Ibuprofen Gen.Orph 5 mg/ml Injektionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Ibuprofen 5 mg/ml
Behandlung eines hämodynamisch wirksamen offenen Ductus arteriosus bei Frühgeborenen vor der
34. Schwangerschaftswoche.
Die Behandlung mit Ibuprofen Gen.Orph soll nur in einer Neugeborenenintensivstation unter Aufsicht eines erfahrenen Neonatologen durchgeführt werden.
Dosierung
Ein Behandlungszyklus ist definiert als drei intravenöse Injektionen mit Ibuprofen Gen.Orph, jeweils im Abstand von 24 Stunden. Die erste Injektion sollte nach den ersten 6 Stunden des Lebens verabreicht werden.
Die Ibuprofen-Dosis wird wie folgt auf das Körpergewicht eingestellt:
- 1. Injektion: 10 mg/kg
-2. und 3. Injektion: 5 mg/kg
Sollte sich nach Gabe der ersten oder zweiten Dosis eine Anurie oder manifeste Oligurie einstellen, ist die nächste Dosis erst nach Normalisierung der Urinausscheidung zu geben.
Wenn sich der Ductus arteriosus 48 Stunden nach der letzten Injektion nicht schließt oder sich erneut öffnet, kann ein zweiter Behandlungszyklus mit 3 Dosen, wie oben beschrieben, gegeben werden.
Sollte der Zustand auch nach dem zweiten Behandlungszyklus unverändert sein, ist unter Umständen ein chirurgischer Eingriff zum Verschluss des Ductus arteriosus erforderlich.
Art der Anwendung:
Nur zur intravenösen Anwendung.
Ibuprofen Gen.Orph soll als Kurzinfusion über 15 Minuten, am besten unverdünnt, gegeben werden.
Bei dem gegebenen Gesamtlösungsvolumen ist die tägliche Gesamtflüssigkeitsaufnahme zu beachten. Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
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Lebensbedrohliche Infektionen;
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Aktive Blutungen, insbesondere intrakraniale oder gastrointestinale Blutungen;
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Thrombozytopenie oder Koagulationsstörungen;
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Signifikante Nierenfunktionsstörungen;
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Angeborene Herzerkrankungen, bei denen ein offener Ductus arteriosus für eine ausreichende Lungen- oder Körperdurchblutung erforderlich ist (z.B. Pulmonalatresie, schwere Fallot-Tetralogie, schwere Aortenisthmusstenose);
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Bekannte nekrotisierende Enterokolitis oder ein entsprechender Verdacht;
Vor der Gabe von Ibuprofen Gen.Orph ist eine angemessene echokardiographische Untersuchung erforderlich, um das Vorliegen eines hämodynamisch wirksamen offenen Ductus arteriosus festzustellen und pulmonale Hypertonie sowie eine Ductus-abhängige angeborene Herzkrankheit auszuschließen.
Da die prophylaktische Anwendung in den ersten 3 Lebenstagen des Säuglings (mit Behandlungsbeginn innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt) bei Frühgeborenen vor der
28. Schwangerschaftswoche mit einer Zunahme der pulmonalen und renalen Nebenwirkungen verbunden war, darf Ibuprofen Gen.Orph, unabhängig vom Gestationsalter, nicht prophylaktisch angewendet werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei 3 Säuglingen wurde innerhalb von einer Stunde nach der ersten Infusion eine schwere Hypoxämie mit pulmonaler Hypertension festgestellt, die sich jedoch innerhalb von 30 Minuten nach inhalativer Gabe von Stickoxid besserte.
Falls es während oder nach der Infusion mit Ibuprofen Gen.Orph zu Hypoxämie kommt, sollte der Lungendruck engmaschig kontrolliert werden.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Ibuprofen Bilirubin von seiner Albumin-Bindungsstelle verdrängt, so dass das Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie bei Frühgeborenen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Säuglingen mit deutlicher Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Blut ist daher von einer Ibuprofen-Anwendung abzusehen.
Als nicht-steroidales Antirheumatikum (NSAR) kann Ibuprofen die üblichen Anzeichen und Symptome einer Infektion maskieren. Bei Vorliegen einer Infektion ist Ibuprofen Gen.Orph deshalb mit Vorsicht einzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.3).
Zur Vermeidung von Extravasationen und daraus resultierenden möglichen Gewebereizungen sollte Ibuprofen Gen.Orph mit Vorsicht angewendet werden.
Da Ibuprofen die Thrombozytenaggregation hemmen kann, sollten Frühgeborene auf Anzeichen für Blutungen überwacht werden.
Da Ibuprofen möglicherweise die Clearance von Aminoglykosiden verringert, wird eine strikte Überwachung der Serum-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Ibuprofen empfohlen.
Eine sorgfältige Überwachung der Nieren- und Magen-Darm-Funktion wird empfohlen. Schwerwiegende Hautreaktionen
Schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevenson-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden in Zusammenhang mit der Anwendung steroidfreier entzündungshemmender Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.8) in seltenen Fällen berichtet. Patienten scheinen das höchste Risiko für diese Reaktionen schon früh im Verlauf der Therapie zu haben, wobei der Beginn der Reaktion in den meisten Fällen innerhalb des ersten Monats der Behandlung auftritt. Im Zusammenhang mit Ibuprofen enthaltenden Produkten wurde die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS Syndrom) berichtet. Ibuprofen sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerwiegender Hautreaktionen wie Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Hypersensibilität abgesetzt werden.
Bei Frühgeborenen vor der 27. Schwangerschaftswoche wurde mit dem empfohlenen Dosierungsschema eine niedrige Verschlussrate des Ductus arteriosus (33 bis 50 %) festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen Gen.Orph mit folgenden Arzneimitteln wird nicht empfohlen:
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Diuretika: Ibuprofen kann die Wirkung von Diuretika herabsetzen; Diuretika können das Nephrotoxizitätsrisiko von NSAR bei dehydrierten Patienten erhöhen.
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Antikoagulanzien: Ibuprofen kann die Wirkung von Antikoagulanzien verstärken und das Blutungsrisiko erhöhen.
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Corticosteroide: Ibuprofen kann das Risiko für Magen-Darm-Blutungen erhöhen.
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Stickoxid: Da beide Arzneimittel die Thrombozytenfunktion hemmen, kann ihre gemeinsame Anwendung theoretisch das Blutungsrisiko erhöhen.
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Andere NSAR: die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem NSAR sollte wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos vermieden werden.
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Aminoglykoside: Da Ibuprofen die Clearance von Aminoglykosiden vermindern kann, kann ihre gleichzeitige Verabreichung das Risiko einer Nephrotoxizität und Ototoxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Aus der Fachliteratur und klinischen Studien liegen derzeit Daten zur Anwendung von Ibuprofen bei etwa 1 000 Frühgeborenen vor. Die Ursache der bei den Frühgeborenen festgestellten unerwünschten Ereignissen ist schwer zu beurteilen, weil diese möglicherweise nicht nur auf die direkten Wirkungen von Ibuprofen, sondern auch auf die hämodynamischen Auswirkungen des offenen Ductus arteriosus zurückzuführen sind.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die gemeldeten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
| Systemorganklasse (SOC) | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig: | Thrombozytopenie Neutropenie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig: | Intraventrikuläre Blutungen, periventrikuläre Leukomalazie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr häufig: | Bronchopulmonale Dysplasie* |
| Häufig: | Pulmonale Blutungen | |
| Gelegentlich: | Hypoxämie* | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig: | Nekrotisierende Enterokolitis Darmperforation |
| Gelegentlich: | Magen-Darm-Blutungen | |
| Nicht bekannt | Magenperforation | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Nicht bekannt | Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig: | Oligurie FlüssigkeitsretentionHämaturie |
| Gelegentlich: | Akutes Nierenversagen | |
| Untersuchungen | Sehr häufig: | Kreatinin im Blut erhöht Natrium im Blut erniedrigt |
| * siehe unten | ||
In einer kurativen klinischen Studie an mehr als 175 Frühgeborenen, die vor der
35. Schwangerschaftswoche zur Welt kamen, lag die Inzidenz von bronchopulmonalen Dysplasien
36 Wochen nach der Empfängnis bei 13/81 (16 %) für Indomethacin im Vergleich zu 23/94 (24 %) für Ibuprofen.
In einer klinischen Prüfung, in der Ibuprofen in den ersten 6 Stunden des Lebens prophylaktisch gegeben wurde, trat bei 3 Neugeborenen, die vor der 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, eine schwere Hypoxämie mit pulmonaler Hypertonie auf. Dieser Zustand trat innerhalb von einer Stunde nach der ersten Infusion auf, konnte aber durch inhalativ gegebenes Stickoxid innerhalb von 30 Minuten gebessert werden. Nach dem Inverkehrbringen liegen auch Berichte über pulmonale Hypertonie in Fällen vor, in denen Ibuprofen Frühgeborenen unter therapeutischen Bedingungen verabreicht wurde.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen
Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit intravenös gegebenem Ibuprofen bei Frühgeborenen berichtet.
Allerdings wurden Fälle von Überdosierung mit oralem Ibuprofen bei Säuglingen und Kindern beschrieben: Beobachtet wurden Symptome wie Dämpfung des ZNS, Krampfanfälle, Magen-Darm-Störungen, Bradykardie, Hypotonie, Atemstillstand, Nierenfunktionsstörungen und Hämaturie.
Bei starker Überdosierung (bis zu mehr als 1 000 mg/kg) wurden Koma, metabolische Azidose und vorübergehende Niereninsuffizienz berichtet. Diese Symptome verschwanden vollständig bei allen betroffenen Patienten unter konventioneller Therapie. Der einzige Todesfall, der dokumentiert wurde, trat nach einer Überdosis von 469 mg/kg bei einem 16 Monate alten Kind auf. Vorausgegangen war ein Atemstillstand mit Krampfanfällen, der in eine tödlich verlaufende Aspirationspneumonie mündete.
Bei Ibuprofen-Überdosierung wird in erster Linie unterstützend behandelt.
Eine längere Anwendung in höheren als den empfohlenen Dosen oder eine Überdosierung kann zu renaler tubulärer Azidose und Hypokaliämie führen.
Pharmakologische Eigenschaften - Ibuprofen 5 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Kardiaka, ATC-Code: C01 EB16
Ibuprofen ist ein NSAR mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung. Ibuprofen ist eine racemische Mischung eines S(+)- und R(-)-Enantiomers. In-vivo- und in-vitro-Studien haben gezeigt, dass das S(+)-Isomer für die klinische Wirkung verantwortlich ist. Ibuprofen ist ein nicht selektiver Cyclooxygenasehemmer, der die Prostaglandinsynthese herabsetzt.
Da Prostaglandine am Persistieren des Ductus arteriosus nach der Geburt beteiligt sind, wird dieser Effekt als der Hauptwirkungsmechanismus von Ibuprofen für dieses Anwendungsgebiet betrachtet.
In einer Dosis-Wirkungsstudie mit Ibuprofen an 40 Frühgeborenen betrug die Verschlussrate des Ductus arteriosus nach einem Behandlungsregime mit Dosen von 10-5-5 mg/kg bei Neugeborenen, die in der 27.–29. Schwangerschaftswoche geboren wurden, 75 % (6/8) und bei Neugeborenen, die in der 24.–26. Schwangerschaftswoche geboren wurden 33 % (2/6).
Die prophylaktische Anwendung von Ibuprofen in den ersten 3 Lebenstagen (beginnend innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt) bei Frühgeborenen unter 28 Wochen Gestationsalter war im Vergleich zur kurativen Anwendung mit einer erhöhten Inzidenz von Nierenversagen und pulmonalen unerwünschten Ereignissen, einschließlich Hypoxie, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hämorrhagie, verbunden. Umgekehrt wurde eine geringere Inzidenz neonataler intraventrikulärer Blutungen des Grades III-IV und der chirurgischen Ligatur mit der prophylaktischen Verwendung von Ibuprofen in Verbindung gebracht.
Verteilung
Obgleich bei der Frühgeborenenpopulation eine große Variabilität zu beobachten ist, werden unabhängig von der Schwangerschaftsdauer oder vom Alter nach der Geburt nach der ersten Aufsättigungsdosis von 10 mg/kg sowie nach der letzten Erhaltungsdosis Plasmaspitzenkonzentrationen von etwa 35–40 mg/l gemessen. 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis von 5 mg/kg liegen die Restkonzentrationen bei etwa 10-15 mg/kg.
Die Plasmakonzentrationen des S-Enantiomers sind wesentlich höher als die des R-Enantiomers, was auf eine rasche chirale Inversion der R- zur S-Form in einem ähnlichen Verhältnis wie bei Erwachsenen (etwa 60 %) hindeutet.
Das offensichtliche Distributionsvolumen beträgt im Durchschnitt 200 ml/kg (62-350 laut verschiedener Studien). Das zentrale Distributionsvolumen ist möglicherweise vom Status des Ductus abhängig und kann bei Verschluss des Ductus abnehmen.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass sich Ibuprofen ähnlich wie andere NSAR stark an Plasmaalbumin bindet, obwohl die Plasmabindung signifikant niedriger zu sein scheint (95 %) als im Plasma von Erwachsenen (99 %). Ibuprofen konkurriert mit Bilirubin um die Albuminbindungsstellen im Serum von Neugeborenen und demzufolge kann die freie Bilirubinfraktion bei hohen Ibuprofenkonzentrationen erhöht sein.
Elimination
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist deutlich niedriger als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Die Eliminations-Halbwertszeit wird auf ungefähr 30 Stunden (16–43) geschätzt. Die Clearance beider Enantiomere steigt mit dem Schwangerschaftsalter, zumindest im Bereich von 24 bis 28 Wochen.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Bei Neugeborenen senkte Ibuprofen signifikant die Plasmakonzentrationen von Prostaglandinen und deren Metaboliten, insbesondere für PGE2 und 6-Keto-PGF-1-Alpha. Niedrige Spiegel blieben bei Neugeborenen nach 3 Dosen Ibuprofen für bis zu 72 Stunden erhalten, während nach 72 Stunden Wiederanstiege nach nur einer Dosis Ibuprofen beobachtet wurden.
Pharmazeutische Angaben - Ibuprofen 5 mg/ml
Trometamol Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes), Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Chlorhexidin sollte nicht zur Desinfektion des Ampullenhalses verwendet werden, da es mit der Ibuprofen-Gen.Orph-Lösung nicht kompatibel ist.
Ibuprofen-Gen.Orph-Lösung darf nicht in Kontakt mit sauren Lösungen, wie z.B. bestimmten Antibiotika oder Diuretika, kommen. Zwischen jeder Verabreichung des Arzneimittels muss eine Spülung der Infusionsleitung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Haltbarkeitsdauer
4 Jahre.
Zur Vermeidung der Möglichkeit einer mikrobiellen Kontamination sollte das Produkt sofort nach dem ersten Öffnen verbraucht werden.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.
2 ml Lösung in einer farblosen Glasampulle Typ 1.
Ibuprofen Gen.Orph ist in Packungen zu 4 x 2 ml Ampullen erhältlich.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln müssen Ibuprofen-Gen.Orph-Ampullen vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebeteilchen unterzogen und das Behältnis auf Unversehrtheit überprüft werden. Die Ampullen sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Unverbrauchte Lösungsreste müssen verworfen werden.
Zum Desinfizieren der Ampullen vor Gebrauch wird 60 %iges Ethanol oder 70 %iger Isopropylalkohol empfohlen.
Um Interaktionen mit der Ibuprofen-Gen.Orph-Lösung zu vermeiden, sollte nach der Desinfektion des Ampullenhalses die Ampulle vor dem Öffnen komplett trocken sein.
Das Volumen, das dem Säugling gegeben werden soll, wird nach dem Körpergewicht ermittelt und als Kurzinfusion über 15 Minuten am besten unverdünnt intravenös gegeben.
Zur Anpassung des Injektionsvolumens darf nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) in einem PVC-freien Beutel verwendet werden.
Bei dem Gesamtlösungsvolumen, das Frühgeborenen infundiert wird, ist die gegebene tägliche Gesamtflüssigkeitsmenge zu berücksichtigen. In der Regel gilt für den ersten Tag des Lebens ein Volumen von maximal 80 ml/kg//Tag, das dann in den darauf folgenden 1-2 Wochen allmählich (um etwa 20 ml/kg Geburtsgewicht/Tag) auf ein Volumen von maximal 180 ml/kg Geburtsgewicht/Tag gesteigert werden kann.
Um einen Kontakt mit einer sauren Lösung zu vermeiden, muss die Infusionsleitung vor und nach der Gabe von Ibuprofen Gen.Orph 15 Minuten lang mit 1,5 bis 2 ml Natriumchlorid-Injektionslösung
9 mg/ml (0,9 %) oder Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) in einem PVC-freien Beutel gespült werden.
Nach dem Öffnen der Ampulle müssen unverbrauchte Lösungsreste verworfen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
Gen.Orph
185 Bureaux de la Colline 92213 Saint Cloud Cedex Frankreich