von Adrenalin beinhalten und/oder Maßnahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum vollstän- digen und anhaltenden Abklingen der Symp- tome muss der Patient unter strenger me- dizinischer Überwachung bleiben.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anam- nese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von Via- corind bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde von einem intestinalen Angio- ödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel wa- ren normal. Das Angioödem wurde mit Un- tersuchungsmethoden einschließlich abdo- minaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE- Hemmers ab. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund des erhöhten Risikos eines An- gioödems ist die Kombination von Perindo- pril mit Sacubitril/Valsartan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Viacorind-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Be- handlung mit Sacubitril/Valsartan darf die Therapie mit Viacorind erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Eine gleichzeitige Gabe von ACE- Hemmern mit NEP-Inhibitoren (z. B. Race- cadotril), mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be- handlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibito- ren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsiroli- mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxa- gliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE- Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierung

Bei Anwendung von ACE-Hemmern wäh- rend einer Desensibilisierungsbehandlung (z. B. gegen Insektengifte) traten anaphy- laktoide Reaktionen auf. Bei diesen Patien- ten konnten diese Reaktionen durch vorü- bergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vermieden werden, traten aber bei verse- hentlicher erneuter Einnahme wieder auf.

Neutropenie/Agranulozytose/Throm- bozytopenie/Anämie Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozyto- penie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Viaco- rind sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Erkrankungen, immunsuppres- siver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Pa- tienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibioti- katherapie nicht ansprachen. Wenn Viaco- rind bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patien- ten müssen instruiert werden, jegliche An- zeichen einer Infektion (z. B. Halsentzün- dung, Fieber) zu melden.

Duale Blockade des Renin-Angioten- sin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten- sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (ein- schließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Anta- gonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blocka- de als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia- listen und unter Durchführung engmaschi- ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro- lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezep- tor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzei- tig angewendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus Patienten mit primärem Hyperaldosteronis- mus reagieren im Allgemeinen nicht auf An- tihypertensiva, die das Renin-Angiotensin- System hemmen. Daher wird die Verwen- dung dieses Arzneimittels nicht empfoh- len.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit Viacorind sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger- schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Be- handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE- Hemmern wird als zwingend erforderlich erachtet. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Viacorind sofort beendet und, falls erfor- derlich, mit einer Alternativbehandlung be- gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Eingeschränkte Nierenfunktion Viacorind ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClKr < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium gehören (siehe Abschnitt 4.2).

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nieren- arterienstenose oder Stenose der Nieren- arterie bei Einzelniere wurden unter ACE- Hemmern Erhöhungen des Serumharn- stoff- und Kreatininspiegels beobachtet, die üblicherweise nach Therapieende re- versibel sind. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovas- kulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Nieren- insuffizienz. Bei einigen Bluthochdruckpa- tienten ohne vorbestehende manifeste Nie- rengefäßerkrankung kam es zu einem leich- ten und vorübergehenden Anstieg des Se- rumharnstoffs und des Serum-Kreatinins, vor allem wenn Perindopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf.

Amlodipin kann bei Patienten mit Nieren- versagen in normaler Dosierung angewen- det werden. Veränderungen der Plasma- konzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstö- rung. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arz- neistoffe sind nur bei normaler bzw. höchs- tens geringfügig eingeschränkter Nieren- funktion (Plasmakreatininspiegel < 25 mg/l bzw. < 220 μmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist die- ser Plasmakreatininspiegel nach Alter, Ge- wicht und Geschlecht des jeweiligen Pa- tienten entsprechend anzupassen.

Hypovolämie, hervorgerufen durch diureti- kabedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Vermin- derung der glomerulären Filtration. Da- durch kann es zu einem Anstieg des Harn- stoffspiegels im Blut und des Plasmakrea- tininspiegels kommen. Diese vorüberge- hende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

Nierentransplantation

Da es keine Erfahrungen zur Anwendung von Viacorind bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation gibt, ist die Behand- lung mit Viacorind hier nicht empfohlen.

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypoto- nie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Diureti- ka kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Kreatininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarte- rienstenose.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es unter der Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen, insbe- sondere wenn der Elektrolythaushalt ge- stört ist, zu einer hepatischen Enzephalo- pathie kommen, die sich zu einem hepati- schen Koma entwickeln kann. In diesem Fall ist Viacorind sofort abzusetzen.

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das

mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu einer schweren hepatischen Nekrose entwickelt und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt.

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- tion verlängert und die AUC-Werte sind höher.

Patienten, die unter Viacorind-Therapie eine Gelbsucht entwickeln, deutlich erhöh- te Leberenzymwerte zeigen oder bei denen es zu einer hepatischen Enzephalopathie kommt, sollten Viacorind absetzen und eine entsprechende medizinische Nachsor- ge erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion sowie die Kaliumspiegel sollten vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Kali- um und Kreatinin gehören (siehe Abschnit- te 4.2 und 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertensive Krise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlo- dipin bei einer hypertensiven Krise konnten nicht bestätigt werden.

Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Viacorind sollte bei Patienten mit kongesti- ver Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewen- det werden, da Amlodipin das Risiko zu- künftiger kardiovaskulärer Ereignisse und das Mortalitätsrisiko erhöhen kann.

Hypotonie sowie Wasser- und Natrium- verlust

ACE-Hemmer können einen Blutdruckab- fall verursachen. Symptomatische Hypoto- nie wird selten bei Patienten mit unkompli- zierter Hypertonie beobachtet, sondern tritt eher bei Patienten mit reduziertem Plasma- volumen, verursacht z. B. durch Diuretika, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen oder bei solchen mit schwerer, Renin-abhängiger Hypertonie auf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für symptomatische Hypotonie sollten der Blutdruck, die Nie- renfunktion und der Serumkaliumspiegel während der Behandlung mit Viacorind engmaschig kontrolliert werden. Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzer- krankungen oder zerebrovaskulären Er- krankungen, bei denen ein starker Blut- druckabfall einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Zwischenfall aus- lösen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie ist der Pa- tient in Rückenlage zu bringen und sollte, wenn nötig, eine isotonische Natriumchlo- ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (intravenöse Infu- sion) erhalten. Eine vorübergehend auftre- tende Hypotonie ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, deren Gabe gewöhnlich problemlos erfolgen kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumenexpansion wieder erhöht hat.

Der Natriumplasmaspiegel ist vor Therapie- beginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren. Da ein Abfall des Natriumplasmaspiegels

zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzicht- bar; bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberzirrhose sind noch engmaschige- re Kontrollen durchzuführen (siehe Ab- schnitte 4.8 und 4.9). Grundsätzlich kann es unter jeder Diuretikatherapie zu einer Hyponatriämie mit bisweilen sehr ernsten Folgen kommen. Eine Hyponatriämie in Verbindung mit einer Hypovolämie kann für eine Dehydratation und orthostatische Hy- potonie verantwortlich sein. Der damit ein- hergehende Verlust von Chloridionen kann sekundär zu einer kompensatorischen me- tabolischen Alkalose führen. Die Inzidenz und der Schweregrad hierfür sind jedoch gering.

Aorten- und Mitralklappenstenose/ Hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Mi- tralklappenstenose und Abflussbehinde- rung aus dem linken Ventrikel, wie z. B. Aortenstenose oder hypertropher Kardio- myopathie, mit Vorsicht gegeben werden.

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angio- neurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Es besteht die Möglichkeit, dass ACE-Hemmer den Blut- druck bei Patienten mit schwarzer Hautfar- be weniger senken als bei Patienten ande- rer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz eines niedrigen Reninspiegels bei Bluthochdruckpatienten schwarzer Haut- farbe höher ist.

Husten

Das Auftreten von Husten wurde in Zusam- menhang mit ACE-Hemmern beobachtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Diffe- rentialdiagnose eines Hustens sollte ein ACE-Hemmer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.

Chirurgischer Eingriff/ Anästhesie

Bei Patienten, die einem größeren chirurgi- schen Eingriff unterzogen werden oder im Rahmen einer Anästhesie mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Blutdrucksen- kung bewirken, kann Perindopril die Bil- dung von Angiotensin II infolge einer kom- pensatorischen Renin-Freisetzung hem- men. Die Behandlung mit Viacorind sollte einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Eine Hypotonie, die auf einen derartigen Mechanismus zurückge- führt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit Viacorind engma- schig kontrolliert werden, insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie (siehe Ab- schnitt 4.5).

Kaliumsparende Arzneimittel, Kalium- supplemente oder kaliumhaltige Salz- ersatzmittel

Eine Kombination von Viacorind mit kalium- sparenden Arzneimitteln, Kaliumsupple- menten oder kaliumhaltigen Salzersatzmit-

teln wird nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.5).

Hyperkaliämie

Ein Anstieg des Kaliumspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer ein- schließlich Perindopril einnahmen, beob- achtet. ACE-Hemmer können eine Hyper- kaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Patienten mit Risiko für die Entwicklung einer Hyper- kaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, einer Verschlechterung der Nierenfunktion, höherem Alter (> 70 Jahre), Diabetes melli- tus oder zwischenzeitlichen Vorkommnis- sen, besonders Dehydratation, akuter kar- dialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spiro- nolacton, Eplerenon, Triamteren oder Ami- lorid, alleine oder in Kombination), Kalium- supplementen oder kaliumhaltigen Salzer- satzmitteln; oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhö- hung des Serumkaliumspiegels führen (z. B. Heparin, Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim) und insbe- sondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Die Einnah- me von Kaliumsupplementen, kaliumspa- renden Diuretika oder kaliumhaltigen Salz- ersatzmitteln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Serumkalium- spiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedro- hende Arrhythmien verursachen. Kalium- sparende Diuretika und Angiotensin-Re- zeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht ange- wendet werden. Serumkalium und Nieren- funktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme von Viacorind und eines der oben genannten Arzneimitteln als angemessen erachtet wird, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkali- umspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hypokaliämie

Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko einer Behandlung mit Thiazid- diuretika und damit verwandten Arznei- stoffen dar. Hypokaliämie kann Erkrankun- gen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, haupt- sächlich im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko für das Auftreten einer Hypokaliämie (Kaliumplasmaspiegel

< 3,4 mmol/l) ist insbesondere bei Risiko- gruppen, d. h. bei älteren Patienten, bei un- terernährten und/oder mehrfach medika- mentös behandelten Patienten, bei Patien- ten mit Leberzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, ferner bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und mit Herzinsuf- fizienz, zu vermeiden. Bei dieser Ausgangs- lage wird durch eine Hypokaliämie die Kar- diotoxizität von Herzglykosiden sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöht. Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit einem langen QT-Intervall,

und zwar unabhängig davon, ob dieses an- geboren oder iatrogen erworben ist. Das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbe- sondere der möglicherweise tödlich ver- laufenden Torsade de pointes.

In allen oben genannten Fällen sind häufi- gere Kontrollen des Kaliumplasmaspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfol- gen sollte. Eine Hypokaliämie muss korri- giert werden. Eine Hypokaliämie, die in Zu- sammenhang mit niedrigen Magnesium- konzentrationen im Serum auftritt, kann therapierefraktär sein, sofern der Magnesi- umspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

Hyperkalzämie

Unter einer Behandlung mit Thiaziddiureti- ka und damit verwandten Arzneistoffen kann es zu einer verminderten Calciumaus- scheidung im Urin sowie zu einem gering- fügigen, vorübergehenden Anstieg des Calciumplasmaspiegels kommen. Eine manifeste Hyperkalzämie kann auch auf- grund eines nicht erkannten Hyperparathy- reoidismus entstanden sein.

Vor einer Untersuchung der Nebenschild- drüsenfunktion ist die Therapie abzusetzen.

Magnesiumplasmaspiegel

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und ver- wandte Diuretika, einschließlich Indapamid, die Ausscheidung von Magnesium über den Urin erhöhen, was zu einer Hypomag- nesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkel- verschlussglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate kön- nen eine idiosynkratische Reaktion auslö- sen, die zu einem Aderhauterguss mit Ge- sichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den Symptomen gehören akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikation auftreten. Ein unbe- handeltes akutes Winkelverschlussglau- kom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, die Medikamenteneinnahme so schnell wie möglich zu beenden. Wenn der unkontrollierte Augeninnendruck bestehen bleibt, sollten sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht ge- zogen werden. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelver- schlussglaukoms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte gehören.

Harnsäurespiegel

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann eine verstärkte Neigung zu Gichtanfällen beste- hen.

Leistungssportler

Die Anwendung von Viacorind kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Natriumgehalt

Viacorind enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Daten aus klinischen Studien haben ge- zeigt, dass eine duale Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Anta- gonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypo- tonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die das Risiko eines Angio- ödems erhöhen:

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist we- gen des erhöhten Risikos eines Angio- ödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Behandlung mit Sacubitril/ Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Perindopril begonnen werden. Eine Behandlung mit Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach der letz- ten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibi- toren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsiroli- mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxa- gliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie indu- zieren:

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherwei- se im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Viacorind behandelt wer- den, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kalium- salze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spi- ronolacton, Triamteren oder Amilorid), ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-An- tagonisten, NSAR, Heparine, Immunsup- pressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus sowie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Tri- methoprim/Sulfamethoxazol), weil Trime- thoprim bekanntermaßen wie ein kalium- sparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung von Viacorind mit diesen Arzneimitteln erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von Viacorind mit den vorge- nannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung ange- zeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3):

Aliskiren

Bei Patienten mit Diabetes oder einge- schränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie und für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Extrakorporale Behandlungen Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitril- membranen) und Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat sind auf- grund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Ver- wendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung ist nicht emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.4):

Aliskiren

Auch bei Patienten ohne Diabetes sowie ohne eingeschränkte Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie und für eine Verschlechterung der Nieren- funktion sowie für kardiovaskuläre Morbidi- tät und Mortalität erhöht.

Estramustin

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auf- treten unerwünschter Wirkungen wie z. B. eines angioneurotischen Ödems (Angio- ödems).

Kaliumsparende Diuretika (z. B. Triam- teren, Amilorid), Kalium(salze) Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunk- tion (additive hyperkaliämische Wirkung). ACE-Hemmer dürfen nicht zusammen mit hyperkaliämischen Substanzen gegeben werden, außer bei Hypokaliämie.

Die Kombination von Viacorind mit den oben genannten Arzneimitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls den- noch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht erfolgen und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert wer- den.

Zur Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz, siehe unten.

Lithium

Reversible Erhöhungen der Serum-Lithium- konzentrationen und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern berichtet. Die Anwendung von Viacorind mit Lithium wird nicht emp- fohlen. Falls aber die Kombination notwen- dig erscheint, sollte der Serum-Lithium- spiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkol- laps in Verbindung mit Hyperkaliämie beob- achtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Viacorind, welches Amlodipin, also einen Calciumkanalblocker enthält, bei denjeni- gen Patienten zu vermeiden, die empfäng- lich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert Vor- sichtsmaßnahmen:

Torsade de pointes-induzierende Sub- stanzen wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

• Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

• Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amioda- ron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium)

• Bestimmte Antipsychotika: Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thiori- dazin, Trifluoperazin)

  Benzamide (z. B. Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid)

  Butyrophenone (z. B. Droperidol, Halo- peridol)

• Andere Antipsychotika (z. B. Pimozid)

• Andere Substanzen (z. B. Bepridil, Cisa- prid, Diphemanil, Erythromycin i. v., Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vincamin i. v., Methadon, Astemizol, Terfenadin)

Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhyth- mien, insbesondere Torsade de pointes (Hypokaliämie ist ein Risikofaktor).

Kontrolle auf Hypokaliämie und ggf. Kor- rektur bevor mit dieser Kombination be- gonnen wird. Klinische Kontrolle, Kontrolle der Plasmaelektrolyte und EKG-Überwa- chung.

Es sollten bevorzugt Substanzen verwen- det werden, die nicht den Nachteil haben, bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie Torsade de pointes hervorzurufen.

Sonstige Mittel mit kaliumspiegelsen- kender Wirkung: Amphotericin B (i. v.), Gluco- und Mineralokortikoide (syste- misch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie (additive Wirkung).

Kontrolle und ggf. Korrektur des Kalium- plasmaspiegels. Dies ist insbesondere un- ter einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Nicht-stimulierende Laxantien an- wenden.

Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) Epidemiologische Studien lassen vermu- ten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) eine gesteigerte Blut- zuckersenkung mit Risiko einer Hypoglyk- ämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher aufzutre- ten.

Baclofen

Verstärkung der antihypertensiven Wir- kung. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion sowie ggf. Dosisanpas- sung des Antihypertensivums.

Nicht-kaliumsparende Diuretika

Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermäßige Blutdruck- senkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können vermindert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumen- erhöhung oder durch Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Viacorind.

Wenn bei arterieller Hypertonie eine voran- gegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volu-

menverlust geführt haben kann, muss das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Viacorind abgesetzt werden. In diesem Fall kann daraufhin eine Therapie mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum erneut wiederangesetzt werden.

Die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) muss in den ersten Wochen der Therapie mit Viacorind kontrolliert werden.

Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton, Triamteren, Amilorid) Kombination von Eplerenon oder Spirono- lacton in einer Dosierung von 12,5 mg bis 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE- Hemmern:

Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II-IV mit einer Ejektions-Frak- tion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifen- diuretika besteht das Risiko für eine mögli- cherweise lebensbedrohliche Hyperkali- ämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kom- bination. Vor Therapiebeginn einer solchen Kombination sollten eine Hyperkaliämie ausgeschlossen und die Nierenfunktion überprüft werden. Eine engmaschige Über- wachung der Serumkaliumwerte und der Kreatininwerte wird im ersten Behand- lungsmonat einmal wöchentlich empfohlen, danach monatlich.

Auch wenn bestimmte Kombinationen bei manchen Patienten sinnvoll sind, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Nierenin- suffizienz oder Diabetes) kommen. Eine Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie, sind erforderlich.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) inklusive Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern bzw. von Indapamid und nicht-steroidalen Antirheumatika (d. h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hem- mer und nichtselektive NSAR) kann die an- tihypertensive Wirkung reduzieren. Die gleich- zeitige Anwendung von Viacorind und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich eines mög- lichen akuten Nierenversagens und eines erhöhten Kaliumspiegels steigern, insbe- sondere bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte daher vor allem bei älte- ren Patienten mit Vorsicht angewandt wer- den. Die Patienten sollten gut hydratisiert sein und es sollte erwogen werden, die Nierenfunktion nach Beginn der Kombina- tionstherapie sowie danach in regelmäßi- gen Abständen zu kontrollieren.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekann- ten CYP3A4-Induktoren kann es zu unter- schiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck über- wacht und eine Dosisregulierung in Be- tracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe ins- besondere von starken CYP3A4-Indukto- ren (z. B. Rifampicin, Hypericum perfora- tum).

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodi- pin mit starken oder mäßigen CYP3A4- Inhibitoren (Protease-Inhibitoren, Azol-Anti-

mykotika, Makrolide wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmako- kinetik können bei älteren Patienten aus- geprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle und eine Dosisanpassung von Viacorind notwendig werden.

Bei Patienten, die Clarithromycin zusam- men mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird eine engmaschige Überwa- chung der Patienten empfohlen.

Digitalispräparate

Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxischen Nebenwirkun- gen der Digitalisglykoside. Eine Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels, Magnesium- plasmaspiegels und EKG-Überwachung wird empfohlen, ggf. sollte die Therapie angepasst werden.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung mit Indap- amid kann die Inzidenz von Überempfind- lichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen

Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge- wisse Vorsichtsmaßnahmen:

Antihypertensiva (wie z. B. Beta-Blocker), Vasodilatatoren, Antidepressiva vom Imipramintyp und Neuroleptika

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Viacorind und das Risiko für eine orthosta- tische Hypotonie verstärken (additive Wir- kung).

Die gleichzeitige Anwendung von Nitrogly- cerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einem weiteren Absinken des Blutdrucks führen und sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Metformin

Erhöhtes Risiko einer Metformin-induzier- ten Lactatazidose aufgrund der Möglichkeit einer funktionellen Niereninsuffizienz in Zu- sammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin ist daher nicht anzuwenden, wenn der Plasmakrea- tininspiegel 15 mg/l (135 μmol/l) bei Män- nern bzw. 12 mg/l (110 μmol/l) bei Frauen übersteigt.

Trizyklische Antidepressiva, Antipsycho- tika, Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit Viacorind kann eine weitere Blutdrucksenkung verursachen.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können den antihyper- tensiven Effekt von Viacorind abschwächen.

Kortikoide, Tetracosactid

Verminderung der blutdrucksenkenden Wir- kung (Salz- und Wasserretention durch Kortikoide).

Alpha-Blocker (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin) Verstärkung der blutdrucksenkenden Wir- kung und erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotonie.

mTOR (mechanistic target of rapamycin)-

Inhibitoren

mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus, Temsiroli- mus und Everolimus sind CYP3A4-Sub- strate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4- Inhibitor. Daher kann Amlodipin bei gleich- zeitiger Anwendung die Plasmasexposition von mTOR-Inhibitoren erhöhen.

Amifostin

Kann die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärken.

Gold

Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Er- brechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit inji- zierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wur- den.

Jodhaltige Kontrastmittel

Bei einer durch Diuretika verursachten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko von akutem Nierenversagen, insbesondere wenn jodhaltige Kontrastmittel in hohen Dosen verwendet werden.

Rehydratation vor Verabreichung des jod- haltigen Kontrastmittels.

Calcium(salze)

Risiko einer Hyperkalzämie durch vermin- derte Calciumausscheidung im Urin.

Tacrolimus

Es besteht das Risiko eines erhöhten Ta- crolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Amlodipin und bei gleichzeitiger Gabe mit Indapamid das Risiko eines er- höhten Kreatininspiegels im Blut auch ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporin- spiegel, selbst bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Um eine Toxizität von Tacrolimus zu ver- meiden, muss bei der Verabreichung von Amlodipin an einen Patienten unter Tacroli- musbehandlung der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Gabe mit Indapamid be- steht das Risiko erhöhter Kreatininspiegel im Blut ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinspiegel, auch bei normalem Was- ser- und Natriumhaushalt.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Ciclo- sporin und Amlodipin an gesunden Pro- banden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patien- ten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentra- tionen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Pa- tienten mit Nierentransplantation sollte un- ter Anwendung von Amlodipin eine Über- wachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Grapefruit

Die gleichzeitige Einnahme von Viacorind mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Biover- fügbarkeit von Amlodipin bei einigen Pa- tienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Aufgrund der Wirkung der Einzelkompo- nenten dieses Kombinationsproduktes hin- sichtlich Schwangerschaft und Stillzeit er- gibt sich folgendes:

Viacorind wird im ersten Schwanger- schaftstrimester nicht empfohlen. Während des zweiten und dritten Schwangerschafts- trimesters ist Viacorind kontraindiziert.

Viacorind wird während der Stillzeit nicht empfohlen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Viacorind zu unterbrechen ist. Dabei soll der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

In Verbindung mit Perindopril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwan- gerschaftstrimesters kontraindiziert (sie- he Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi- schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem- mern während des ersten Schwanger- schaftstrimesters vor; ein geringfügig er- höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge- schlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als not- wendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwan- gere umgestellt werden. Wird eine Schwan- gerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu been- den und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit

ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto- toxische Effekte (verminderte Nierenfunk- tion, Oligohydramnion, verzögerte Schädel- ossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit ACE-Hem- mern ab dem zweiten Schwangerschafts- trimester werden Ultraschalluntersuchun- gen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer ein- genommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Ab- schnitte 4.3 und 4.4).

In Verbindung mit Indapamid

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger- schaftsausgänge) mit der Anwendung von Indapamid bei Schwangeren vor. Eine län- gere Exposition gegenüber Thiaziden wäh- rend des dritten Schwangerschaftstrimes- ters kann zu einem erniedrigten Plasmavo- lumen bei der Mutter sowie einem verrin- gerten uteroplazentaren Blutfluss führen, wodurch eine feto-plazentare Ischämie und Wachstumsstörungen auftreten können. Darüber hinaus wurden seltene Fälle von

Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen nach Exposition kurz vor der Geburt berichtet.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesund- heitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Ab- schnitt 5.3).

Stillzeit

Viacorind wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

In Verbindung mit Perindopril

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Perindopril nicht empfoh- len. Eine alternative antihypertensive Thera- pie mit einem besser geeigneten Sicher- heitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neuge- borene oder Frühgeborene gestillt werden.

In Verbindung mit Amlodipin

Amlodipin wird in die Muttermilch abgege- ben. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wurde mit einem Interquartilsbereich von 3 bis 7 % und ma- ximal 15 % geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin bei Säuglingen ist nicht bekannt.

In Verbindung mit Indapamid

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Indapamid oder seine Metabo- lite in die Muttermilch übergehen. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamid-Derivaten sowie zu einer Hypo- kaliämie kommen. Ein Risiko für das Neu- geborene/ den Säugling kann nicht ausge- schlossen werden.

Indapamid ist eng mit den Thiaziddiuretika verwandt, die mit einem Rückgang oder sogar einer Unterdrückung der Milchpro- duktion während der Stillzeit in Verbindung gebracht wurden.

Fertilität

Gemeinsam für Perindopril und Indap- amid

Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt (siehe Ab- schnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen sind nicht zu erwarten.

In Verbindung mit Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanal- blockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Nebenwirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Viacorind auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen durchgeführt.

Perindopril, Amlodipin und Indapamid kön- nen geringe oder mäßig ausgeprägte Ein- flüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

haben. Falls Patienten an Schwindel, Kopf- schmerzen, Ermüdung, Abgeschlagenheit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfä- higkeit beeinträchtigt sein.

Dadurch kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, besonders zu Beginn der Behandlung mit Viacorind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen im Zusammenhang mit Perindopril, Amlodipin und Indapamid bei Einnahme der Monokomponenten sind: Hypokaliämie, Ödeme, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Parästhesien, Schläfrigkeit, Geschmacksstörungen, Sehverschlechte- rung, Doppeltsehen, Tinnitus, Vertigo, Palpi- tationen, Flush, Hypotonie (und Effekte, die im Zusammenhang mit einer Hypotonie auf- treten), Husten, Dyspnoe, Magen-Darm-Be- schwerden (Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen), Änderung der Darmentleerungsgewohnhei- ten, Pruritus, Hautausschlag, makulopapu- löser Ausschlag, Muskelspasmen, Gelenk- schwellungen (Knöchelschwellungen), As- thenie und Ermüdung.

Tabellarische Zusammenstellung der Ne- benwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril, Amlodipin oder Indapamid, als Einzelsubstanzen ge- geben, beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorgan- klasse und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle auf den Seiten 7 bis 9.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

In klinischen Phase II und Phase III-Studien, die Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg vergli- chen, zeigte die Analyse der Kaliumplas- maspiegel einen dosisabhängigen Effekt von Indapamid:

• Indapamid 1,5 mg: Kaliumplasmaspiegel

  < 3,4 mmol/l wurde bei 10 % der Patien- ten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 4 % der Patienten nach einer Behand- lungsdauer von 4 bis 6 Wochen beob- achtet. Nach 12-wöchiger Therapie be- trug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: Kaliumplasmaspiegel

< 3,4 mmol/l wurde bei 25 % der Patien- ten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 10 % der Patienten nach einer Behand- lungsdauer von 4 bis 6 Wochen beob- achtet. Nach 12-wöchiger Therapie be- trug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,41 mmol/l.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-

Fortsetzung Tabelle Seite 8

Fortsetzung Tabelle

Fortsetzung Tabelle Seite 9

Fortsetzung Tabelle

* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.

hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es gibt keine Information zur Überdosie- rung von Viacorind.

Perindopril

Hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzt Daten vor.

Symptome

Zu den Symptomen, die mit einer Überdo- sierung von ACE-Hemmern in Verbindung gebracht werden, zählen Hypotonie, Kreis-

laufschock, Elektrolytstörungen, Nierenin- suffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Behandlung

Die Behandlung der Wahl bei Überdosie- rung ist die Infusion von Natriumchloridlö- sung. Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar, kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenösen Kate- cholaminen in Betracht gezogen werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher-Thera- pie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Serumelektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen sollten kon- tinuierlich überwacht werden.

Amlodipin

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Über- dosierungen beim Menschen sind be- grenzt.

Symptome

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu einer ausgeprägten peripheren Vasodila- tation und möglicherweise zu reflektori- scher Tachykardie führen kann. Ausge- prägte und wahrscheinlich anhaltende sys- temische Hypotonie, im Extremfall bis zum Schock, der auch tödlich sein kann, wurde berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodi- pin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich ver- zögert manifestieren kann (24 – 48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erfor-

derlich macht. Frühzeitige Wiederbele- bungsmaßnahmen (einschließlich Flüssig- keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblu- tung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlage- rung der Extremitäten sowie Überwachung der Flüssigkeitsbilanz und der Urinaus- scheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern dieser nicht kontraindi- ziert ist. Intravenös verabreichtes Calcium- gluconat kann zur Aufhebung der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein. In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Ak- tivkohle bis zu 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin reduziert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plas- maproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

Indapamid

Symptome

Bis zu einer Dosis von 40 mg, also dem 16-fachen der therapeutischen Dosis, kam es unter Indapamid zu keinen toxischen Er- scheinungen.

Akute Intoxikationen äußern sich vor allem durch Störungen des Wasser- und Elektro- lythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliä- mie). Klinisch kann es zu Übelkeit, Erbre- chen, Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwin- delgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszu- ständen, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) kommen.

Behandlung

Sofortmaßnahmen beinhalten die rasche Entfernung des aufgenommenen Wirkstof- fes durch Magenspülung und/oder Verab- reichung von Aktivkohle. Danach folgt die Wiederherstellung eines normalen Wasser- und Elektrolythaushaltes in einem darauf spezialisierten Zentrum.