Mictonorm Uno® 30 mg Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
Darreichungsform
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Fachinfo - Mictonorm 30 mg
Zur symptomatischen Behandlung von Harninkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und imperativem Harndrang bei Patienten mit überaktiver Blase.
Hartkapseln zum Einnehmen.
Hartkapseln nicht zerdrücken oder zerkauen. Empfohlene Tagesdosen:
Erwachsene:
Als Standarddosis wird eine Hartkapsel (= 30 mg Propiverinhydrochlorid) einmal täglich empfohlen. Ältere:
Im Allgemeinen gibt es kein spezielles Dosierungsregime für Ältere (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche:
Aufgrund fehlender Daten sollten Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln nicht bei Kindern angewendet werden.
Die Anwendung sollte bei Patienten mit folgenden Erkrankungen mit Vorsicht und unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle möglicher Nebenwirkungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.2):
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion besteht keine Notwendigkeit der Dosisanpassung, die Behandlung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Anwendung von Propiverin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu untersuchen. Die Anwendung wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten, die gleichzeitig potente Inhibitoren des Enzyms CYP 3A4 und Methimazol erhalten Patienten, die mit potenten Inhibitoren der flavinhaltigen Monooxygenase (FMO) wie Methimazol und gleichzeitig mit potenten Inhibitoren des Cytochrom-Enzyms CYP 3A4/5 behandelt werden, sollten
mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt werden. Die Dosis kann anschließend vorsichtig auftitriert werden. Jedoch sollte die Behandlung vorsichtig erfolgen und Ärzte sollten diese Patienten sorgfältig hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen beobachten (siehe Abschnitte 4.5, 5.2).
Nahrungsmittelaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Propiverin (siehe Abschnitt 5.2). Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln können somit unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.
Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:
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Darmobstruktion
-
ausgeprägte obstruktive Blasenentleerungsstörungen mit vorhersehbarem Harnverhalt
-
Myasthenia gravis
-
Darmatonie
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schwere Colitis ulcerosa
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toxisches Megacolon
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unbehandeltes Engwinkelglaukom
-
moderate oder schwere Leberfunktionsstörung
-
Tachyarrhythmien
Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:
-
autonomer Neuropathie
-
Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2)
-
Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2)
Die Symptome folgender Erkrankungen können sich nach Verabreichung des Arzneimittels verstärken:
-
schwere kongestive Herzinsuffizienz (NYHA IV)
-
Prostatahypertrophie
-
Hiatushernie mit Refluxoesophagitis
-
Arrhythmie
-
Tachykardie
Wie auch andere Anticholinergika induziert Propiverin eine Mydriasis. Daher kann bei prädisponierten Personen mit engem Kammerwinkel der vorderen Augenkammer ein erhöhtes Risiko bestehen, Glaukomanfälle zu induzieren.
Es liegen Berichte vor, dass Wirkstoffe dieser Klasse, einschließlich Propiverin, akute Engwinkelglaukomanfälle induzieren oder verstärken können.
Pollakisurie und Nykturie infolge von Nierenerkrankungen oder dekompensierter Herzinsuffizienz sowie organische Blasenerkrankungen (z. B. Harnwegsinfektionen, Malignome) sollten vor der Behandlung ausgeschlossen werden.
Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln enthalten Laktose-Monohydrat.
Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.
Wirkungsverstärkung durch gleichzeitige Verabreichung von tricyclischen Antidepressiva (z. B. Imipramin), Tranquilizern (z. B. Benzodiazepine), Anticholinergika bei systemischer Applikation, Amantadin, Neuroleptika (z. B. Phenothiazine) und Beta-Adrenozeptor-Agonisten (Beta-Sympathikomimetika).
Wirkungsabschwächung durch gleichzeitige Verabreichung von Cholinergika.
Blutdrucksenkung bei Patienten unter Isoniazidbehandlung.
Die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid kann verringert werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert werden, sind möglich. Jedoch wird ein sehr ausgeprägter Konzentrationsanstieg für solche Arzneimittel nicht erwartet, da die Wirkungen von Propiverin im Vergleich zu klassischen Enzyminhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Grapefruit-Saft) gering sind.
Propiverin gilt als schwacher Hemmer der mikrosomalen Monooxygenase (CYP 3A4). Pharmakokinetische Untersuchungen bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP 3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin) erhalten, sind nicht durchgeführt worden.
Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Methimazol und mit Arzneimitteln erhalten, die starke CYP 3A4-Hemmer sind:
Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die wirksame Hemmer der flavinhaltigen Monooxygenase (FMO) sind, wie z. B. Methimazol, und gleichzeitig mit starken CYP 3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Behandlung mit einer Tagesdosis von 15 mg Propiverinhydrochlorid beginnen. Die Dosierung kann danach erhöht werden. Vorsicht ist jedoch geboten und Ärzte sollten diese Patienten sorgfältig bezüglich auftretender Nebenwirkungen überwachen (siehe Abschnitte 4.2, 5.2).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Propiverin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Propiverin während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Propiverin oder dessen Metabolite in die humane Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten von Tieren zeigten, dass Propiverin oder Metabolite in die Milch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Propiverin verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es gibt keine humanen Daten von Propiverin bezüglich des Effekts auf die Fertilität. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit und das Fortpflanzungsverhalten (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Propiverin kann zu Benommenheit und Verschwommensehen führen. Dadurch kann unter Einnahme dieses Arzneimittels die Fähigkeit des Patienten zum Ausführen von Tätigkeiten, die mentale Aufmerksamkeit erfordern, wie etwa das Führen von Kraftfahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder das Ausführen gefährlicher Arbeiten, eingeschränkt sein.
Sedativa können die von Propiverin verursachte Benommenheit verstärken.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Alle Nebenwirkungen sind vorübergehend und klingen nach einer Dosisreduzierung oder bei Beendigung der Therapie nach maximal 1-4 Tagen ab.
Erkrankungen des ImmunsystemsSelten: Überempfindlichkeit
Psychiatrische ErkrankungenSehr selten: Unruhe, Verwirrtheit
Nicht bekannt: Halluzinationen
Erkrankungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen Nicht bekannt: Sprachstörung
AugenerkrankungenHäufig: Akkommodationsstörungen, Sehstörungen
HerzerkrankungenSelten: Tachykardie
Sehr selten: Palpitationen
GefäßerkrankungenGelegentlich: Blutdrucksenkung mit Benommenheit, Erröten
Erkrankungen des GastrointestinaltraktesSehr häufig: Mundtrockenheit
Häufig: Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie
Gelegentlich: Übelkeit/Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesGelegentlich: Juckreiz
Selten: Ausschlag
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeGelegentlich: Harnverhalt, Blasen- und Harnröhrensymptome
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortHäufig: Müdigkeit/Erschöpfung
Bei einer Langzeittherapie sollten die Leberenzyme kontrolliert werden, da in seltenen Fällen reversible Leberenzymveränderungen auftreten können.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Eine Überdosierung mit dem Muscarinrezeptor-Antagonisten Propiverin kann zu schweren anticholinergen Nebenwirkungen führen. Es können periphere Symptome und zentralnervöse Störungen auftreten, wie z. B.:
-
starke Mundtrockenheit
-
Bradykardie, im weiteren Verlauf Tachykardie möglich
-
Mydriasis und Akkommodationsstörungen
-
Harnverhalt
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Hemmung der Darmmotilität
-
Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen, Konfabulation
-
Schwindel, Übelkeit, Sprachstörungen und Muskelschwäche Behandlung
-
Im Falle einer Überdosierung mit Propiverinhydrochlorid sollte Aktivkohle als Suspension in
ausreichend Wasser verabreicht werden.
-
Eine Magenspülung ist nur unter Intubationsschutz und Verwendung eines eingeölten Schlauches (trockene Schleimhäute), wenn innerhalb einer Stunde nach Aufnahme von Propiverin durchführbar, in Erwägung zu ziehen. Erbrechen darf nicht induziert werden.
-
Forcierte Diurese oder Hämodialyse sind zur Beschleunigung der Elimination nicht effektiv wirksam.
-
Bei schweren zentralen anticholinergen Nebenwirkungen (z. B. Halluzinationen, ausgeprägte Erregungszustände) kann Physostigmin als Antidot verabreicht werden.
-
Bei Krampfanfällen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Behandlung mit Benzodiazepinen
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Bei Atemdepression: Behandlung durch künstliche Beatmung
-
Bei Harnverhalt: Behandlung durch Katheterisierung
-
Bei Mydriasis: Behandlung mit Pilocarpin-Augentropfen und/oder Abdunkeln des Patientenzimmers
Pharmakologische Eigenschaften - Mictonorm 30 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe
Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz ATC-Code
G04B D06
Wirkungsweise
Muskulotrope Spasmolyse durch Hemmung des Calcium-Einstroms und Modulation des intrazellulären Calciums in der glatten Muskulatur der Harnblase.
Hemmung der efferenten Bahnen des Nervus pelvicus durch anticholinerge Wirkung. Pharmakodynamische Wirkungen
Am Tier bewirkt Propiverinhydrochlorid eine dosisabhängige Abnahme des intravesikalen Drucks und
eine Erhöhung der Blasenkapazität. Der Effekt beruht auf der Summe der pharmakologischen Eigenschaften von Propiverin und drei aktiven Harnmetaboliten, wie an isolierten Detrusorstreifen von Mensch und Tier gezeigt werden konnte.
Allgemeine Eigenschaften der aktiven Substanz
Propiverin wird fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es unterliegt einem extensiven First-Pass-Metabolismus. Wirkungen an den Zellen der glatten Muskulatur der Harnblase sind durch den Wirkstoff sowie durch drei aktive Metabolite bedingt, die schnell in den Urin ausgeschieden werden.
Resorption
Nach oraler Gabe von Mictonorm Uno 30 mg wird Propiverin aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 9,9 Stunden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Mictonorm Uno 30 mg beträgt 60,8 ± 17,3 % (arithmetischer Mittelwert aus AUC0-∞ (p.o.) / AUC0-∞ (i.v.)).
Nahrungsmittelaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propiverin. Die Bioverfügbarkeit von Propiverin nach Nahrungsmittelaufnahme betrug 99 % im Vergleich zum Nüchternwert. Die Gabe der Hartkapsel führt zu Cmax-Werten von ca. 70 ng/ml, die innerhalb von 9,5 Stunden nach Gabe erreicht werden. Die Cmax-Werte des Hauptmetaboliten Propiverin-N-oxid werden durch Nahrungsmittel leicht erhöht (f = 1,26), die absorbierte Menge bleibt unverändert. Propiverin-N-oxid zeigte für alle pharmakokinetischen Parameter 90 % Konfidenzintervall innerhalb der akzeptierten Grenzen. Einschränkungen der Gabe in Bezug zur Nahrungsmittelaufnahme sind deshalb nicht notwendig.
Verteilung
Nach Gabe von Mictonorm Uno 30 mg wird ein Steady state (Fließgleichgewicht) nach 4 bis 5 Tagen auf einem höheren Konzentrationsniveau als nach einer Einzelgabe erreicht (CMittelwert = 71 ng/ml).
Das Verteilungsvolumen wurde bei 21 gesunden Probanden nach intravenöser Gabe von Propiverinhydrochlorid bestimmt und lag zwischen 125 und 473 l (Mittelwert 279 l), was darauf hindeutet, dass eine große Menge des verfügbaren Propiverins in periphere Kompartimente verteilt wird. Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 90 - 95 % für die Stammverbindung und etwa 60 % für den Hauptmetaboliten.
Pharmakokinetische Eigenschaften (geometrische Mittelwerte; ± SD-Intervall) von Propiverin bei 10 gesunden Probanden nach Einmalgabe von Mictonorm Uno 30 mg und Mictonorm Uno 45 mg
| Dosis [mg] | 30 | 45 |
| AUC 0-∞ [ng·h/ml] | 1378(903; 2104) | 1909(1002; 3639) |
| Cmax [ng/ml] | 60,6(41,5; 88,6) | 80,0(41,8; 152,1) |
| t1/2 [h] | 14,2(10,8; 18,6) | 16,3(13,9; 19,2) |
| tmax [h] | 9,9± 2,4 | 9,9± 2,4 |
Plasmakonzentrationen von Propiverin bei 10 gesunden Probanden nach Einmalgabe von Mictonorm Uno 30 mg und Mictonorm Uno 45 mg:
45 mg
30 mg
80
C [ng/ml]60
40
20
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72
Zeit [h]Steady-state-Eigenschaften von Propiverin nach wiederholter Gabe von Mictonorm Uno 45 mg (s.i.d. über 7 Tage) an 24 gesunden Probanden:
| Mittelwert (geometrisch) | ±SD-Intervall | |
| AUC 0-24h [ng·h/ml] | 1711 | 1079; 2713 |
| PTF [%] | 109,4 | 81,2; 147,5 |
| Cav [ng/ml] | 71 | 45,0; 113,0 |
| Cmax [ng/ml] | 105 | 71; 155 |
| Cmin [ng/ml] | 29 | 20; 42 |
| t1/2 [h] | 20,4 | 12,8; 32,3 |
| tmax [h] | 7,3 | ± 2,5 |
PTF: peak-trough Fluktuation
Plasmakonzentrationen von Propiverin am Tag 7 und Tal-Plasmaspiegel nach wiederholter Gabe von Mictonorm Uno 45 (s.i.d. über 7 Tage) bei 24 gesunden Probanden:
100
C [ng/ml]80
60
40
20 Talspiegel
0
-72 -24 0 10 20 30
Zeit [h]Biotransformation
Propiverin wird extensiv durch intestinale und hepatische Enzyme metabolisiert. Der Hauptabbauweg schließt die Oxidation des Piperidyl-N ein und wird durch CYP 3A4 und die Flavin-haltigen Monooxygenasen (FMO) 1 und 3 vermittelt und führt zur Bildung des deutlich weniger aktiven N-Oxids, dessen Plasmakonzentration die der Ausgangssubstanz deutlich übersteigt. Vier Metaboliten wurden im Urin nachgewiesen, drei davon sind pharmakologisch aktiv und können zur therapeutischen Wirksamkeit von Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln beitragen.
In vitro ist eine geringfügige Hemmung von CYP 3A4 und CYP 2D6 messbar, die bei Konzentrationen auftritt, die die therapeutischen Plasmakonzentrationen um das 10- bis 100-fache übersteigen (siehe 4.5.).
Elimination
Nach oraler Gabe von 30 mg 14C-Propiverinhydrochlorid an gesunde Probanden wurden innerhalb von 12 Tagen 60 % der Radioaktivität im Urin und 21 % der Radioaktivität in den Faeces gefunden.
Weniger als 1 % einer oralen Gabe wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere totale Clearance nach einmaliger Gabe von 30 mg beträgt 371 ml/min (191 - 870 ml/min).
Linearität/Nichtlinearität
Die pharmakokinetischen Parameter von Propiverin und Propiverin-N-Oxid nach oraler Gabe von 10 – 45 mg Propiverinhydrochlorid stehen in einem linearen Zusammenhang mit der Dosis.
Korrelation zwischen oraler Dosis von Propiverin mit veränderter Wirkstofffreisetzung und resultierender AUC0-∞:
r = 0,9961
b = 42,8
a = 27,4
2000
AUC0-∞ [(ng*h)/ml]
1500
1000
500
0
0 10 20 30 40
Dosis [mg]
Korrelation zwischen oraler Dosis von Propiverin mit veränderter Wirkstofffreisetzung und resultierender Cmax:
r = 0,9938
b = 1,72
a = 4,58
Cmax [ng/ml]
75
50
25
Eigenschaften bei Patienten
Nierenfunktionseinschränkung
0
0 10 20 30 40
Dosis [mg]
Aus einer Untersuchung mit einmaliger Gabe von Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln an 12 Patienten mit einer Kreatininclearance <30 ml/min wurde geschlussfolgert, dass eine schwere Nierenfunktionseinschränkung die Eliminierung von Propiverin und seinem Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht wesentlich ändert. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Leberinsuffizienz:
Verglichen mit 12 gesunden Kontrollpersonen war die Steady-state-Pharmakokinetik ähnlich der von 12 Patienten mit milder bis moderater Leberfunktionseinschränkung durch eine Fettleber. Für schwere Leberfunktionseinschränkungen liegen keine Daten vor.
Alter:
Der Vergleich von Tal-Plasmakonzentrationen während des Steady state zeigt keinen Unterschied zwischen älteren Patienten (60 – 85 Jahre; Mittelwert 68) und jungen gesunden Probanden. Das Verhältnis der Muttersubstanz zum Metaboliten bleibt bei älteren Patienten unverändert, was darauf hindeutet, dass die metabolische Umsetzung von Propiverin in seinen Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht altersabhängig oder nicht limitierend bei der Gesamtausscheidung ist.
Da in einer GCP-konformen Studie die Bioäquivalenz von Mictonorm 15 mg überzogenen Tabletten
t.i.d. und Mictonorm Uno 45 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung s.i.d. gezeigt werden konnte, kann dasselbe für Mictonorm Uno 30 mg geschlussfolgert werden.
Glaukom-Patienten:
Die Behandlung mit Mictonorm Uno 30 mg führt nicht zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und bei Patienten mit behandeltem (kontrolliertem) Engwinkelglaukom. Dies wurde in 2 Placebo kontrollierten Studien mit Mictonorm 15 mg überzogene Tabletten t.i.d. über 7 Tage gezeigt.
Pharmazeutische Angaben - Mictonorm 30 mg
Pellets: Citronensäure, Povidon, Laktose-Monohydrat, Talkum, Triethylcitrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B)
Hartkapsel: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 30°C lagern.
Blister aus PVC/PVDC und Aluminiumfolie in Schachteln mit 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98,
100, 112, 140 oder 280 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.