Vildakombi® 50 mg/850 mg Filmtabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BERGISCHE KRANKENKASSE | BIG direkt gesund | BKK Akzo Nobel Ba…
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Informationen zur Abgabe
Rezeptpflichtig
Verschreibungseinschränkungen
Antidiabetika, orale- ausgenommen nach erfolglosem Therapieversuch mit nichtmedikamentösen Maßnahmen.
Die Anwendung anderer therapeutischer Maßnahmen ist zu dokumentieren.
Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach dieser Richtlinie. [4]
Die Anwendung anderer therapeutischer Maßnahmen ist zu dokumentieren.
Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach dieser Richtlinie. [4]
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Vildakombi® 50 mg/850 mg Filmtabletten
Gluten/Laktose
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Laktose: Nein
Darreichungsform
Filmtbl.
Hersteller
TAD Pharma GmbH
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
1.3.2025
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4.9
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Fachinfo - Vildakombi® 50 mg/850 mg
Vildakombi wird angewendet bei Erwach-senen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Er-gänzung zu Diät und Bewegung zur Ver-besserung der glykämischen Kontrolle:
-
bei Patienten, die mit Metfor-minhydrochlorid allein unzureichend eingestellt sind.
-
bei Patienten, die bereits mit einer Kombination von Vildagliptin und Metforminhydrochlorid als separate Tabletten behandelt werden.
-
in Kombination mit anderen Arzneimit-teln zur Behandlung von Diabetes, ein-schließlich Insulin, wenn diese zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1
für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).
Dosierung
Erwachsene mit normaler Nierenfunktion
(GFR ≥90 ml/min)
Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Vildakombi sollte individuali-siert auf Basis des gegenwärtigen Therapie-regimes, der Wirksamkeit und Verträglich-keit für den Patienten erfolgen, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin zu überschreiten. Die Therapie mit Vildakombi kann entweder mit der 50 mg/850 mg oder der 50 mg/1000 mg Tablettenstärke zweimal täglich begonnen werden, wobei eine Tablette morgens und die andere abends eingenommen wird.
-
Patienten, die mit der für sie maximal verträglichen Dosis einer Metformin-monotherapie nicht adäquat eingestellt sind:
Die Startdosis von Vildakombi sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und die bisher ein-genommene Dosis von Metformin bein-halten.
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Patienten, die von der Einnahme von Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten umgestellt werden: Vildakombi sollte mit der Dosierung von Vildagliptin und Metformin initiiert werden, wie sie auch bisher eingenom-men wurde.
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Patienten, die mit einer Zweifachkombi-nation aus Metformin und einem Sul-fonylharnstoff nicht ausreichend einge-stellt sind:
Die Dosierung von Vildakombi sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenom-menen Dosis beinhalten. Bei Kombination von Vildakombi mit einem Sulfonylharn-stoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.
-
Patienten, die mit einer Zweifachkombi-nationstherapie mit Insulin und der ma-ximalverträglichen Dosis von Metfor-min nicht ausreichend eingestellt sind:
Die Dosierung von Vildakombi sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenom-menen Dosis beinhalten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer ora-len Dreifachtherapie von Vildagliptin und Metformin in Kombination mit einem Thi-azolidindion wurden nicht ermittelt.
Bestimmte Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Da Metformin über die Nieren ausgeschie-den wird und ältere Patienten zu Ein-schränkungen der Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten, die Vildakombi einnehmen, regelmäßig die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Vor Beginn der Behandlung mit metfor-minhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöh-tem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Pa-tienten sollte die Nierenfunktion häufiger,
z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.
Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2-3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden. Bevor die Einleitung ei-ner Behandlung mit Metformin bei Patien-ten mit einer GFR <60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Ab-schnitt 4.4), überprüft werden.
Falls keine angemessene Stärke von Vildakombi erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
| GFR ml/min | Metformin | Vildagliptin |
| 60-89 | Die maximale Tagesdosis beträgt 3000 mg. Eine Dosisreduk-tion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunk-tion in Betracht gezogen werden. | Keine Dosisanpassung. |
| 45-59 | Die maximale Tagesdosis beträgt 2000 mg. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis. | Die tägliche Maximaldosis ist 50 mg. |
| 30-44 | Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis. | |
| < 30 | Metformin ist kontraindiziert. |
Eingeschränkte Funktion der Leber
| Vildakombi sollte bei Patienten mit einge-schränkter Leberfunktion nicht angewendet werden. Dies schließt Patienten ein, die be-reits vor der Behandlung einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder As-partat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Norm-bereichs (ULN) hatten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).Kinder und JugendlicheVildakombi wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die Sicherheit und Wirksam-keit von Vildakombi bei Kindern und Ju-gendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.Art der Anwendung Zum Einnehmen.Die Einnahme von Vildakombi zu oder kurz nach einer Mahlzeit kann gastrointes-tinale Symptome reduzieren, die mit Met-formin assoziiert sind (siehe auch Abschnitt 5.2).4.3 GegenanzeigenÜberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazi-dose).Diabetisches Präkoma.Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einherge-hen, wie:Dehydratation,schwere Infektionen,Schockzustände,intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kon-trastmittel (siehe Abschnitt 4.4).Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie:kardiale oder respiratorische Insuffizi-enz,ein frischer Myokardinfarkt,Schockzustand.Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). |
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| Während der Behandlung mit Vildakombi sind die Leberfunktionswerte im ersten Jahr alle drei Monate und danach in regelmäßi-gen Abständen zu überprüfen. Bei Patien-ten, die erhöhte Transaminasenspiegel ent-wickeln, sollte der Befund ein zweites Mal überprüft werden, um das Ergebnis zu be-stätigen. Bis zur Normalisierung der/des abnormen Werte(s) sollten die Leberenzy-me dieser Patienten häufig kontrolliert wer-den. Bei einem Anstieg von AST oder ALT auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus wird empfohlen, Vildakombi abzusetzen. Patien-ten, die Gelbsucht oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstö-rung hindeuten, müssen Vildakombi abset-zen.Nach Absetzen der Behandlung mit Vildakombi und Normalisierung der Leber-funktionswerte darf die Behandlung mit Vildakombi nicht wieder begonnen werden.HauterkrankungenIn nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wur-de, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Pa-tienten mit diabetischen Hautkomplikatio-nen. Des Weiteren wurden nach der Markteinführung bullöse und exfoliative Hautläsionen berichtet. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hin-sichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, emp-fohlen.Akute PankreatitisDie Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko in Verbindung gebracht, ei-ne akute Pankreatitis zu entwickeln. Die Patienten sollten deshalb über die charakte-ristischen Symptome einer akuten Pankrea-titis informiert werden.Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; ist eine aku-te Pankreatitis bestätigt, sollte Vildagliptin nicht wieder eingenommen werden. Bei Pa-tienten mit einer akuten Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.HypoglykämienSulfonylharnstoffe sind als Ursache von Hypoglykämie bekannt. Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sul-fonylharnstoff erhalten, sind möglicher-weise einem Hypoglykämierisiko ausge-setzt. Daher kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren. | Chirurgische EingriffeMetformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralan-ästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder auf-genommen werden, wenn die Nierenfunkti-on erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette,d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-genEs wurden keine Wechselwirkungsstudien für Vildakombi durchgeführt. Die folgen-den Aussagen geben die Informationen wieder, die zu den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind.VildagliptinVildagliptin hat ein geringes Wechselwir-kungspotenzial mit gleichzeitig angewende-ten anderen Arzneimitteln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P (CYP) 450 ist und CYP-450-Enzyme weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden, es hemmen oder induzieren, nicht wahrscheinlich.Die Ergebnisse aus klinischen Studien, die mit den oralen Antidiabetika Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid in Kombina-tion mit Vildagliptin durchgeführt wurden, zeigten keine klinisch relevanten pharma-kokinetischen Wechselwirkungen in der Zielpopulation.Arzneimittelinteraktionsstudien mit Digo-xin (P-Glycoprotein-Substrat) und Warfarin (CYP2C9- Substrat) an gesunden Proban-den zeigten keine klinisch relevanten phar-makokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe mit Vildagliptin.Mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan oder Simvastatin wurden Arzneimittelinterakti-onsstudien an gesunden Probanden durch-geführt. In diesen Studien beobachtete man keine klinisch relevanten pharmakokineti-schen Wechselwirkungen nach gleichzeiti-ger Anwendung mit Vildagliptin. Dies wurde jedoch nicht in der Zielpopulation nachgewiesen.Kombination mit ACE-HemmernBei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen, kann das Risiko eines | Angioödems erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch bestimmte Wirk-stoffe, einschließlich Thiaziden, Kortikoste-roiden, Schilddrüsenarzneimitteln und Sympathomimetika, verringert werden.MetforminGleichzeitige Anwendung nicht empfohlen AlkoholAlkoholvergiftung ist mit einem erhöhtenRisiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstö-rung.Jodhaltige KontrastmittelDie Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgeben-den Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wur-de und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten istEinige Arzneimittel können die Nieren-funktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose er-höhen, wie z. B. NSARs einschließlich se-lektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptoran-tagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behand-lung mit solchen Arzneimitteln oder bei ih-rer Anwendung in Kombination mit Met-formin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyper-glykämische Aktivität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung von Vildakombi sofern not-wendig während der gleichzeitigen An-wendung mit einem dieser Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen an.Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Die Dosie-rung des Antidiabetikums sollte, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden. |
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FachinformationVildakombi® 50 mg/850 mg Filmtabletten Vildakombi® 50 mg/1000 mg Filmtabletten
Die gleichzeitige Anwendung von Arznei-mitteln, die in gängige renale tubuläre Transportsysteme eingreifen, die an der renalen Elimination von Metformin betei-ligt sind (z. B. organische kationische Transporter-2 [OCT2]/Multidrug and Toxin Extrusion [MATE]-Inhibitoren wie Ranola-zin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimeti-din), könnte die systemische Exposition gegenüber Metformin erhöhen.
Wechselwirkungen-Liste
3
21
26
10
Zu Wechselwirkungen hinzufügen
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Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildakombi bei Schwan-geren vor. Für Vildagliptin haben tierexpe-rimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Met-formin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tier-experimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe Ab-schnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Vildakombi sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
Stillzeit
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übergeht, al-lerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine
Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zu-sammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsicht-lich Vildagliptin sollte Vildakombi nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Vildakombi auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswir-kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwin-del als Nebenwirkung auftritt, sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Sicherheitsdaten wurden von insgesamt 6197 Patienten erhalten, die in randomisier-ten, placebokontrollierten Studien Vildagliptin/Metformin erhalten hatten. Von diesen Patienten erhielten 3698 Patienten Vildagliptin/Metformin und 2499 Patienten Placebo/Metformin.
Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit der Vildagliptin/Metformin-Kombination durchgeführt. Allerdings wurde die Bioäquivalenz der Vildaglip-tin/Metformin-Kombination mit gleichzei-
tig gegebenem Vildagliptin und Metformin nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).
Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des Arzneimittels war nicht erforderlich. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, eth-nischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis festgestellt. Die Anwen-dung von Vildagliptin ist mit dem Risiko der Entwicklung einer Pankreatitis verbun-den. Nach der Einnahme von Metformin wurde über eine Laktatazidose berichtet, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunk-tionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen
Nebenwirkungen, die in Doppelblind-Studien von Patienten berichtet wurden, die Vildagliptin als Monotherapie und Add-on-Therapien erhielten, sind im Folgenden nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei der Bewertung wurden folgende Häufigkeitsklassen zu-grunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000,
<1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufig-keit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Patienten, die Vildagliptin und Metformin (als Einzelkomponenten oder als fixe Dosiskombina-tion) erhielten, oder in Kombination mit anderen antidiabetischen Behandlungen, in klinischen Studien und nach Markteinfüh-rung| Systemorganklasse – Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Infektionen der oberen Atemwege | Häufig |
| Nasopharyngitis | Häufig |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Hypoglykämie | Gelegentlich |
| Appetitverlust | Gelegentlich |
| Abnahme der Vitamin-B12-Resorption und Laktatazidose | Sehr selten* |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Schwindel | Häufig |
| Kopfschmerzen | Häufig |
| Tremor | Häufig |
| Metallischer Geschmack | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Erbrechen | Häufig |
| Diarrhö | Häufig |
| Übelkeit | Häufig |
| Refluxösophagitis | Häufig |
| Flatulenz | Häufig |
| Obstipation | Häufig |
| Abdominelle Schmerzen einschließlich Oberbauch | Häufig | ||
| Pankreatitis | Gelegentlich | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||
| Hepatitis | Gelegentlich | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |||
| Hyperhidrose | Häufig | ||
| Pruritus | Häufig | ||
| Ausschlag | Häufig | ||
| Dermatitis | Häufig | ||
| Erythem | Gelegentlich | ||
| Urtikaria | Gelegentlich | ||
| Exfoliative und bullöse Hautläsionen, einschließlich bullösem Pemphigoid | Nicht bekannt† | ||
| Kutane Vaskulitis | Nicht bekannt† | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||
| Arthralgie | Häufig | ||
| Myalgie | Gelegentlich | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||
| Asthenie | Häufig | ||
| Fatigue | Gelegentlich | ||
| Schüttelfrost | Gelegentlich | ||
| Periphere Ödeme | Gelegentlich | ||
| Untersuchungen | |||
| Anormale Leberfunktionstests | Gelegentlich | ||
| *† | Nebenwirkungen bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhielten und die nicht beobachtet wurden bei Pati-enten, die Vildagliptin+Metformin in einer Fixkombination erhielten. Weitere Informationen in der Zusammenfas-sung der Merkmale des Arzneimittels für Metformin.Basierend auf Spontanmeldungen nach Markteinführung. | ||
| Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- schwach ausgeprägt und verschwand mit Eine verminderte Vitamin-B12-Aufnahme gen fortlaufender Vildagliptin-Behandlung. mit Abnahme des Serumgehaltes wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die mitVildagliptin Hypoglykämie Metformin über eine lange Zeit behandelt Leberfunktionsstörung Eine Hypoglykämie trat gelegentlich auf, wurden. Es wird empfohlen, diese Ätiolo-Es wurden seltene Fälle von Leberfunkti- wenn Vildagliptin (0,4 %) als Monothera- gie in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient onsstörung (einschließlich Hepatitis) unter pie in vergleichenden kontrollierten Mono- eine megaloblastische Anämie aufweist.Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen wa- therapiestudien mit einem aktiven Kompa-ren die Patienten im Allgemeinen asymp- rator oder Placebo (0,2 %) verwendet wur- Leberfunktiontomatisch, zeigten keine klinischen Folge- de. Es wurden keine schweren oder Vereinzelte Fälle von anormalen Leber-erscheinungen und die Leberfunktion nor- schwerwiegenden Ereignisse einer Hy- funktionstests oder Hepatitis wurden be-malisierte sich nach Absetzen der Behand- poglykämie berichtet. Bei Verwendung als richtet, die nach Absetzen von Metformin lung. In kontrollierten Monotherapie- und Add-on zu Metformin trat eine Hypogly- reversibel waren.Kombinationsstudien mit einer Dauer bis kämie bei 1 % der mit Vildagliptin behan-zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von delten Patienten und bei 0,4 % der mit Pla- Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes ALT- oder AST-Erhöhungen das 3-Fache cebo behandelten Patienten auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen treten der Obergrenze des Normbereichs und dar- Wenn Pioglitazon hinzugefügt wurde, trat meist zu Therapiebeginn auf und ver-über hinaus (Nachweis bei mindestens zwei bei 0,6 % der mit Vildagliptin behandelten schwinden in den meisten Fällen spontan. aufeinanderfolgenden Messungen oder bei Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo Um diese Nebenwirkungen zu verhindern, der letzten Visite während der Behandlung) behandelten Patienten eine Hypoglykämie wird empfohlen, Metformin in 2 Dosen täg-unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich auf. Wenn Sulfonylharnstoff hinzugefügt lich während oder nach den Mahlzeiten 0,2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal wurde, trat bei 1,2 % der mit Vildagliptin einzunehmen. Eine langsame Dosissteige-täglich 0,3 % und unter allen Vergleichs- behandelten Patienten und bei 0,6 % der rung kann die gastrointestinale Verträglich-wirkstoffen 0,2 %. Diese Erhöhungen der mit Placebo behandelten Patienten eine keit ebenfalls verbessern.Transaminasen waren im Allgemeinen Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharn-asymptomatisch, nicht progredient und stoff und Metformin hinzugefügt wurden, Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assozi- trat bei 5,1 % der mit Vildagliptin behan- geniert. delten Patienten und bei 1,9 % der mit Pla- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-cebo behandelten Patienten eine Hypogly- kungen nach der Zulassung ist von großerAngioödem kämie auf. Bei Patienten, die Vildagliptin Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von in Kombination mit Insulin erhielten, be- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Angioödemen berichtet, ähnlich der Zahl in trug die Inzidenz einer Hypoglykämie 14 % Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-der Kontrollgruppe. Über eine größere An- für Vildagliptin und 16 % für Placebo. ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-zahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-Gabe von Vildagliptin mit ACE-Hemmern Metformin kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel berichtet. Der Großteil der Ereignisse war Verminderte Vitamin-B12-Aufnahme und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- | |||
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| gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.4.9 ÜberdosierungEs liegen keine Daten zu Überdosierungen mit Vildakombi vor.VildagliptinInformationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.SymptomeInformationen über die wahrscheinlichen Symptome einer Überdosierung stammen aus einer Verträglichkeitsstudie mit gesun-den Probanden, die 10 Tage lang Vildaglip-tin mit ansteigender Dosierung erhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskel-schmerzen auf sowie in Einzelfällen leichte und vorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der Lipasespiegel. Bei 600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), der AST, des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Myoglobinspiegel. Drei weitere Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit Parästhesien. Alle Symptome und abnormalen Laborwerte waren nach Absetzen der Studienmedikati-on reversibel.MetforminEine starke Überdosierung von Metformin (oder ein gleichzeitig bestehendes Laktatazidose-Risiko) kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss.BehandlungDie wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin ist die Hämodialyse. Im Gegensatz dazu kann Vildagliptin durch Hämodialyse nicht entfernt werden, jedoch der durch Hydrolyse entstehende Hauptme-tabolit (LAY 151). Supportive Behand-lungsmaßnahmen werden empfohlen.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTENPharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidia-betika, Kombinationen mit oralen Antidia-betika, ATC-Code: A10BD08WirkmechanismusVildakombi kombiniert zwei Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen, | die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Blutzuckerregulation verbessern: Vildaglip-tin, das zur Klasse der Inkretin-Verstärker gehört, und Metforminhydrochlorid, das zur Klasse der Biguanide gehört.Vildagliptin gehört zur Klasse der Substan-zen, die die Inselzellfunktion verstärken, und ist ein potenter und selektiv wirkender Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor. Metformin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der hepatischen Gluconeogene-se.Pharmakodynamische WirkungenVildagliptinVildagliptin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), dem Enzym, das für den Abbau der Inkretin-Hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) verantwortlich ist.Die Gabe von Vildagliptin führt zu einer raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität, die sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Konzentrationen der Inkretinhormone GLP-1 und GIP führt.Durch Erhöhung der endogenen Konzentra-tionen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die Sensitivität der Betazellen gegenüber Glucose und verbessert dadurch die glucoseabhängige Insulinsekretion. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Be-handlung mit täglich 50-100 mg Vildaglip-tin besserten sich bei Testmahlzeiten signi-fikant die Marker der Beta-Zellfunktion einschließlich HOMA-β (Homeostasis Mo-del Assessment-β), das Verhältnis Proinsu-lin zu Insulin sowie die Beta-Zell-Antwort. Bei Nichtdiabetikern (normoglykämischen Personen) stimuliert Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es den Gluco-sespiegel.Durch die Steigerung der endogenen GLP-1-Konzentrationen verstärkt Vildagliptin auch die Sensitivität der Alphazellen ge-genüber Glucose und führt so zu einer ver-besserten bedarfsgerechten Glucagonsekre-tion.Das durch erhöhte Inkretinhormone vermit-telte stärkere Ansteigen des Insu-lin/Glucagon-Quotienten während der Hy-perglykämie führt zu einer Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion, sowohl nüchtern als auch postprandial, und damit zu einer geringeren Glykämie. | Der für erhöhte GLP-1-Konzentrationen bekannte Effekt einer verzögerten Magen-entleerung wird bei der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.MetforminMetformin ist ein Biguanid mit blutzucker-senkender Wirkung, es senkt sowohl den basalen als auch den postprandialen Blut-zuckerspiegel. Es stimuliert nicht die Insu-linsekretion und führt daher nicht zu Hy-poglykämie oder Gewichtszunahme.Die Glucose-senkende Wirkung von Met-formin beruht wahrscheinlich auf drei Me-chanismen:Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeo-genese und Glykogenolyse;Mäßiges Erhöhen der Insulinempfind-lichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glucose-aufnahme und -verwertung;Hemmung der intestinalen Glucosere-sorption.Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase und erhöht die Transportkapazität von spezifischen memb-ranständigen Transportproteinen für Gluco-se (GLUT-1 und GLUT-4).Beim Menschen besitzt Metformin unab-hängig von seiner Wirkung auf den Blutzu-ckerspiegel günstige Wirkung auf den Fett-stoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten, mittel- oder langfristigen klinischen Studien nachgewie-sen: Metformin senkt die Serumspiegel des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.In der prospektiven, randomisierten UKPDS-(UK Prospective Diabetes Study-) Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse übergewichtiger Patienten, die nach Versa-gen einer Diät ausschließlich mit Metfor-min behandelt wurden, zeigte:eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesabhängigen Kom-plikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) gegenüber der Gruppe mit Diät allein (43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den kombi-nierten Gruppen, behandelt mit Sul-fonylharnstoff- und Insulin in Monothe-rapie (40,1 Ereignisse/1000 Patienten-jahre), p=0,0034;eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die diabetesbedingte Morta- |
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| lität: Metformin:7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre ge-genüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,017;eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die Gesamtmortalität: Met-formin13,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre ge-genüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,011) sowie gegenüber den kombi-nierten Gruppen, behandelt mit Sul-fonylharnstoff und Insulin in Monothe-rapie18,9 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).Klinische Wirksamkeit und SicherheitBei Patienten, deren Blutzucker unter Met-formin-Monotherapie unzureichend einge-stellt war, wurde durch die zusätzliche Ga-be von Vildagliptin nach 6 Monaten Thera-pie eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber Placebo nachgewiesen (Differenz zwischen den Gruppen von -0,7 % bis -1,1 % für 50 mg bzw. 100 mg Vildagliptin). Der Anteil der Patienten, die eine Senkung des HbA1c-Wertes von ≥0,7 % im Vergleich zum Aus-gangswert erzielten, war in beiden Gruppen Vildagliptin plus Metformin (46 % bzw. 60 %) statistisch signifikant höher als in der Gruppe Metformin plus Placebo (20 %).In einer Studie über 24 Wochen wurde bei Patienten, die unzureichend mit Metformin eingestellt waren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg), Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pioglitazon (30 mg einmal täg-lich) verglichen. Die mittleren Reduktionen eines Ausgangs-HbA1c von 8,4 % betrugen unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin-0,9 % und -1,0 % unter Pioglitazon zusätz-lich zur Metformingabe. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhiel-ten, wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 1,9 kg beobachtet, während Patienten, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, eine mittlere Gewichtszunahme von 0,3 kg aufwiesen.In einer klinischen Studie mit zweijähriger Dauer wurde bei Patienten, die mit Met-formin (mittlere Tagesdosis: 1894 mg) be-handelt wurden, Vildagliptin (50 mg zwei-mal täglich) mit Glimepirid (bis zu 6 mg/Tag – durchschnittliche Dosis über 2Jahre: 4,6 mg) verglichen. Nach einem Jahr betrugen die mittleren Reduktionen des | HbA1c -0,4 % unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin und -0,5 % unter Glimepirid zusätzlich zu Metformin, bei einem mittle-ren Ausgangswert des HbA1c von 7,3 %. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin -0,2 kg versus +1,6 kg unter Glimepirid. Die Inzidenz von Hy-poglykämien war in der Vildagliptin Grup-pe signifikant niedriger (1,7 %) als in der Glimepirid Gruppe (16,2 %). Am Stu-dienendpunkt (2 Jahre) war in beiden Be-handlungsgruppen der HbA1c ähnlich dem Ausgangswert und die Unterschiede im Körpergewicht und Hypoglykämien blieben erhalten.In einer Studie über 52 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis 229,5 mg) an Patienten verglichen, die un-zureichend auf Metformin (Metformin-Ausgangsdosis 1928 mg/Tag) eingestellt waren. Nach einem Jahr betrug die mittlere Reduktion des HbA1c -0,81 % bei Gabe von Vildagliptin zusätzlich zu Metformin (mitt-lerer Ausgangswert des HbA1c 8,4 %) und - 0,85 % bei Gabe von Gliclazid zusätzlich zu Metformin (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,5 %) wobei statistische Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95 % Kon-fidenzintervall -0,11 – 0,20). Die Verände-rung des Körpergewichtes betrug unter Vildagliptin +0,1 kg verglichen mit +1,4 kg unter Gliclazid.In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schritt-weise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als An-fangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patien-ten evaluiert. Der durchschnittliche Aus-gangswert des HbA1c von 8,6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um-1,82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Metformin um - 1,61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1,36 % und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09 % ge-senkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patien-ten mit einem mittleren Ausgangswert von≥10 % war höher.Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit 318 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildaglip-tin (50 mg zweimal täglich) in Kombinati-on mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) zu untersuchen. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid senkte den HbA1c signifi-kant im Vergleich zu Placebo. Die Placebo-adjustierte Reduktion des vor Behand- | lungsbeginn mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % betrug im Durchschnitt -0,76 %.In einer fünfjährigen multizentrischen, ran-domisierten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung einer frü-hen Kombinationstherapie mit Vildagliptin und Metformin (N=998) gegenüber einer standardmäßigen initialen Metformin-Monotherapie mit anschließender Kombi-nation mit Vildagliptin (sequenzielle Be-handlungsgruppe) (N=1003) untersucht. Eine Kombinationsbehandlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus Metformin führte zu einer statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die „Zeit bis zum bestätig-ten initialen Therapieversagen" (HbA1c-Wert ≥ 7 %) im Vergleich zur Metformin-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige Stu-diendauer (HR [95%-KI]: 0,51 [0,45-0,58];p<0,001). Die Inzidenz des initialen Thera-pieversagens (HbA1c-Wert ≥ 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Gruppe der Kombinationstherapie und bei 614 (62,1 %) Patienten in der Gruppe der sequenziellen Behandlung.Eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit 449 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildaglip-tin (50 mg zweimal täglich) in Kombinati-on mit einer stabilen Dosis von Basal-Insulin oder Mischinsulin (mittlere tägliche Dosis von 41 Einheiten) zu untersuchen, mit gleichzeitiger Einnahme von Metfor-min (N=276) oder ohne gleichzeitige Ein-nahme von Metformin (N=173). Vildaglip-tin in Kombination mit Insulin senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Place-bo. In der Gesamtpopulation betrug die Placebo-adjustierte Reduktion des mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % im Durchschnitt –0,72 %. In den Untergrup-pen, die mit Insulin mit oder ohne gleich-zeitige Einnahme von Metformin behandelt wurden, betrug die Placeboadjustierte mitt-lere Reduktion des HbA1c –0,63 % bzw. – 0,84 %. Die Inzidenz von Hypoglykämie in der Gesamtpopulation betrug 8,4 % und 7,2 % in den Vildagliptin bzw. Placebo-Gruppen. Patienten, die Vildagliptin erhiel-ten, zeigten keine Gewichtszunahme (+0,2 kg), während die Patienten, die Pla-cebo erhielten, eine Gewichtsabnahme zeigten (–0,7 kg).In einer anderen Studie über 24 Wochen mit Patienten mit weiter fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes, die nicht adäquat mit Insu-lin (kurz und länger wirksam, durchschnitt-liche Insulindosis von 80 I.E./Tag) einge- |
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| stellt waren, war die mittlere Reduktion des HbA1c bei zusätzlicher Gabe von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) zu In-sulin signifikant höher als unter Placebo plus Insulin (0,5 % vs. 0,2 %). Die Inzidenz von Hypoglykämie war in der Vildagliptin-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe (22,9 % vs. 29,6 %).Kardiovaskuläres RisikoEine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Er-eignissen aus 37 klinischen Phase-III und IV Monotherapie- und Kombinationsthera-pie-Studien mit einer Dauer von bis zu mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Expo-sition von 50 Wochen für Vildagliptin und 49 Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewerteten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) einschließlich akutem Herzin-farkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses war für Vildagliptin und die kombinierten Wirk-stoff- und Placebo-Komparatoren ver-gleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 [95 %-Konfidenzintervall 0,61-1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9599 (0,86 %) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7102 (1,20 %) mit Komparatoren behandelten Patienten. Die Beurteilung je-der einzelnen MACE-Komponente zeigte kein erhöhtes Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse de-finiert als Hospitalisierung wegen Herzin-suffizienz oder neues Auftreten von Herz-insuffizienz wurden in 41 (0,43 %) der mit Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45 %) der mit Komparator behandel-ten Patienten mit einer M-H RR von 1,08 (95 %-Konfidenzintervall 0,68-1,70) be-richtet.Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vildagliptin in Kombination mit Met-formin eine Freistellung von der Verpflich-tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu-dien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur An-wendung bei Kindern und Jugendlichen).5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenVildagliptin/MetforminResorptionFür drei Dosisstärken von Vildaglip-tin/Metformin (50 mg/500 mg, | 50 mg/850 mg und 50 mg/1000 mg) wurde die Bioäquivalenz im Vergleich zu den ent-sprechenden Dosierungen der freien Kom-binationen aus Vildagliptin- und Metfor-minhydrochlorid-Tabletten nachgewiesen.Nahrung hat keinen Einfluss auf Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Vildagliptin aus Vildagliptin/Metformin. Umfang und Geschwindigkeit der Resorp-tion von Metformin aus Vildaglip-tin/Metformin 50 mg/1000 mg wurden bei der Anwendung mit Nahrungsmitteln ver-ringert, was sich in einer Abnahme der Cmax um 26 % und der AUC um 7 % und einer Verzögerung der Tmax (2,0 bis 4,0 h) zeigte.Die folgenden Angaben spiegeln die phar-makokinetischen Eigenschaften der einzel-nen Wirkstoffe von Vildakombi wider.VildagliptinResorptionNach oraler Anwendung im nüchternen Zu-stand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht Plasmaspitzenkonzentrationen nach 1,7 Stunden. Bei Gabe mit Nahrungsmitteln verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration geringfü-gig auf 2,5 Stunden, die Gesamtexposition (AUC) ändert sich jedoch nicht. Die Gabe von Vildagliptin mit Nahrungsmitteln führ-te zu einem geringeren Cmax-Wert (19 %) im Vergleich zur Anwendung im nüchter-nen Zustand. Die Größe der Veränderung ist jedoch klinisch nicht relevant, so dass Vildagliptin/Metformin mit oder ohne Nah-rung gegeben werden kann. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85 %.VerteilungDie Plasmaproteinbindung von Vildagliptin ist gering (9,3 %) und Vildagliptin verteilt sich zu gleichen Teilen auf Plasma und rote Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungs-volumen von Vildagliptin im Steady-State nach intravenöser Anwendung (Vss) be-trägt 71 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.BiotransformationDie Metabolisierung von 69 % einer Dosis ist beim Menschen der wichtigste Elimina-tionsweg für Vildagliptin. Der Hauptmeta-bolit (LAY 151) ist pharmakologisch inak-tiv. Er ist das Hydrolyseprodukt des Cyano-Restes und steht für 57 % der Dosis. Es folgt das Produkt der Amidhydrolyse (4 % der Dosis). In-vitro-Daten humaner Nieren-Mikrosomen weisen darauf hin, dass die Niere eines der Hauptorgane ist, das Vildagliptin zu seinem inaktiven Hauptme-taboliten, LAY151, hydrolysiert. Wie eineIn-vivo-Studie mit DPP-4-defizienten Rat-ten zeigte, trägt DPP-4 teilweise zur Hydro- | lyse von Vildagliptin bei. Vildagliptin wird nicht von CYP-450-Enzymen in einem quantifizierbaren Ausmaß verstoffwechselt. Daher geht man davon aus, dass die meta-bolische Clearance von Vildagliptin nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst wird, die CYP-450 hemmen oder induzieren. In-vitro-Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-Enzyme nicht hemmt/induziert. Deshalb hat Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel, die über CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4/5 verstoff-wechselt werden.EliminationNach oraler Anwendung von [14C]-Vildagliptin wurden etwa 85 % der Dosis im Urin ausgeschieden und 15 % der Dosis fanden sich in den Fäzes wieder. Nach ora-ler Anwendung wurden 23 % der Dosis un-verändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtplasma-Clearance und die rena-le Clearance von Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt nach in-travenöser Anwendung etwa 2 Stunden, nach oraler Anwendung etwa 3 Stunden.Linearität/Nicht-LinearitätIm Bereich therapeutischer Dosierungen stiegen die Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.Besondere PatientengruppenGeschlechtZwischen männlichen und weiblichen ge-sunden Probanden wurden über einen wei-ten Bereich von Alter und Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevanten Un-terschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin beobachtet. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist ge-schlechtsunabhängig.AlterBei gesunden älteren Probanden (≥70 Jah-re) war im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18-40 Jahre) die Vildagliptin-Gesamtexposition (100 mg täglich) um 32 % und die Plasmaspitzenkonzentration um 18 % erhöht. Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist altersunabhängig.Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit einer leichten, mittel-schweren oder schweren Funktionsstörung der Leber (Child-Pugh A-C) traten nach |
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| Anwendung von Vildagliptin keine klinisch signifikanten Veränderungen (maximal~30 %) auf.Eingeschränkte NierenfunktionVerglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion war bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Funktionsstörung der Niere die systemische Vildagliptin-Exposition erhöht (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) und die totale Kör-per-Clearance war reduziert.Ethnische GruppeDie begrenzten Daten weisen darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.MetforminResorptionNach oraler Anwendung von Metformin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa 2,5 h erreicht. Die absolu-te Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metfor-min-Tablette ist bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Anwendung be-trägt der nicht resorbierte, in den Fäzes ausgeschiedene Anteil 20-30 %.Die Resorption von Metformin ist nach ora-ler Anwendung unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linear ist. Unter den übli-chen Metformin-Dosen und Behandlungs-schemata werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 h erreicht und betragen im Allgemeinen unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien lagen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel (Cmax) auch unter maximalen Dosen nicht über 4 µg/ml.Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg war die maximale Plasmakon-zentration um 40 % niedriger, die AUC um 25 % reduziert und die Zeit bis zum Errei-chen der maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist unbekannt.VerteilungDie Bindung an Plasmaproteine ist zu ver-nachlässigen. Metformin geht in Erythrozy-ten über. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63-276 Liter.BiotransformationMetformin wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wur- | den bisher keine Abbauprodukte identifi-ziert.EliminationMetformin wird über die Niere ausgeschie-den. Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin über eine glomeruläre Filt-ration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die scheinbar terminale Eliminationshalbwert-zeit etwa 6,5 h. Bei eingeschränkter Nieren-funktion sinkt die renale Clearance propor-tional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit entsprechend ver-längert ist, was zu einem erhöhten Metfor-min-Plasmaspiegel führt.5.3 Präklinische Daten zur SicherheitMit der Wirkstoffkombination in Vildakombi wurden tierexperimentelle Stu-dien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxi-zitäten im Zusammenhang mit der Kombi-nation festgestellt. Die folgenden Angaben sind Studienergebnisse bei individueller Anwendung von Vildagliptin oder Metfor-min.VildagliptinBei Hunden wurde eine verzögerte Reizlei-tungsstörung des Herzens beobachtet. Die No-Effect-Dosis war 15 mg/kg (das 7-Fache der Exposition des Menschen, basie-rend auf Cmax).In der Lunge von Ratten und Mäusen wur-de Akkumulation vakuolisierter alveolärer Makrophagen beobachtet. Die No-Effect-Dosis bei Ratten war 25 mg/kg (das 5-Fache der Exposition des Menschen, basie-rend auf der AUC) und bei Mäusen 750 mg/kg (das 142-Fache der Exposition des Menschen).Gastrointestinale Symptome, vor allem weiche Stühle, schleimige Stühle, Durchfall und bei höheren Dosen Blut im Stuhl wur-den bei Hunden beobachtet. Eine No-Effect-Dosis konnte nicht bestimmt wer-den.In konventionellen In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität war Vildagliptin nicht mutagen.Eine Studie mit Ratten zu Fertilität und frü-her Embryonalentwicklung ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, der Reproduktionsleistung oder der frühen Embryonalentwicklung durch Vildagliptin. Die embryo-fetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen unter-sucht. | Verkrümmte Rippen traten bei Ratten mit erhöhter Inzidenz in Verbindung mit ver-minderten mütterlichen Körpergewicht-Parametern auf; die No-Effect-Dosis war 75 mg/kg (das 10-Fache der Exposition des Menschen). Bei Kaninchen wurden ein ver-ringertes Gewicht der Feten und Skelettver-änderungen, die auf eine verzögerte Ent-wicklung hinwiesen, nur bei schwerer ma-ternaler Toxizität beobachtet; die No-Effect-Dosis war 50 mg/kg (das 9-Fache der Exposition des Menschen). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wur-de an Ratten durchgeführt. Befunde wurden nur im Zusammenhang mit maternal toxi-schen Dosen ≥150 mg/kg beobachtet, wie eine vorübergehende Abnahme des Kör-pergewichts und geringere motorische Ak-tivität der F1-Generation.An Ratten wurde eine zweijährige Kanze-rogenitätsstudie mit oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg (etwa das 200-Fache der Ex-position des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Es wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz beobachtet, der auf Vildagliptin zurückzuführen war. Eine weitere zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von bis zu 1000 mg/kg erhielten. Adenokarzinome der Mamma und Häman-giosarkome wurden mit erhöhter Inzidenz beobachtet; die No-Effect-Dosis war 500 mg/kg (das 59-Fache der Exposition des Menschen) bzw. 100 mg/kg (das 16-Fache der Exposition des Menschen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Menschen gewertet, da Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in ei-ner Spezies auftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition beo-bachtet wurden.In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen≥5 mg/kg/Tag Hautläsionen beobachtet, die einheitlich an den Extremitäten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohren und Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (etwa entsprechend der Exposition des Menschen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) wurden nur Blasen be-obachtet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Behandlung zurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten ver-bunden. Hautabschuppungen, Hautabschä-lungen, Schorfbildung und wunde Schwän-ze mit entsprechenden histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen≥20 mg/kg/Tag (etwa das 3-Fache der Ex-position des Menschen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) festgestellt. Nekroti-sche Läsionen am Schwanz zeigten sich bei≥80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei Affen, die 160 mg/kg/Tag erhalten hat- |
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FachinformationVildakombi® 50 mg/850 mg Filmtabletten Vildakombi® 50 mg/1000 mg Filmtabletten
ten, während einer 4-wöchigen Erholungs-phase nicht reversibel.
Metformin
Basierend auf den konventionellen Studien mit Metformin zur Sicherheitspharmakolo-gie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Re-produktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Ge-fahren für den Menschen erkennen.
Pharmazeutische Angaben - Vildakombi® 50 mg/850 mg
Tablettenkern Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) Mannitol (Ph.Eur.) Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E171) Talkum Propylenglycol
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Nicht über 30 ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): Packung ent-hält 10, 30, 60, 120 und 180 Filmtabletten
und Multipackungen mit 120 (2 Packungen
mit 60) und 180 (3 Packungen mit 60) Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Weblinks
Packungen und Preis
Vildakombi® 50 mg/850 mg 30 Filmtabletten N1
Preis
20,65 €
Zuzahlung
6,38 €
Versicherungsliste
Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BE…
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Vildakombi® 50 mg/850 mg 3x60 Filmtabletten N3
Preis
60,25 €
Zuzahlung
18,46 €
Versicherungsliste
Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490) | BE…
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Quellen
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
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