Fulvestrant SUN 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antioestrogene ATC-Code: L02BA03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Fulvestrant ist ein kompetitiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist mit einer dem Östradiol vergleichbaren Affinität. Fulvestrant blockiert die trophischen Wirkungen der Östrogene, ohne partiell agonistische (östrogenartige) Aktivität. Der Wirkungsmechanismus ist mit einer Reduktion der Östrogenrezeptorprotein-Spiegel verknüpft.

Klinische Studien mit postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. In Übereinstimmung mit dem Fehlen von intrinsischen Östrogen-agonistischen Wirkungen war die Expression des Progesteronrezeptors ebenfalls signifikant vermindert. Es wurde auch gezeigt, dass Fulvestrant 500 mg bei Mammakarzinomen unter postmenopausalen, neoadjuvanten Bedingungen den Östrogenrezeptor und den Proliferationsmarker Ki67 stärker reduziert als Fulvestrant 250 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem Mammakarzinom

Monotherapie

Es wurde eine klinische Phase-3-Studie mit 736 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom durchgeführt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder in der Folge der Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE Untergruppe) und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI Untergruppe). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg (n = 362) mit Fulvestrant 250 mg (n = 374) verglichen. Das progressionsfreie Überleben (Pro-gression-free survival, PFS) war der primäre Endpunkt; entscheidende sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit wa-ren objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR), klinische Nutzenrate (Clinical benefit rate, CBR) und Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CONFIRM-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

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a Fulvestrant ist angezeigt für Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war. Die Ergebnisse in der AI Untergruppe sind nicht beweiskräftig.

b Die Darstellung des OS bezieht sich auf die finalen Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75 %.

c Nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung zwischen den initialen Gesamtüberlebensanalysen bei ei-ner Datenreife von 50 % und den aktualisierten Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75 %.

d ORR wurde bei den Patientinnen beurteilt, die bezüglich des Ansprechens bei Studienbeginn auswertbar waren (d.h. die mit einer messbaren Erkrankung bei Studienbeginn: 240 Patientinnen in der Fulvestrant-500-mg-Gruppe und 261 Patientinnen in der Fulvestrant-250-mg-Gruppe).

e Patientinnen mit bestem objektivem Ansprechen in Form vollständigen Ansprechens, teilweisen Anspre-

chens oder stabiler Erkrankung ≥ 24 Wochen.

PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OR: Objective response (objektives Ansprechen); CBR: Clinical benefit rate (klinische Nut-zenrate); CB: Clinical benefit (klinischer Nutzen); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); K-M: Kaplan-Meier; CI: Confidence intervall (Konfidenzintervall); AI: Aromatase inhibitor (Aromatasehemmer); AE: Anti-estrogen (Antiöstrogen).

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie im Double-Dummy-Design mit Fulve-strant 500 mg versus Anastrozol 1 mg mit postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/oder PgR-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die vorher keine endokrine Therapie erhalten hatten. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 sequenziell randomisiert, um entweder Fulvestrant 500 mg oder Anastrozol 1 mg zu erhalten.

Die Randomisierung wurde gemäß Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten oder metastasiert), vorangegangener Chemotherapie aufgrund fortgeschrittener Erkrankung und messbarer Erkrankung stratifiziert.

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Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet anhand von RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Zu den entscheidenden sekun-dären Wirksamkeitsendpunkten gehörten Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR).

Das Durchschnittsalter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 36-90). Die Mehrzahl der Patientinnen (87,0 %) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. Fünfundfünfzig Prozent (55,0 %) der Patientinnen wiesen zu Studienbeginn eine viszerale Metastasierung auf. Insgesamt 17,1 % der Pati-entinnen hatten vorher eine Chemotherapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhalten; 84,2 % der Patientin-nen hatten eine messbare Erkrankung.

Über die Mehrzahl der präspezifizierten Patientinnen-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse beobachtet. Für die Subgruppe der Patientinnen mit einer Erkrankung, die sich auf nichtviszerale Metastasen (n=208) beschränkte, betrug die HR 0,592 (95 %-CI: 0,419; 0,837) für den Fulvestrant -Arm im Vergleich zum Anastrozol-Arm. Für die Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254) betrug die HR 0,993 (95 %-CI: 0,740; 1,331) für den Fulvestrant -Arm im Vergleich zum Anastrozol-Arm. Die Wirksamkeitsergebnisse der FALCON-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

* (31 % Datenreife) – keine finale OS-Analyse

** für Patientinnen mit messbarer Erkrankung

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PFS-Wahrscheinlichkeit

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Behandlung ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)

Es wurden zwei klinische Phase-3-Studien mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom abgeschlossen, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten endokrinen Therapie oder in der Folge einer endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progres-sion zeigten. Im Patientinnenkollektiv der Studien hatten siebenundsiebzig Prozent (77 %) Östrogenrezeptor-posi-tiven Brustkrebs. In diesen Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer monatlichen Anwendung von Ful-vestrant 250 mg mit der täglichen Einnahme von 1 mg Anastrozol (Aromatasehemmer) verglichen. Insgesamt war Fulvestrant in einer einmal monatlichen Dosierung von 250 mg im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, das objektive Ansprechen und Zeit bis zum Tod mindestens ebenso wirksam wie Anastrozol. Für keinen dieser Endpunkte gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das progres-sionsfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Die gemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass es bei 83 % der Patientinnen, die Fulvestrant erhielten, zu einer Progression kam, verglichen mit 85 % der Patientin-nen, die Anastrozol erhielten. Die gemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass die Hazard Ratio von Fulvestrant 250 mg gegenüber Anastrozol für das progressionsfreie Überleben 0,95 (95 %-CI 0,82 bis 1,10) war. Die objektive Ansprechrate für Fulvestrant 250 mg betrug 19,2 % im Vergleich zu 16,5 % für Anastrozol. Die medi-ane Zeit bis zum Tod betrug 27,4 Monate für die mit Fulvestrant behandelten Patientinnen und 27,6 Monate für Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden. Die Hazard Ratio von Fulvestrant 250 mg gegenüber Anastrozol für die Zeit bis zum Tod war 1,01 (95 % CI 0,86 bis 1,19).

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Eine internationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppen-Studie der Phase 3 mit Fulve-strant 500 mg plus Palbociclib 125 mg im Vergleich zu Fulvestrant 500 mg plus Placebo wurde durchgeführt bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet war, bzw. bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, unabhän-gig von ihrem Menopausenstatus, deren Erkrankung nach einer vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen des (neo-)adjuvanten oder metastasierten Settings fortschritt.

Insgesamt 521 prä/peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von 12 Monaten nach Ab-schluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb eines Monats nach einer endokrinen The-rapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression auftrat, wurden im Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme Fulvestrant plus Palbociclib oder Fulvestrant plus Placebo randomisiert und nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorausgehende endokrine Therapie, Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/perimenopausal gegen-über postmenopausal) und der Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/perimenopausale Frauen er-hielten den LHRH-Agonisten Goserelin. Patientinnen mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, die auf kurze Sicht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen aufwiesen

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(einschließlich Patientinnen mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonaler

Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten weiterhin die ihnen zugewiesene Behandlung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein Cross-over zwischen den Behand-lungsarmen war nicht zulässig.

Hinsichtlich der demografischen Basisdaten und prognostischen Merkmale gab es zwischen den Patientinnen des Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arms und des Fulvestrant-plus-Placebo-Arms eine hohe Übereinstimmung. Der Alters-median der Studienteilnehmerinnen betrug 57 Jahre (Bereich 29-88). In beiden Behandlungsarmen war die Mehr-heit der Patientinnen weißer Hautfarbe, hatte nachweislich auf eine vorhergehende endokrine Therapie angespro-chen und war postmenopausal.

Etwa 20 % der Patientinnen waren prä-/perimenopausal. Alle Patientinnen hatten vorher eine systemische Therapie erhalten und die meisten Patientinnen aus beiden Behandlungsarmen hatten vorher eine Chemotherapie zur Be-handlung ihrer Primärdiagnose erhalten. Mehr als die Hälfte (62 %) hatten einen ECOG-Performance-Status von 0;60 % hatten viszerale Metastasen und 60 % hatten mehr als 1 vorhergehende endokrine Therapie zur Behand-lung ihrer Primärdiagnose erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS, bewertet nach RECIST 1.1. Unterstüt-zende PFS-Analysen erfolgten auf Basis einer unabhängigen zentralen radiologischen Untersuchung. Zu den se-kundären Endpunkten gehörten OR, CBR, Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Sicherheit sowie der End-punkt Zeit bis zur Verschlechterung (time to deterioration, TTD) der Schmerzen.

Die Studie erfüllte den primären Endpunkt des durch den Prüfarzt bewerteten verlängerten PFS bei der Zwi-schenanalyse, die basierend auf 82 % der geplanten PFS-Ereignisse durchgeführt wurde; die Ergebnisse über-schritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirksamkeitsgrenze (α=0,00135) und wiesen damit eine statistisch signi-fikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen Behandlungseffekt nach. Eine Aktualisierung der Wirksamkeitsdaten mit einer höheren Datenreife ist in Tabelle 5 dargestellt.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten erfolgte die endgültige OS-Analyse basierend auf 310 Ereignissen (60 % der randomisierten Patientinnen). Es wurde eine Differenz des medianen OS von 6,9 Mo-naten im Arm mit Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zum Arm mit Placebo plus Fulvestrant festgestellt. Das Ergebnis war bei dem vordefinierten Signifikanzniveau von 0,0235 (einseitig) nicht statistisch signifikant. Im Arm mit Placebo plus Fulvestrant erhielten 15,5 % der randomisierten Patientinnen nach der Krankheitsprogression eine Therapie mit Palbociclib und anderen CDK-Inhibitoren.

Die Ergebnisse des vom Prüfarzt bewerteten PFS und die endgültigen Daten zum OS aus der PALOMA3-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die entsprechenden Kaplan-Meier-Kurven sind in Abbildung 2 bzw. 3 dargestellt.

CBR = Klinische Nutzenrate; CI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen; OR = Objektive Ansprechrate Ergebnisse für sekundäre Endpunkte basierend auf bestätigtem und unbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST

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1.1

* Nicht statistisch signifikant

† Einseitiger p-Wert nach Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach Vorhandensein viszeraler Metastasen und Sensibilität bezüglich einer vorausgehenden Hormontherapie bei Randomisierung

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Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens (%)

Zeit (Monate)

FUL = Fulvestrant; PAL = Palbociclib; PCB = Placebo.

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmale definierten Patienten-Subgruppen wurde im Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arm eine Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod beobachtet. Dies zeigte sich bei prä-/perimenopausalen Frauen (HR von 0,46 [95%-CI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HR von 0,52 [95%-CI: 0,40; 0,66]) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95%-CI: 0,38; 0,65]) und nichtviszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95%-CI: 0,33; 0,71]). Ein Nutzen wurde darüber hinaus unabhängig von der vorausgegangenen Therapielinie im metastasierten Setting beobachtet, ganz gleich ob es sich um 0 (HR von 0,59 [95%-CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46 [95%-CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR von

0,48 [95%-CI: 0,30; 0,76]) oder ≥ 3 Therapielinien (HR von 0,59 [95%-CI: 0,28; 1,22]) handelte. Zusätzliche Wirk-samkeitsmessungen (OR und TTR) zur Bewertung der Patienten-Subgruppen mit und ohne viszerale Erkrankung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Fulvestrant SUN 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

FUL=Fulvestrant; PAL=Palbociclib; PCB=Placebo.

Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen (OR und TTR) zur Bewertung der Patienten-Subgruppen mit und ohne vis-zerale Erkrankung sind in Tabelle 6 dargestellt.

*Ansprechraten-Ergebnisse, basierend auf bestätigten und unbestätigten Ansprechreaktionen

N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen; TTR = Zeit bis zum ersten Ansprechen des Tumors (time to first tumor response).

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-Kernfragebogens (QLQ)-C30 der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und des zugehörigen Brustkrebsmo-duls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. Insgesamt 335 Patientinnen im Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arm und 166 Pati-entinnen im Fulvestrant-plus-Placebo-Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens einem Termin nach Baseline aus.

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Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhung des Schmerzsymptom-Scores um ≥ 10 Punkte gegenüber der Baseline definiert. Die Ergänzung von Palbociclib zu Fulvestrant führte zu einem Nutzen bei den Schmerzsymptomen durch die signifikante Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome gegenüber Fulvestrant plus Placebo (Median-Wert von 8,0 Monaten gegenüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95%-CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Präklinische Daten deuten nicht darauf hin, dass Fulvestrant eine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat (siehe Abschnitt 5.3). Eine Studie über 2 Wochen mit postmenopausalen gesunden Probandin-nen, die mit 20 Mikrogramm Ethinylestradiol pro Tag behandelt wurden, hat gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Fulvestrant 250 mg im Vergleich zur Vorbehandlung mit Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des postmenopausalen Endometriums führte. Das wurde durch Ultraschallmessungen der Dicke des Endometriums ermittelt.

Eine neoadjuvante Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die entweder mit Fulvestrant 500 mg oder Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, nicht zu klinisch signifikanten Änderungen der Endometriumdicke. Dies weist auf das Fehlen eines agonistischen Effekts hin. Es liegen keine Anzeichen für Nebenwirkungen auf das Endometrium bei den untersuchten Patientinnen mit Mammakarzinom vor. Bezüglich der Morphologie des Endometriums sind keine Daten verfügbar.

In zwei Kurzzeit-Studien (1 und 12 Wochen) mit prämenopausalen Patientinnen mit gutartiger gynäkologischer Erkrankung wurden zwischen Fulvestrant- und Placebo-Gruppen keine signifikanten Unterschiede in der Dicke des Endometriums (gemessen mit Ultraschall) beobachtet.

Wirkungen auf die Knochen

Es gibt keine Langzeitdaten zur Wirkung von Fulvestrant auf die Knochen. Eine neoadjuvante Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die entweder mit Fulvestrant 500 mg oder Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, zu keinen klinisch signifikanten Änderungen von Markern für Knochenabbau im Serum.

Kinder und Jugendliche

Fulvestrant ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fulve-strant eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allen pädiatrischen Al-tersklassen im Anwendungsgebiet Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen-dung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei 30 Mädchen im Alter von 1 bis 8 Jahren mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syndrom (MAS) wurden in einer offenen Phase-2-Studie die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Fulvestrant untersucht. Die pädiatrischen Patienten erhielten monatlich eine intramuskuläre Fulvestrant-Dosis von 4 mg/kg. Diese 12-monatige Studie untersuchte eine Anzahl von MAS-Endpunkten und zeigte eine Reduktion in der Häufigkeit von Vaginalblutungen und eine Reduktion in der Rate fortschreitender Knochenalterung. Die Steady-state-Konzentrationen (trough level) von Fulvestrant bei den Kindern in dieser Studie waren konsistent mit denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Aus dieser kleinen Studie haben sich keine neuen Sicherheits-bedenken ergeben, 5 Jahres-Daten sind allerdings noch nicht verfügbar.

Resorption

Nach Anwendung von Fulvestrant, das nach intramuskulärer Injektion lang wirksam ist, wird Fulvestrant langsam resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 5 Tagen erreicht. Bei der Anwen-dung des Fulvestrant-500-mg-Dosierungsregimes werden innerhalb des ersten Monats nach der Anwendung Ex-positionslevel auf, oder annähernd auf, dem Niveau des Steady state erreicht (mittlerer [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng*Tage/ml, Cmax 25,1 [35,1 %] ng/ml, bzw. Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). Im Steady state bleiben die Plasmakonzen-trationen von Fulvestrant in einem relativ engen Bereich mit einer bis zu ungefähr 3-fachen Differenz zwischen maximalen und minimalen Konzentrationen. Nach intramuskulärer Applikation ist im Dosierungsbereich von 50 bis 500 mg die Exposition annähernd zur Dosis proportional.

Verteilung

Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das große scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) von ungefähr 3 bis 5 l/kg zeigt, dass überwiegend eine extravasale Verteilung vorliegt. Fulve-strant wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (99 %). Fraktionen von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL) sind die hauptsächlichen Bindungs-partner. Interaktionsstudien zur kompetitiven Proteinbindung wurden nicht durchgeführt. Die Rolle des Geschlechts-hormon-bindenden Globulins (SHBG) wurde nicht untersucht.

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Biotransformation

Der Metabolismus von Fulvestrant ist nicht vollständig geklärt, beinhaltet aber Kombinationen einer Anzahl mögli-cher Biotransformationswege, die denen endogener Steroide entsprechen. Die identifizierten Metaboliten (ein-schließlich 17-Keton-, Sulfon-, 3-Sulfat-, 3- und 17-Glucuronidmetaboliten) sind in Antiöstrogenmodellen entweder weniger wirksam oder zeigen eine ähnliche Aktivität wie Fulvestrant.

Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP3A4 das einzige P-450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht durch P-450 vermittelte Biotransformationswege zu überwiegen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Fulvestrant die CYP450-Isoenzyme nicht inhibiert.

Elimination

Fulvestrant wird hauptsächlich in metabolisierter Form eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Fäzes mit weniger als 1 % Ausscheidung über den Urin. Fulvestrant hat eine hohe Clearance, 11 ± 1,7 ml/min/kg, die auf ein hohes hepatisches Extraktionsverhältnis hinweist. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) nach intramuskulärer Applikation wird von der Absorptionsrate bestimmt und wurde auf 50 Tage berechnet.

Besondere Patientinnengruppen

In einer pharmakokinetischen Patientinnengruppen-Analyse von Daten aus Phase-3-Studien wurde im Hinblick auf Alter (Bereich von 33 bis 89 Jahre), Gewicht (40-127 kg) oder Rasse kein Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt.

Niereninsuffizienz

Eine leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörung hat die Pharmakokinetik von Fulvestrant in keinem klinisch rele-vanten Ausmaß beeinflusst.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Fulvestrant wurde in einer klinischen Einzeldosis-Studie an Frauen mit leichten bis mittel-schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassen A und B) untersucht. Dabei wurde eine hohe Dosis einer Formulierung für eine kürzer wirksame intramuskuläre Injektion angewendet. Bei den Frauen mit Leberfunktions-störung zeigte sich ein 2,5-facher Anstieg des AUC-Werts im Vergleich zu den gesunden Studienteilnehmern. Bei Patientinnen, die Fulvestrant erhalten, wird erwartet, dass eine Erhöhung der Exposition dieser Größenordnung gut vertragen wird. Frauen mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht ausgewertet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Fulvestrant wurde in einer klinischen Studie evaluiert, die an 30 Mädchen mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syndrom durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 5.1). Die pädiatrischen Patienten waren im Alter von 1 bis 8 Jahren und erhielten monatlich eine intramuskuläre Fulve-strant-Dosis von 4 mg/kg. Das geometrische Mittel (Standardabweichung) der Steady-state-Konzentration (trough level; Cmin,ss) und AUCss war 4,2 (0,9) ng/ml bzw. 3.680 (1.020) ng*h/ml. Obwohl die erhobenen Daten limitiert waren, scheinen die Steady-state-Konzentrationen (trough level) von Fulvestrant bei Kindern mit denen bei Er-wachsenen konsistent zu sein.

Ethanol 96 % Benzylalkohol (E1519) Benzylbenzoat Raffiniertes Rizinusöl

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ge-mischt werden.

4 Jahre

Kühl lagern und transportieren (2°C - 8ºC).

Temperaturabweichungen, die außerhalb des Bereiches von 2 °C-8 °C liegen, sollten begrenzt werden. Dies bein-haltet, dass die Lagerung bei Temperaturen über 30 °C vermieden wird und dass ein Zeitraum von 28 Tagen nicht überschritten wird, bei dem die durchschnittliche Lagerungstemperatur des Arzneimittels unter 25 °C (aber über 2-8 °C) beträgt. Nach Temperaturabweichungen sollte das Arzneimittel sofort wieder in die empfohlenen Lage-rungsbedingungen gebracht werden (kühl lagern und transportieren bei 2 ºC-8 ºC). Temperaturabweichungen ha-ben einen additiven Effekt auf die Qualität des Arzneimittels, und der Zeitraum von 28 Tagen darf über die Dauer der Haltbarkeit von Fulvestrant SUN, die 4 Jahre beträgt, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 6.3). Das Aussetzen bei Temperaturen unter 2 °C beeinträchtigt das Arzneimittel nicht, vorausgesetzt es wird nicht unter -20

°C gelagert.

Die Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fulvestrant SUN 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ein Fertigspritzensatz enthält:

1, 2, 4 oder 6 Fertigspritze(n) aus klarem Typ-1-Glas mit einem Stempel aus Polystyrol und einem Kolbenstopfen aus Gummi, ausgestattet mit einem Originalitätsverschluss, die 5 ml Fulvestrant SUN Injektionslösung enthält.

Außerdem sind 1, 2, 4 oder 6 Injektionsnadel(n) mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit dem Zylinder beigefügt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung Anwendungshinweise

Anwendungshinweise

Die Injektion muss gemäß den lokalen Richtlinien für die Durchführung von intramuskulären Injektionen von großem Volumen angewendet werden.

HINWEIS:

Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv ist bei dorsoglutealer Injektion von Fulvestrant Vorsicht gebo-ten (siehe Abschnitt 4.4).

WARNHINWEIS:

Die Injektionsnadel mit Sicherheitssystem darf vor der Anwendung nicht autoklaviert werden (BD SafetyGlide Hy-podermische Nadel mit Sicherheitsschutzschild). Die Hände müssen während der Anwendung und Entsorgung immer hinter der Nadel bleiben.

Bei jeder der beiden Spritzen:

• Den Glaszylinder der Spritze aus der Verpackung neh-men und sicherstellen, dass dieser nicht beschädigt ist.

• Die äußere Verpackung der Injektionsnadel mit Sicher-heitssystem (SafetyGlide) abziehen.

• Parenterale Lösungen müssen vor der Applikation visu-ell auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden.

• Die Spritze am gerippten Teil (C) aufrecht halten. Mit der anderen Hand die Kappe (A) festhalten und diese vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehen (siehe Ab-bildung 1).

Fulvestrant SUN 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

• Die Injektionsnadel mit Sicherheitssystem mit dem Luer-Anschluss verbinden und so lange schrauben, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind (siehe Ab-bildung 3).

• Darauf achten, dass die Nadel mit dem Luer-Verbin-dungsstück fest verbunden ist, bevor die senkrechte Haltung verlassen wird.

• Die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, um eine Beschädigung der Nadelspitze zu vermeiden.

• Die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle bringen.

• Die Injektionsnadelhülle entfernen.

• Die überschüssige Luft aus der Spritze entfernen.

Entsorgung

Die Fertigspritzen sind ausschließlich zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für Gewässer darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist

entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (siehe Abschnitt 5.3).