Ovastat® 5000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Ovastat 1000 (5000) mg ist allein oder in der Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen angezeigt in der palliativen Therapie epithelialer Ovarialkarzinome der

FIGO Stadien II-IV.

Eine Therapie mit Treosulfan allein (Monotherapie) ist angezeigt, wenn eine Kontraindikation gegen Cisplatin besteht.

In allen anderen Fällen sollte Treosulfan mit Cisplatin kombiniert werden.

Ovastat 1000 (5000) mg sollte nur von Ärzten angewandt werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet, gilt in der Monotherapie für nicht chemotherapeutisch vorbehandelte Patientinnen eine Dosierung von 8 g Treosulfan/m² Körperoberfläche. Treosulfan wird als intravenöse Kurzinfusion (15–30 Minuten) verabreicht.

Die Therapiekurse sollten in 3–4-wöchigen Abständen wiederholt werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiven Medikamenten, Vorbestrahlung, eingeschränkter Knochenmarkreserve anderer Ursache, reduziertem Allgemeinzustand) sollte eine Anfangsdosierung von 6 g Treosulfan/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden.

In der Kombinationstherapie mit Cisplatin gilt eine Dosierung von 5 g Treosulfan/m² Körperoberfläche, die ebenfalls als intravenöse Kurzinfusion im Abstand von 3–4 Wochen verabreicht wird.

Dosismodifikation

Kommt es nach Gabe von Treosulfan zum Abfall der Leukozyten unter 1 000/µl oder Thrombozyten unter 25 000/µl, muss die nächste Dosis um 1 g Treosulfan/m² Körperoberfläche reduziert werden.

Sind in der 3. Woche nach Gabe von Treosulfan die Leukozytenwerte noch nicht über 3 500/µl, die Thrombozytenwerte über 100 000/µl angestiegen, wird mit der Gabe der nächsten Infusion eine weitere Woche gewartet. Sind diese Werte auch dann noch nicht wieder erreicht, wird die Treosulfan-Dosis auf 6 g Treosulfan/m² Körperoberfläche in der Monotherapie, auf 3 g Treosulfan/m² Körperoberfläche in der Kombination mit Cisplatin reduziert.

Ist es nach Gabe von Treosulfan nicht zum Abfall der Leukozyten unter 3 500/µl oder Thrombozyten unter 100 000/µl gekommen, kann die Dosis im nächsten Therapiezyklus um 1 g Treosulfan/m² Körperoberfläche gesteigert werden.

Art der Anwendung

Ovastat 1000 (5000) mg wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Ovastat 1000 (5000) mg ist kompatibel mit Wasser für Injektionszwecke, physiologischer Kochsalzlösung und 5%iger Glucoselösung (siehe Abschnitt 6.3).

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Beim Umgang mit Treosulfan sollten wie bei allen zytotoxischen Substanzen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Dauer der Anwendung

Im Allgemeinen werden bei Ansprechen des Tumors 6 Zyklen verabreicht. Bei Nichtansprechen, progressiver Erkrankung und/oder Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Ovastat 1000 (5000) mg abgesetzt werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Bestehende schwere Knochenmarkdepression

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Myelosuppression und Blutbildkontrollen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Treosulfan ist die Einschränkung der Knochenmarkfunktion, die sich nach Absetzen des Medikamentes im Allgemeinen wieder

zurückbildet. Sie äußert sich in einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) und in einem Abfall des roten Blutfarbstoffes (Hämoglobin).

Da die Störungen der Knochenmarkfunktion kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrollieren. Dies ist besonders wichtig bei Kombination mit anderen Therapieformen, die das Knochenmark angreifen, wie z. B. Strahlentherapie. Bei eingeschränkter Knochenmarksfunktion besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko.

Im Allgemeinen haben weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) nach 28 Tagen ihren Ausgangswert wieder erreicht.

Lungentoxizität

Wenn sich eine allergische Alveolitis oder Lungenfibrose entwickelt, sollte Treosulfan dauerhaft abgesetzt werden.

Hämorrhagische Zystitis

Wegen der Möglichkeit des Auftretens einer hämorrhagischen Zystitis wird Patienten empfohlen, bis zu 24 Stunden nach der Infusion vermehrt zu trinken.

Lebendimpfungen

Eine zytostatische Therapie kann das Risiko einer systemischen Infektion nach Lebendimpfungen erhöhen. Daher sollten Patienten, die mit Treosulfan behandelt werden, keine Lebendimpfungen erhalten.

Extravasation

Bei der Infusion von Treosulfan ist auf eine einwandfreie Technik zu achten, da es bei Extravasaten von Treosulfanlösung ins umliegende Gewebe zu schmerzhaften entzündlichen Reaktionen des Gewebes kommen kann. Falls es doch zu Extravasaten kommt, sollte die Infusion sofort unterbrochen werden und eine eventuell vorhandene Restdosis in eine andere Vene appliziert werden

Bei einer Patientin trat bei gleichzeitiger Gabe von Treosulfan eine Wirkungsabschwächung von Ibuprofen/Chloroquin auf.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten sechs Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Treosulfan in der Schwangerschaft vor. Da jedoch bei der Gabe von Treosulfan eine Schädigung der Frucht nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ovastat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Treosulfan aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Tritt während oder nach der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treosulfan / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ovastat ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ovastat auf den Menschen vor.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Auftreten von Übelkeit oder Erbrechen kann jedoch Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Myelosuppression und gastrointestinale Beschwerden sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen. Sie sind im Allgemeinen mild und reversibel. Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die Myelosuppression.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Risiko für sekundäre Malignome

Eine nicht kommerzielle Datenerfassung berichtet von sieben Patienten (1,3 % von 553 Patienten), die während einer Langzeittherapie mit oralem Treosulfan eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelten. Das Risiko war abhängig von der kumulativen Treosulfan-Dosis.

Aus dem Spontanmeldesystem wurden zusätzlich Einzelfälle über das Auftreten eines Myeloms, einer myeloproliferativen Erkrankung oder myelodysplastischer Syndrome nach Treosulfan-Therapie berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Längere oder exzessive therapeutische Dosierung kann zu Knochenmarkdepression führen, die gelegentlich irreversibel sein kann. Das Arzneimittel sollte dann abgesetzt und eine Bluttransfusion sowie eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.