Sarclisa 1400 mg Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FC02.

Wirkmechanismus

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der an ein spezifisches extrazelluläres Epitop des CD38-Rezeptors bindet. CD38 ist ein auf Zellen des Multiplen Myeloms stark exprimiertes transmembranes Glykoprotein.

In vitro wirkt Isatuximab mittels IgG-Fc-abhängiger Mechanismen, darunter antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Darüber hinaus kann Isatuximab auch den Tod von Tumorzellen durch Einleiten der Apoptose über einen Fc-unabhängigen Mechanismus auslösen.

In vitro blockiert Isatuximab die enzymatische Aktivität von CD38, welches die Synthese und Hydrolyse der zyklischen ADP-Ribose (cADPR), einem Calcium-mobilisierenden Stoff, katalysiert. Isatuximab hemmt die cADPR-Produktion aus extrazellulärem Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) in Zellen des Multiplen Myeloms.

In vitro kann Isatuximab in Abwesenheit von CD38-positiven Tumor-Zielzellen NK-Zellen aktivieren. In vivo wurde im peripheren Blut von Patienten mit Multiplem Myelom, die Isatuximab intravenös als Monotherapie erhielten, eine Abnahme der absoluten Anzahl von CD16⁺ und CD56⁺ NK-Zellen, CD19⁺ B-Zellen, CD4⁺ T-Zellen und T^REG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) beobachtet. Darüber hinaus löste Isatuximab eine klonale Expansion des T-Zell-Rezeptor-Repertoires aus, was auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

Die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid verstärkt in vitro die Zelllyse von CD38-exprimierenden Zellen des Multiplen Myeloms durch Effektorzellen (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC) sowie durch direkte Elimination von Tumorzellen im Vergleich zu Isatuximab allein. In-vivo-Experimente an einem humanen Xenograft-Modell mit Zellen des Multiplen Myeloms in Mäusen zeigten, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid zu einer verstärkten Antitumoraktivität führt im Vergleich zur Aktivität von Isatuximab oder Pomalidomid allein.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Erfahrung mit Isatuximab subkutan

Rezidiviertes und/oder refraktäres Multiples Myelom

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd vs. Isa-IV + Pd)

IRAKLIA ist eine multizentrische, multinationale, randomisierte, offene, 2-armige Phase-III-Studie zur Nicht-Unterlegenheit bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom

(RRMM). Diese Studie verglich die Wirksamkeit, die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Isatuximab 1 400 mg, subkutan angewendet, mit Isatuximab als 10 mg/kg intravenöse Infusion, jeweils in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-SC + Pd versus Isa-IV + Pd).

Die Patienten hatten mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten, einschließlich Lenalidomid und eines Proteasom-Inhibitors (PI), und zeigten eine Krankheitsprogression unter der Lenalidomid-Therapie oder innerhalb von 60 Tagen danach.

Insgesamt wurden 531 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder eine mit dem CirCLIQ OBDS subkutan verabreichte Fixdosis von 1 400 mg Isatuximab (Isa-SC + Pd-Arm, 263 Patienten) oder eine intravenöse Infusion von 10 mg/kg Isatuximab (Isa-IV + Pd-Arm, 268 Patienten), jeweils in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason, zu erhalten. Ab Zyklus 6 wurde den Patienten im Isa-SC-Behandlungsarm am Tag 15 eine häusliche Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal angeboten. Die Entscheidung, eine häusliche Verabreichung am Tag 15 anzubieten, basierte auf dem Fehlen einer systemischen Verabreichungsreaktion in Zyklus 4 und Zyklus 5, dem hämatologischen Test an Tag 1 des jeweiligen Zyklus und der Beurteilung des Prüfarztes. Zwölf (12) von 202 Patienten, die in Ländern aufgenommen wurden, in denen dies zulässig ist, erhielten mindestens eine Verabreichung zu Hause durch medizinisches Fachpersonal und die Gesamtanzahl zu Hause mit dem CirCLIQ OBDS durchgeführter Injektionen betrug 55. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklen von jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. In beiden Behandlungsarmen wurde Isatuximab im ersten Zyklus jede Woche, danach alle zwei Wochen angewendet. 4 mg Pomalidomid wurden in jedem 28-tägigen Zyklus einmal täglich von Tag 1 bis Tag 21 oral eingenommen. Dexamethason oral 40 mg (20 mg bei Patienten ≥ 75 Jahre) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22 angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre (Bereich: 31-86), 17,9 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre; 69,4 % der Patienten waren kaukasischer, 20,9 % asiatischer und

4,2 % afroamerikanischer Abstammung bzw. schwarzer Hautfarbe. Der Anteil der Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) betrug 32 % im Isa-SC + Pd-Arm und 23 % im Isa-IV + Pd-Arm. Das International Staging System(ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 59,3 % der Patienten bei I, bei 26,6 % der Patienten bei II und bei 12,1 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 20,5 % der Patienten bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14), t(14;16) und eine Chromosomenanomalie an 1q21 waren entsprechend bei 10 %, 9,6 %, 2,1 % bzw. 35,6 % der Patienten nachweisbar. Das mediane Körpergewicht betrug 72 kg (Bereich: 36 bis 161), darunter 32 % der Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 65 kg, 44,1 % mit einem Körpergewicht von > 65 kg bis ≤ 85 kg und 23,9 % mit einem Körpergewicht von > 85 kg.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 2 (Bereich 1-8), und 30 % der Patienten hatten zuvor eine Therapielinie erhalten. Alle außer einem Patienten erhielten zuvor einen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid und 56 % der Patienten erhielten zuvor eine Stammzelltransplantation.

14,1 % der Patienten im Isa-SC + Pd-Arm und 10,8 % der Patienten im Isa-IV + Pd-Arm waren zuvor mit Daratumumab behandelt worden. Die Mehrheit der Patienten (83,6 %) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 50 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und 44 % refraktär sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Arzneimittel als auch einem Proteasom-Inhibitor.

Die mediane Behandlungsdauer mit Isatuximab betrug in beiden Behandlungsarmen 34 Wochen. Die vollständige Dosisverabreichung mit dem CirCLIQ OBDS wurde bei 99,9 % der Injektionen (5 140 von 5 145 Injektionen) erreicht. Die mediane Dauer der Injektion mit dem CirCLIQ OBDS betrug

13 Minuten, und die Mehrheit (97,9 %) wurde in ≤ 20 Minuten abgeschlossen.

IRAKLIA war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der subkutanen Anwendung von Isatuximab 1 400 mg gegenüber der intravenösen Anwendung von Isatuximab auf der Basis der co-primären Wirksamkeitsendpunkte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und dem pharmakokinetischen Endpunkt C^trough im Steady State (entsprechend vor Dosisgabe an Tag 1 von Zyklus 6) zu zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Die ORR-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC), auf Grundlage von Zentrallaborwerten für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten zeigen die Ergebnisse, dass die subkutane Anwendung von Isatuximab 1 400 mg in Kombination mit Pd der intravenösen Anwendung von Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pd hinsichtlich ORR und C^trough im Steady State nicht unterlegen ist (siehe Abschnitt 5.2). Für die ORR wurde die Nicht-Unterlegenheit erreicht, da die untere Grenze des 95-%-KI des relativen Risikos von 1,008 [95-%-KI: 0,903 bis 1,126] größer war als die Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 0,839.

Die ORR betrug im Behandlungsarm mit subkutan angewendetem Isatuximab 71,1 % und im Arm mit intravenös angewendetem Isatuximab 70,5 %.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 06. Nov. 2024. Mediane Nachbeobachtungszeit: 12 Monate.

a sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das unabhängige Prüfgremium (IRC) nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.

b Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.

c Geschätzt mittels Farrington-Manning-Methode. Die Nichtunterlegenheit war erreicht, wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls größer oder gleich 0,839 ist.

Die Patientenzufriedenheit wurde mit dem Fragebogen zur Patientenerfahrung und -zufriedenheit (Patient Experience and Satisfaction Questionnaire, PESQ) erfasst. In der ITT-Population betrug die Inzidenz der Patienten, die zufrieden oder sehr zufrieden mit der Injektionsmethode bei der Verabreichung von Isatuximab (Item 8 des PESQ) waren, 70 % im Isa-SC + Pd-Arm und 53,4 % im Isa-IV + Pd-Arm mit einem adjustierten relativen Risiko von 1,304 (95-%-KI: 1,136 bis 1,496).

Aufgrund des offenen Studiendesigns kann ein Bias nicht ausgeschlossen werden. IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Die IZALCO-Studie untersuchte die Patientenpräferenz (sekundärer Endpunkt) zwischen manueller Verabreichung mit einer Spritze und Verabreichung mittels OBDS von 1 400 mg Isatuximab subkutan. Insgesamt wurden 74 Teilnehmer im Verhältnis 3:1 randomisiert, um Isatuximab 1 400 mg subkutan manuell oder mittels OBDS zu erhalten. Nach den ersten 3 Zyklen wurde die

Verabreichungsmethode für jeden Teilnehmer gewechselt (von OBDS zu manuell und umgekehrt) für 3 weitere Zyklen. In Zyklus 7 wählte jeder Teilnehmer seine bevorzugte Verabreichungsmethode für den Rest der Studie. Von den 47 Patienten, die hinsichtlich der Verabreichungspräferenz im 6. Zyklus auswertbar waren, bevorzugten 74,5 % (95-%-KI: 59,65 %–86,1 %) die Verabreichung mittels CirCLIQ OBDS (einseitiger p-Wert: 0,0004, statistisch signifikant gegenüber der Nullhypothese einer Präferenzrate von ≤ 50 %).

Klinische Erfahrung mit Isatuximab intravenös

Rezidiviertes und/oder refraktäres Multiples Myelom

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs. Pd)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in ICARIA-MM (EFC14335), einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom untersucht. Die Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten, einschließlich Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor (PI), und zeigten eine Krankheitsprogression unter der vorangegangenen Therapie oder bis Tag 60 danach. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 307 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason (Pd, 153 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklen von jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. 10 mg/kg Isatuximab wurden im ersten Zyklus jede Woche, danach alle zwei Wochen als i. v. Infusion angewendet. 4 mg Pomalidomid wurden in jedem 28-tägigen Zyklus oral einmal täglich von Tag 1 bis Tag 21 eingenommen. Dexamethason (oral/intravenös) 40 mg

(20 mg bei Patienten ≥ 75 Jahre) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22 angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, mit nur wenigen Ungleichgewichten. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 36-86), 19,9 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. 35,7 % der Patienten im Isatuximab-Arm und 45,1 % im Kontrollarm hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0, 53,9 % im Isatuximab-Arm bzw. 44,4 % im Kontrollarm einen Wert von 1 und 10,4 % im Isatuximab-Arm bzw. 10,5 % im Kontrollarm einen Wert von 2. 10,4 % der Patienten im Isatuximab-Arm bzw. 10,5 % im Kontrollarm begannen die Studie mit COPD oder Asthma in der Anamnese, und 38,6 % der Patienten im Isatuximab-Arm bzw. 33,3 % im Kontrollarm hatten eine Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m²). Das International Staging System(ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 37,5 % der Patienten bei I (41,6 % im Isatuximab-Arm und 33,3 % im Kontrollarm), bei 35,5 % der Patienten bei II (34,4 % im Isatuximab-Arm und 36,6 % im Kontrollarm) und bei 25,1 % der Patienten bei III (22,1 % im Isatuximab-Arm und 28,1 % im Kontrollarm). Insgesamt wiesen 19,5 % der Patienten (15,6 % im Isatuximab-Arm und 23,5 % im Kontrollarm) bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei 12,1 % (9,1 % im Isatuximab-Arm und 15,0 % im Kontrollarm), 8,5 % (7,8 % im Isatuximab-Arm und 9,2 % im Kontrollarm) bzw. 1,6 % (0,6 % im Isatuximab-Arm und 2,6 % im Kontrollarm) der Patienten nachweisbar.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 3 (Bereich: 2-11). Alle Patienten erhielten zuvor einen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid und 56,4 % der Patienten erhielten zuvor eine Stammzelltransplantation. Die Mehrheit der Patienten (92,5 %) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und 72,6 % refraktär sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Arzneimittel (immunomodulatory imide drugs, IMiD) als auch einem Proteasom-Inhibitor, während 59 % der Patienten im Rahmen der letzten Therapielinie refraktär gegenüber Lenalidomid waren.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen im Isa-Pd-Arm, während es 24,0 Wochen im Pd-Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt von ICARIA-MM. Die Verbesserung beim PFS bestand in einer Verringerung um 40,4 % für das Risiko einer Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten im Isa-Pd-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt:

PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage von Zentrallaborwerten für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

b Patienten ohne Krankheitsprogression oder Tod vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts oder dem Beginn einer weiteren Anti-Myelomtherapie wurden zum Zeitpunkt der letzten validierten Krankheitsbewertung ohne Progression zensiert, die vor dem Beginn einer weiteren Anti-Myelomtherapie (falls zutreffend) oder dem Zeitpunkt des Datenschnitts stattgefunden hat, je nachdem, was zuerst eintraf.

^c Stratifiziert nach Alter (< 75 Jahre gegenüber ≥ 75 Jahre) und Anzahl vorheriger Therapielinien (2 oder 3 gegenüber > 3) gemäß IRT (interactive response technology).

d sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.

e Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.

f Die Ansprechdauer wurde für Patienten bestimmt, die ein Ansprechen ≥ PR zeigten (93 Patienten im

Isatuximab-Arm und 54 Patienten im Kontrollarm). Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer.

g KI für Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet mithilfe log/log-Transformation der Überlebensfunktion und Methoden von Brookmeyer und Crowley.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 11. Okt. 2018. Mediane Nachbeobachtungszeit: 11,60 Monate. HR < 1 favorisiert Isa-Pd-Arm.

NE: Nicht erreicht

Bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (Zentrallaborauswertungen) betrug das mediane PFS

7,49 Monate (95-%-KI: 2,628-n. b.[nicht berechenbar]) im Isa-Pd-Arm und 3,745 Monate (95-%-KI: 2,793-7,885) im Pd-Arm (HR = 0,655; 95-%-KI: 0,334-1,283). Verbesserungen beim PFS im Isa-Pd-Arm wurden auch beobachtet bei Patienten ≥ 75 Jahre (HR = 0,479; 95-%-KI: 0,242-0,946), mit einem ISS-Stadium von III bei Aufnahme in die Studie (HR = 0,635; 95-%-KI: 0,363-1,110), mit einer anfänglichen Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; 95-%-KI: 0,297-0,847), mit > 3 vorangegangenen Therapielinien (HR = 0,590; 95-%-KI: 0,356-0,977), bei Patienten, die in ihren vorausgehenden Therapien refraktär gegenüber Lenalidomid (HR = 0,593; 95-%-KI: 0,431-0,816) oder einem Proteasom-Inhibitor (HR = 0,578; 95-%-KI: 0,405-0,824) waren, und bei Patienten, die in der letzten Therapielinie vor Aufnahme in die Studie gegenüber Lenalidomid refraktär waren

(HR = 0,601; 95-%-KI: 0,436-0,828).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um auf die Wirksamkeit von Isa-Pd bei Patienten, die zuvor mit Daratumumab behandelt wurden, zu schließen (1 Patient im Isatuximab-Arm und kein Patient im Kontrollarm).

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei Respondern betrug 35 Tage im Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 58 Tagen im Pd-Arm. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten war das finale mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate im Isa-Pd-Arm und 17,71 Monate im Pd-Arm (HR = 0,776; 95-%-KI: 0,594 bis 1,015).

Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2023

In der Studie ICARIA-MM (EFC14335) wurde ein körpergewichtsadaptiertes Volumen für die Isatuximab-Infusion genutzt. Das fixe Infusionsvolumen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, wurde in der Studie TCD14079 Part B untersucht. Pharmakokinetische Simulationen bestätigen nur minimale Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen der Anwendung des Injektionsvolumens auf Basis des Körpergewichts des Patienten und dem fixen Volumen von 250 ml (siehe Abschnitt 5.2). In der Studie TCD14079 Part B wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu ICARIA-MM festgestellt.

IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs. Kd)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in IKEMA (EFC15246), einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen,

2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom untersucht. Die Patienten hatten eine bis drei vorangegangene Therapien erhalten. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung, Patienten, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklen von jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. 10 mg/kg Isatuximab wurden im ersten Zyklus jede Woche, danach alle zwei Wochen als i. v. Infusion angewendet. Carfilzomib wurde im ersten Zyklus an den Tagen 1 und 2 in einer Dosis von 20 mg/m² und an den Tagen 8, 9, 15 und 16 in einer Dosis von 56 mg/m² sowie in den darauffolgenden 28-tägigen Zyklen an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 in einer Dosis von

56 mg/m² als i. v. Infusion gegeben. 20 mg Dexamethason (i. v. an den Tagen einer Isatuximab-und/oder Carfilzomib-Infusion, oral an den anderen Tagen) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Bereich: 33-90), 8,9 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. 53,1 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 59,3 % im Kd-Arm hatten einen ECOG-PS von 0, 40,8 % im Isa-Kd-Arm bzw. 36,6 % im Kd-Arm einen Wert von 1,

5,6 % im Isa-Kd-Arm bzw. 4,1 % im Kd-Arm einen Wert von 2 und 0,6 % im Isa-Kd-Arm bzw. 0 %

im Kd-Arm einen Wert von 3. Der Anteil an Patienten mit Nierenfunktionsstörung

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) betrug 24,0 % im Isa-Kd-Arm bzw. 14,6 % im Kd-Arm. Das International Staging System(ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 53,0 % der Patienten bei I, bei 31,1 % der Patienten bei II und bei 15,2 % der Patienten bei III. Das Revised-ISS(R-ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 25,8 % der Patienten bei I, bei 59,6 % der Patienten bei II und bei 7,9 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei

11,3 %, 13,9 % bzw. 2,0 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinaus wurde bei 42,1 % der Patienten 3 oder mehr Kopien des 1q21-Genabschnitts (gain (1q21)) festgestellt.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 2 (Bereich: 1-4), wobei 44,4 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7 % der Patienten zuvor Proteasom-Inhibitoren, 78,1 % zuvor immunmodulatorische Arzneimittel (darunter 43,4 % mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) und 61,3 % der Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten.

Insgesamt waren 33,1 % der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0 % refraktär gegenüber vorherigen immunmodulatorischen Arzneimitteln (darunter 32,8 %, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5 % refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem immunmodulatorischen Arzneimittel.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen im Isa-Kd-Arm, während es 61,4 Wochen im Kd-Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt von IKEMA. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9 % für das Risiko einer Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu Patienten im Kd-Arm bestand.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS sind in den Abbildungen 3 und 4 dargestellt:

^a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage von Zentrallaborwerten für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

b Stratifiziert nach Anzahl vorheriger Therapielinien (1 gegenüber > 1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäß IRT.

c sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.

d Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.

e Nomineller p-Wert.

f Die CR wird mit der finalen Analyse beurteilt.

g Auf Basis einer Sensitivitätsgrenze von 10-5 gemäß NGS in der ITT-Population.

h Auf Basis der Responder in der ITT-Population. Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer.

i KI für Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet mithilfe log/log-Transformation der Überlebensfunktion und Methoden von Brookmeyer und Crowley.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit: 20,73 Monate. HR < 1 favorisiert Isa-Kd-Arm.

NE: Nicht erreicht.

Verbesserungen beim PFS im Isa-Kd-Arm wurden beobachtet bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (Zentrallaborauswertung, HR = 0,724; 95-%-KI: 0,361-1,451), mit der Chromosomenanomalie gain (1q21) (HR = 0,569; 95-%-KI: 0,330-0,981), ≥ 65 Jahre (HR = 0,429;

95-%-KI: 0,248-0,742), mit anfänglicher eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95-%-KI: 0,113-0,660), mit > 1 vorangegangenen Therapielinie (HR = 0,479; 95-%-KI: 0,294-0,778), mit einem ISS-Stadium von III bei Aufnahme in die Studie (HR = 0,650; 95-%-KI: 0,295-1,434) und bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid in ihrer vorausgegangenen Therapie waren

(HR = 0,598; 95-%-KI: 0,339-1,055).

In der Sensitivitätsanalyse ohne Zensierung für weitere Anti-Myelomtherapien wurde das mediane PFS im Isa-Kd-Arm nicht erreicht (NE) im Vergleich zu 19,0 Monaten (95-%-KI: 15,38 bis NE) im Kd-Arm (HR = 0,572; 99-%-KI: 0,354-0,925, p = 0,0025).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um auf die Wirksamkeit von Isa-Kd bei Patienten, die zuvor mit Daratumumab behandelt wurden, zu schließen (1 Patient im Isatuximab-Arm und kein Patient im Kontrollarm).

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen betrug 1,08 Monate im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 1,12 Monaten im Kd-Arm. Die mediane Dauer bis zur nächsten Anti-Myelombehandlung betrug

43,99 Monate im Isa-Kd-Arm und 25,00 Monate im Kd-Arm (HR = 0,583; 95-%-KI: 0,429-0,792).

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Zeitpunkt des Datenschnitts = 07. Februar 2020.

Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2023

Unter den Patienten mit einer anfänglichen eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m² wurde ein komplettes renales Ansprechen (≥ 60 ml/min/1,73 m² bei ≥ 1 Untersuchung nach Studienbeginn) bei 52,0 % (13/25) der Patienten im Isa-Kd-Arm und bei 30,8 % (4/13) der Patienten im Kd-Arm beobachtet. Ein anhaltendes komplettes renales Ansprechen (≥ 60 Tage) trat bei 32,0 % (8/25) der Patienten im Isa-Kd-Arm und bei 7,7 % (1/13) der Patienten im Kd-Arm auf. Bei den 4 Patienten im Isa-Kd-Arm und den 3 Patienten im Kd-Arm mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (eGFR [MDRD]

> 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²) zeigten 100 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 33,3 % der Patienten im Kd-Arm ein minimales renales Ansprechen (≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m² bei ≥ 1 Untersuchung nach Studienbeginn).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten zeigte die finale PFS-Analyse ein medianes PFS von 35,65 Monaten für den Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 19,15 Monaten für den Kd-

Arm mit einer Hazard Ratio von 0,576 (95,4-%-KI: 0,418 bis 0,792). Das endgültige vollständige Ansprechen, das mithilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) bestimmt wurde (siehe Abschnitt 4.5), betrug 44,1 % im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 28,5 % im Kd-Arm, mit einem Odds-Ratio von 2,094 (95-%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiv p = 0,0021). Bei 26,3 % der Patienten im Isa-Kd-Arm wurden sowohl MRD-Negativität als auch komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) erfüllt, verglichen mit 12,2 % im Kd-Arm, mit einem Odds-Ratio von 2,571 (95-%-KI: 1,354 bis 4,882, deskriptiv p = 0,0015).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben im Isa-Kd-Arm nicht erreicht (95-%-KI: 52,172-NE) und betrug 50,60 Monate im Kd-Arm (95-%-KI: 38,932-NE) (HR = 0,855; 95-%-KI: 0,608-1,202).

Neu diagnostiziertes Multiples Myelom

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs. VRd)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden in IMROZ (EFC12522), einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) untersucht, für die eine Stammzelltransplantation nicht geeignet war. Patienten über 80 Jahre sowie Patienten mit Begleiterkrankungen, die Transplantationsverfahren bei Patienten mit NDMM nach Einschätzung des Prüfarztes nicht zulassen (z. B. Lungen- oder koronare Herzerkrankung), waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 446 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd, 265 Patienten) oder Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd, 181 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung während der Induktionsphase in 4 Zyklen von jeweils 42 Tagen verabreicht. Nach Abschluss von Zyklus 4 traten die Patienten in die kontinuierliche Phase der Behandlung ein, die ab Zyklus 5 in 28-tägigen Zyklen verabreicht wurde, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. Während der kontinuierlichen Behandlungsphase erhielten die Patienten im Isa-VRd-Arm Isatuximab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Isa-Rd), und Patienten im VRd-Arm erhielten Lenalidomid und Dexamethason (Rd).

In der Induktionsphase (Zyklus 1 bis 4, 42-tägige Zyklen) wurde 10 mg/kg Isatuximab als i. v. Infusion an Tag 1, 8, 15, 22 und 29 im ersten Zyklus und an Tag 1, 15 und 29 in Zyklus 2 bis Zyklus 4

verabreicht. Bortezomib wurde an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32 jedes Zyklus in einer Dosis von 1,3 mg/m² subkutan verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg/Tag von Tag 1 bis 14 und von Tag 22 bis 35 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason (i. v. an den Tagen der Isatuximab-Infusionen und oral an den anderen Tagen) wurde in einer Dosis von 20 mg/Tag an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 und 33 jedes Zyklus und bei Patienten ab

75 Jahren an den Tagen 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 und 32 jedes Zyklus verabreicht.

Während der kontinuierlichen Behandlungsphase (ab Zyklus 5, 28-tägige Zyklen) wurde 10 mg/kg Isatuximab als i. v. Infusion an Tag 1 und 15 von Zyklus 5 bis 17 und ab Zyklus 18 an Tag 1 verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg/Tag von Tag 1 bis 21 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason (i. v. an den Tagen der Isatuximab-Infusionen und oral an den anderen Tagen) wurde in einer Dosis von 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes Zyklus verabreicht.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie- und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 72 Jahre (Bereich: 60-80), 26 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 46,4 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 43,6 % im VRd-Arm hatten einen ECOG-PS von 0, 42,3 % im Isa-VRd-Arm bzw. 45,9 % im VRd-Arm einen Wert von 1, 10,9 % im Isa-VRd-Arm bzw. 10,5 % im VRd-Arm einen Wert von 2, und 0,4 % im Isa-VRd-Arm bzw. 0 % im VRd-Arm einen Wert von 3. Der Anteil an Patienten mit Nierenfunktionsstörung

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) betrug 24,9 % im Isa-VRd-Arm bzw. 34,3 % im VRd-Arm. Das Revised International Staging System(R-ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 24,9 % der Patienten bei I, bei 61,5 % der Patienten bei II und bei 10,2 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 15,1 % der

Patienten bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei 5,7 %, 7,9 % bzw. 1,9 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinaus war 1q21+ bei 35,8 % der Patienten vorhanden.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 53,2 Monate im Isa-VRd-Arm, während es 31,3 Monate im VRd-Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt von IMROZ. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten zeigte die geplante zweite Zwischenanalyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, die in einer Verringerung des Risikos von Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten im Isa-VRd-Arm um 40,4 % im Vergleich zu Patienten im VRd-Arm bestand.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 14 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in Abbildung 5 dargestellt:

^a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage von Zentrallaborwerten für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

^b Stratifiziert nach Alter (< 70 Jahre gegenüber ≥ 70 Jahre) und Revised International Staging System(R-ISS)-Stadium (I oder II gegenüber III oder nicht klassifiziert) gemäß IRT.

c Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.

d Auf Basis einer Sensitivitätsgrenze von 10-5 gemäß NGS in der ITT-Population.

e sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet. Die Ergebnisse sollten deskriptiv interpretiert werden.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 26. September 2023. Mediane Nachbeobachtungszeit: 59,73 Monate. NE: Nicht erreicht

Eine Verbesserung beim PFS im Isa-VRd-Arm wurde durch die Sensitivitätsanalysen bestätigt und in den meisten Subgruppen der Patienten beobachtet, einschließlich Patienten mit der Chromosomenanomalie 1q21+ (HR = 0,407; 95-%-KI: 0,253 bis 0,653), ≥ 70 Jahre (HR = 0,671;

95-%-KI: 0,463 bis 0,972), mit anfänglicher eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63;

95-%-KI: 0,371 bis 1,068) und bei Patienten mit einem ECOG-PS > 1 (HR = 0,606; 95-%-KI: 0,246 bis 1,493).

Eine MRD-Negativität gemäß NGS (next generation sequencing) (Sensitivitätsgrenze 10^-5) wurde bei 58,1 % der Patienten im Isa-VRd-Arm mit einer medianen Zeit bis zur ersten MRD-Negativität gemäß NGS von 196,5 Tagen (Bereich: 87-1 834) erreicht. Im VRd-Arm wurde eine MRD-Negativität gemäß NGS (Sensitivitätsgrenze 10^-5) bei 43,6 % der Patienten mit einer medianen Zeit bis zur ersten MRD-Negativität gemäß NGS von 197,0 Tagen (Bereich: 107-1 512) erreicht.

Eine über mindestens 12 Monate anhaltende MRD-Negativität gemäß NGS wurde bei 46,8 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 24,3 % der Patienten im VRd-Arm festgestellt.

Die mediane Dauer bis zur Progression wurde im Isa-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 59,70 Monate (95-%-KI: 48,164 bis NE) (HR = 0,414; 95-%-KI: 0,286 bis 0,598). Die mediane

Ansprechdauer wurde im Isa-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 58,25 Monate

(95-%-KI: 44,583 bis NE). Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen betrug 1,51 Monate im Isa-VRd-Arm und 1,48 Monate im VRd-Arm. Im Isa-VRd-Arm setzten 52,1 % der Patienten die Studienbehandlung ab, 14,3 % aufgrund von Krankheitsprogression. Im VRd-Arm setzten 75,7 % der Patienten die Studienbehandlung ab, 37 % aufgrund von Krankheitsprogression. Die mediane Dauer bis zur nächsten Anti-Myelombehandlung wurde im Isa-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 63,57 Monate (HR = 0,376; 95-%-KI: 0,265 bis 0,534). Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Auf Basis der deskriptiven Analyse der Daten zum Gesamtüberleben waren 26 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 32,6 % der Patienten im VRd-Arm verstorben (HR = 0,776; 99,97-%-KI: 0,407 bis 1,48).

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

Isa-VRd

(n = 265)

VRd

VRd

Median (Monate) Nicht erreicht 54,34

0,2

Hazard Ratio (98,5-%-KI) 0,596 (0,406 bis 0,876)

0,1

p = 0,0005

Anzahl Risikopatienten

Isa-VRd VRd

(n = 181)

PFS (Wahrscheinlichkeit)

Zeitpunkt des Datenschnitts: 26. September 2023

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-IV + VRd vs. VRd)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden in der GMMG-HD7-Studie untersucht, einer prospektiven, randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie, die von der German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom durchgeführt wurde, die für eine Stammzelltransplantation geeignet sind. Die Eignung der Patienten für eine ASZT wurde hauptsächlich anhand des Alters der Patienten (< 70 Jahre) oder der Begleiterkrankungen beurteilt, die den Patienten daran hindern könnten, Hochdosistherapien mit autologer Transplantation zu erhalten. Die Studie wurde in zwei Teilen durchgeführt; Teil 1 umfasst die Induktions- und Intensivierungsbehandlungen und Teil 2 ist die Erhaltungsbehandlung (laufende Phase). Die Ergebnisse aus Teil 1 werden beschrieben.

Insgesamt wurden 662 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd, 331 Patienten) oder Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd, 331 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung während der Induktionsbehandlung in 3 Zyklen (Zyklus 1 bis 3) von jeweils 42 Tagen verabreicht. Nach Zyklus 3 erhielten die Patienten eine Standard-Intensivierungsbehandlung einschließlich ASZT. Die ASZT wurde 2-3 Monate nach der ersten ASZT bei Patienten ohne CR oder bei Hochrisikopatienten wiederholt. In Teil 2 wurden die Patienten vor Beginn der Erhaltungsbehandlung erneut im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Isatuximab in

Kombination mit Lenalidomid oder Lenalidomid allein zu erhalten. Die Erhaltungsbehandlung wird in 28-Tage-Zyklen für maximal 3 Jahre bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst eintritt. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten Dexamethason nur für den ersten Erhaltungszyklus.

Während der Induktionsphase wurde 10 mg/kg Isatuximab als i. v. Infusion an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29 in Zyklus 1 und an den Tagen 1, 15 und 29 von Zyklus 2 bis 3 verabreicht. Bortezomib wurde

subkutan in einer Dosis von 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32 jedes Zyklus verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg/Tag von Tag 1 bis 14 und von Tag

22 bis 35 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason (i. v. an den Tagen der Isatuximab-Infusionen und oral an den anderen Tagen) wurde in einer Dosis von 20 mg/Tag an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12,

15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 und 33 jedes Zyklus verabreicht.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie- und Krankheitscharakteristika zwischen den Behandlungsgruppen (Isa-VRd versus VRd) vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug

59,5 Jahre (Bereich: 26-70), 23,9 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt. Der Anteil der Patienten mit

Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) betrug 19,7 % im Isa-VRd-Arm gegenüber

17,7 % im VRd-Arm. Das International Staging System(ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 41,4 % der Patienten bei I, bei 36,9 % der Patienten bei II und bei 21,8 % der Patienten bei III. Das Revised International Staging System(R-ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 26,6 % der Patienten bei I, bei 61 % der Patienten bei II und bei 8 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen

18,7 % der Patienten bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei 8,9 %, 10,1 % bzw. 2,6 % der Patienten nachweisbar.

Darüber hinaus war 1q21+ bei 32,9 % der Patienten vorhanden.

Die mediane Dauer der Induktionsbehandlung betrug 18 Wochen für die Isa-VRd- und VRd-Arme. Die mediane Dauer von Teil 1 (Induktions- und Intensivierungsbehandlungen) betrug 45,4 Wochen für den Isa-VRd-Arm und 45,1 Wochen für den VRd-Arm.

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD)-Negativitätsrate nach der Induktionsbehandlung, der primäre Wirksamkeitsendpunkt von GMMG-HD7, betrug 50,5 % (95-%-KI: 44,9 % bis 56 %) im Isa-VRd-Arm gegenüber 35,6 % (95-%-KI: 30,5 % bis 41,1 %) im VRd-Arm (Odds-Ratio: 1,838, 95-%-KI: 1,346 bis 2,511, p-Wert: 0,0001). Die Ergebnisse zeigten eine Verbesserung der MRD-Negativitätsrate (NGF [next generation flow cytometry] bei einer Sensitivitätsgrenze von 10⁻⁵), was einer Steigerung um 14,8 % im Isa-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm nach der Induktionsbehandlung entspricht.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,31 Monaten zeigte die Analyse des PFS ab der

1. Randomisierung eine statistisch signifikante Verbesserung mit einer Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 35,7 % bei Patienten, die mit Isa-VRd behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die während der Induktion mit VRd gefolgt von einer ASZT und einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie behandelt wurden (HR = 0,643; 95-%-KI: 0,456 bis 0,907).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 15 angegeben und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in Abbildung 6 dargestellt.

a Zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,028

b Stratifiziert nach R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäß IRT.

CR am Ende der Induktion betrug 24,8 % (95-%-KI: 20,2 % bis 29,8 %) im Isa-VRd-Arm gegenüber 22,1 % (95-%-KI: 17,7 % bis 26,9 %) im VRd-Arm. CR am Ende der Intensivierung betrug 46,5 %

(95-%-KI: 41,1 % bis 52,1 %) im Isa-VRd-Arm gegenüber 37,2 % (95-%-KI: 31,9 % bis 42,6 %) im VRd-Arm.

Bei 18,7 % der Patienten im Isa-VRd-Arm wurden sowohl NGF MRD-Negativität (Sensitivitätsschwelle 10⁻⁵) als auch CR am Ende der Induktion erreicht, verglichen mit 14,5 % im VRd-Arm. Bei 40,5 % der Patienten im Isa-VRd-Arm wurden sowohl NGF MRD-Negativität (Sensitivitätsschwelle 10⁻⁵) als auch CR am Ende der Intensivierung erreicht, verglichen mit 26,6 % im VRd-Arm.

Während der Induktionsphase setzten 5,4 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 10,6 % der Patienten im VRd-Arm die Studienbehandlung ab.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,31 Monaten waren 14,8 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 12,7 % der Patienten im VRd-Arm verstorben.

Zeitpunkt des Datenschnitts = 31. Januar 2024

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Isatuximab subkutan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von malignen Neoplasien in hämatopoetischen und lymphatischen Geweben gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Subkutane Formulierung

Es wurden keine spezifischen Studien zur subkutanen Anwendung von Isatuximab bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Intravenöse Formulierung

Eine einarmige Phase-II-Studie mit 67 pädiatrischen Patienten wurde in 3 separaten Krankheitskohorten durchgeführt. Neunundfünfzig Patienten mit rezidivierter oder refraktärer T-akuter lymphatischer Leukämie (T-ALL, 11 Patienten), B-akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL, 25 Patienten) und akuter myeloischer Leukämie (AML, 23 Patienten) waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar. Bei Patienten mit T-ALL und B-ALL bestand die Behandlung aus einem

Induktionszyklus und einem Konsolidierungszyklus. Bei Patienten mit AML bestand die Behandlung aus bis zu zwei Induktionszyklen. Das mediane Alter betrug 8 Jahre (Bereich: 17 Monate bis

17 Jahre). Die Patienten wurden mit intravenös angewendetem Isatuximab in Kombination mit Standardchemotherapien (z. B. Antimetaboliten, Anthrazyklinen und Alkylanzien) behandelt. Bei der Zwischenanalyse erreichte die komplette Ansprechrate (der primäre Wirksamkeitsendpunkt, definiert als komplettes Ansprechen, CR, oder komplettes Ansprechen mit unvollständiger peripherer Erholung, CRi) nicht den vordefinierten statistischen Grenzwert in den 3 Kohorten mit 52,0 % der B-ALL-Patienten, 45,5 % der T-ALL-Patienten und 60,9 % der AML-Patienten, die ein komplettes Ansprechen erreichten (CR + CRi). Die Studie wurde nach der vordefinierten Zwischenanalyse beendet.

In der Zulassungsstudie IRAKLIA wurde Isatuximab subkutan in einer Einheitsdosis von 1 400 mg mit dem gleichen Verabreichungsschema wie für die intravenöse Gabe von 10 mg/kg Isatuximab wöchentlich über 4 Wochen, gefolgt von alle 2 Wochen, verabreicht. Die mediane Dauer bis zum Erreichen des Steady State betrug 22 Wochen (Zyklus 6) mit einer 4,87-fachen Akkumulation für C^trough. Die mittleren vorhergesagten Werte für C^max (CV %) und die AUC^2Wochen im Steady State (Zyklus 6) betrugen 594 µg/ml (45,7 %) bzw. 188 000 µg∙h/ml.

Bei 121 hinsichtlich der Pharmakokinetik auswertbaren Patienten im Isatuximab-SC-Arm zeigten die Ergebnisse für den co-primären pharmakokinetischen Endpunkt, C^trough im Steady State (vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 6), eine Nichtunterlegenheit der subkutanen Anwendung von 1 400 mg Isatuximab im Vergleich zur intravenösen Anwendung von 10 mg/kg Isatuximab mit einem Verhältnis des geometrischen Mittelwerts (geometric mean ratio, GMR) für C^trough von 1,53 (90-%-KI: 1,32-1,78).

Darüber hinaus zeigte die C^trough nach 4 Wochen (vor Dosisgabe an Tag 1 von Zyklus 2) die Nichtunterlegenheit der subkutanen Anwendung von Isatuximab im Vergleich zur intravenösen Anwendung von Isatuximab mit einem GMR von 1,30 (90-%-KI: 1,16-1,47).

Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Es wird nicht erwartet, dass die gemeinsame Anwendung die Pharmakokinetik von subkutanem Isatuximab und den gleichzeitig verabreichten Wirkstoffen Pomalidomid, Carfilzomib, Bortezomib und Lenalidomid beeinflusst, wie dies bei intravenösem Isatuximab gezeigt wurde.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Isatuximab 75,9 % mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (t^max) von ungefähr 4 Tagen.

Verteilung

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Gesamtverteilungsvolumen 5,68 l.

Biotransformation

Es ist zu erwarten, dass Isatuximab als großes Protein durch nicht sättigbare, proteolytische katabole Prozesse verstoffwechselt wird.

Elimination

Isatuximab wird über zwei parallele Abbauwege eliminiert, und zwar über einen nicht linearen Zielstruktur-vermittelten Weg, vornehmlich bei niedrigen Konzentrationen, und einen nicht spezifischen linearen Weg, der bei höheren Konzentrationen vorherrscht. Im Bereich therapeutischer Plasmakonzentrationen überwiegt der lineare Weg. Die Clearance von Isatuximab nimmt mit der Zeit um 60 % bis auf einen Steady-State-Wert von 4,45 ml/h (0,107 l/Tag) ab. Die damit einhergehende terminale Halbwertszeit beträgt 40 Tage.

Besondere Patientengruppen

Alter

Das Alter hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der subkutanen Anwendung von

Isatuximab, auf Grundlage der populationspharmakokinetische Analyse von 769 Patienten im Alter von 31 bis 86 Jahren (17,8 % der Patienten ≥ 75 Jahre).

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Analyse von 345 weiblichen (44,0 %) und 424 männlichen (55,1 %) Patienten zeigte keine klinisch bedeutsame Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Ethnie (66,4 % Kaukasier, 15,2 % Asiaten, 2,6 % mit schwarzer Hautfarbe und 1,7 % andere Ethnien) zeigte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Gewicht

Die Verabreichung der subkutanen Formulierung von Isatuximab in einer Einheitsdosis von 1 400 mg erzielte in allen Subgruppen auf Basis des Körpergewichts (18 Patienten unter 50 kg, 91 Patienten unter 65 kg, 68 Patienten über 85 kg und 23 Patienten über 100 kg) eine ausreichende Exposition. Eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einem Körpergewicht > 120 kg wurde in die Studien eingeschlossen.

Im Steady State waren die mittlere vorhergesagte C^trough und AUC in der Körpergewichtsgruppe

> 100 kg um 44 % bzw. 41 % niedriger (jedoch noch überlappend mit den Expositionen nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg Isatuximab bei Patienten ≤ 50 kg), während die mittlere C^trough und AUC in der Körpergewichtsgruppe ≤ 50 kg um 24 % bzw. 26 % höher waren, verglichen mit Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 51 kg und 100 kg nach subkutaner Anwendung. Die pharmakokinetischen Unterschiede in den Körpergewichtskategorien waren klinisch nicht bedeutsam.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine formalen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Von den in den populationspharmakokinetischen Analysen eingeschlossenen

769 Patienten wiesen 95 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung auf (Gesamtbilirubin 1,0- bis 1,5-Fache der oberen Normgrenze [Upper limit of normal, ULN] oder AST > ULN) und 7 Patienten wiesen eine mittelschwere Leberfunktionsstörung auf (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Fache der ULN und beliebige AST). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik der subkutanen Anwendung von Isatuximab. Ob eine mittelschwere (Gesamtbilirubin > 1,5-Fache bis 3-Fache der ULN und beliebige AST) und schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-Fache der ULN und beliebige AST) Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der subkutanen Anwendung von Isatuximab haben, ist nicht bekannt.

Da es sich bei Isatuximab um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist der Abbau anhand einer durch Leberenzyme vermittelten Verstoffwechslung jedoch nicht zu erwarten. Daher ist nicht davon auszugehen, dass Änderungen der Leberfunktion die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine formalen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Populationspharmakokinetische Analysen von 769 Patienten schlossen 380 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²), 187 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) und 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ein.

Für die intravenöse Formulierung zeigte eine Pharmakokinetikanalyse von 22 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen der terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik der intravenösen Anwendung von Isatuximab im Vergleich zu denen mit normaler, leichter oder moderate Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Isatuximab erforderlich.

Analysen wiesen hinsichtlich der Pharmakokinetik von Isatuximab auf keine bedeutsamen

Auswirkungen einer leichten bis schweren, einschließlich terminalen, Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion hin.

Kinder und Jugendliche

Subkutane Formulierung

Es wurden keine spezifischen Studien zur subkutanen Anwendung von Isatuximab bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Intravenöse Formulierung

In der pädiatrischen Patientenpopulation (im Alter von 17 Monaten bis 17 Jahren) lag die mittlere C^max nach der ersten intravenösen Anwendung von Isatuximab in den 3 Kohorten zwischen 322 und

433 μg/ml, die mittlere AUC^1Woche zwischen 28 592 und 31 703 μg·h/ml und nach wiederholter intravenöser Anwendung von Isatuximab über 3 Wochen lag die kumulative mittlere AUC zwischen 130 862 und 148 397 μg·h/ml. Die bei Kindern und Jugendlichen mit AML und ALL berichteten pharmakokinetischen Daten entsprachen denen von Erwachsenen mit ALL und MM bei gleicher Dosis von intravenös angewendetem Isatuximab.

Argininhydrochlorid Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat Poloxamer 188

Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre

Nach Öffnung der Durchstechflasche (zur Verwendung mit dem CirCLIQ OBDS-Gerät oder zur manuellen Verabreichung mit einer Spritze)

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch der Sarclisa-Lösung zur subkutanen Injektion wurde für 4 Stunden (einschließlich der Injektionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und bei normalem Raumlicht nachgewiesen.

Nach Einsetzen der Durchstechflasche in das CirCLIQ OBDS-Gerät

Nach Punktion der Durchstechflasche sollte die Injektion mit dem CirCLIQ On-Body-Injektor so bald wie möglich durchgeführt werden. Der CirCLIQ On-Body-Injektor sollte bei einer Temperatur von

18 °C bis 28 °C und normalem Raumlicht verwendet werden. Wird die Injektion nicht innerhalb von 4 Stunden abgeschlossen, sind die Durchstechflasche und das On-Body-Delivery-System zu verwerfen.

Nach Überführung der Lösung in die Spritze zur manuellen Verabreichung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Verwendungsdauer und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Die Spritze kann bis zu 4 Stunden bei 15 °C bis 25 °C und normalem Raumlicht aufbewahrt werden, einschließlich der Verabreichungszeit. Nach Ablauf von 4 Stunden ist die nicht verwendete Lösung zu verwerfen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Ungeöffnete Durchstechflaschen können über einen einmaligen Zeitraum von bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) aufbewahrt werden. Sobald die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank genommen wurde, darf sie nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Aufbewahrungsbedingungen nach Einsetzen der Durchstechflasche in das CirCLIQ OBDS oder Einfüllen der Lösung in die Spritze zur manuellen Verabreichung, siehe Abschnitt 6.3.

Für Aufbewahrungsbedingungen des OBDS siehe die Gebrauchsanweisung des CirCLIQ OBDS.

10 ml Lösung zur subkutanen Injektion mit 1 400 mg Isatuximab in einer 20-ml-Durchstechflasche aus farblosem, klarem Typ-I-Glas, verschlossen mit einem mit ETFE(Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer)-beschichteten Bromobutylstopfen. Versiegelt sind die Durchstechflaschen mit einem Aluminiumsiegel mit grüner Flip-off-Kappe. Das Füllvolumen reicht aus, um 10 ml sicher entnehmen zu können (d. h. 10,77 ml).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Das CirCLIQ On-Body-Delivery-System (OBDS) ist nicht in der Packung mit 1 400 mg Sarclisa Lösung zur subkutanen Injektion enthalten.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorbereitung der subkutanen Anwendung

Sarclisa ist von einer medizinischen Fachkraft zu verabreichen.

• Zur Vermeidung von Medikationsfehlern das Etikett auf der Durchstechflasche von Sarclisa subkutan überprüfen, um zu bestätigen, dass das richtige Medikament für die subkutane Anwendung (Durchstechflasche mit grüner Kappe) verwendet wird. Sarclisa 1 400 mg Lösung zur subkutanen Injektion nicht intravenös verabreichen.

  Sarclisa subkutan ist gebrauchsfertig.

  Sarclisa 1 400 mg subkutan ist unter Verwendung aseptischer Verfahren zuzubereiten und anzuwenden.

• Vor Anwendung von Sarclisa subkutan ungefähr 20 Minuten warten, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann, um Schmerzen bei der Injektion zu minimieren. Die unversehrte Durchstechflasche vor der Anwendung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt

  vor Licht zu schützen. Nicht erwärmen. Nicht schütteln.

  Durchstechflaschen mit Sarclisa subkutan sind vor der Anwendung visuell zu kontrollieren. Die Lösung kann wenige durchscheinende bis weiße Partikel enthalten. Sarclisa subkutan darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder wenn andere als die oben beschriebenen Partikel vorhanden sind.

  Sarclisa subkutan ist ausschließlich zur subkutanen Verabreichung am Abdomen bestimmt unter Verwendung von:

• CirCLIQ On-Body-Delivery-System (OBDS) ODER

• 20-ml-Spritze und Infusionsbesteck zur manuellen Verabreichung

  Zubereitung mit dem CirCLIQ On-Body-Delivery-System

• Vollständige Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung siehe die Gebrauchsanweisung des CirCLIQ OBDS, die dem Produkt beiliegt.

• Nach der Punktion der Durchstechflasche sollte die Injektion mit dem CirCLIQ OBDS On-Body-Injektor so bald wie möglich durchgeführt werden. Der CirCLIQ On-Body-Injektor sollte bei einer Temperatur von 18 °C bis 28 °C und bei Raumlicht verwendet werden. Wird die Injektion nicht innerhalb von 4 Stunden abgeschlossen, sind die Durchstechflasche und das On-Body-Delivery-System zu verwerfen.

Zubereitung mit Spritze und Infusionsbesteck zur manuellen Verabreichung

1. Vor Beginn die benötigten Materialien bereitlegen.

   • Die Spritze muss eine 20-ml-Polypropylenspritze mit Luer-Anschluss sein.

   • Die Transfernadel muss aus 18G-Edelstahl bestehen und mit einem 5-µm-Filter und einem Luer-Anschluss versehen sein.

   • Das subkutane Infusionsbesteck muss mit einer 23G-Edelstahlnadel und einem bis zu

     30 cm langen Schlauch aus Polyethylen oder Polyvinylchlorid und einem Luer-Anschluss ausgestattet sein.

     Die Eignung der oben genannten Materialien für die subkutane Injektion von Sarclisa wurde in Kompatibilitätsprüfungen und klinischen Studien nachgewiesen.

2. Verfalldatum überprüfen.

3. Grüne Kappe von der Durchstechflasche entfernen und Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer abwischen. An der Luft trocknen lassen.

4. Transfernadel befestigen und Spritze befüllen.

   • Mithilfe der Transfernadel den gesamten Inhalt der Durchstechflasche mit Sarclisa subkutan in eine geeignete 20-ml-Spritze aufziehen.

     Hinweis: Wenn die Spritze mit Sarclisa zur subkutanen Injektion nicht sofort verwendet wird:

     • Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe ersetzen. Spritze auf geeignete Weise gemäß den lokalen Vorschriften mit Arzneimittelbezeichnung und Art der Anwendung kennzeichnen.

     • Lösung bis zu 4 Stunden (einschließlich der Verabreichungszeit) bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und Raumlicht aufbewahren. Wenn sie nach 4 Stunden nicht angewendet wurde, Lösung verwerfen.

5. Das Infusionsbesteck für die subkutane Verabreichung an die Spritze anschließen und Dosis einstellen.

   • Spritze und Infusionsbesteck zur subkutanen Verabreichung vorfüllen und Dosis auf 10 ml einstellen.

Hinweis: Um ein Verstopfen der Nadel zu vermeiden, das Infusionsbesteck zur subkutanen Verabreichung unmittelbar vor der Injektion an die Spritze anschließen.

Anwendung

• Sarclisa 1 400 mg ist nur zur subkutanen Anwendung im Abdominalbereich vorgesehen. Es liegen nur Daten zu Injektionen in das Abdomen vor.

• Die Stelle der subkutanen Verabreichung ist jedes Mal zu wechseln.

• Keine anderen Arzneimittel in den Bereich injizieren, in den Sarclisa subkutan gespritzt wird.

• Nicht in Bereiche injizieren, in denen die Haut verletzt, empfindlich, gerötet, warm, vernarbt oder stark behaart ist.

  Verabreichung mit dem CirCLIQ On-Body-Delivery-System

• Vollständige Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung siehe die Gebrauchsanweisung des CirCLIQ OBDS, die dem Produkt beiliegt.

  Verabreichung mit Spritze und Infusionsbesteck zur manuellen Verabreichung

  Injektionsstelle vorbereiten und Nadel einführen

• Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer abwischen und trocknen lassen.

• Bei der Injektion einen Mindestabstand von 5 cm zum Bauchnabel einhalten. Nadelschutz entfernen.

• Haut an der Injektionsstelle am Abdomen zusammendrücken. Es ist wichtig, ausreichend Haut zusammenzudrücken, um unter die Haut injizieren zu können und nicht in den Muskel.

• Nadel mit einer raschen, pfeilartigen Bewegung in einem Winkel von 45 Grad einführen. Hinweis: Nadel und Spritze während der Injektion so wenig wie möglich bewegen. Bei Bedarf kann das Infusionsbesteck zur subkutanen Infusion mit einem Verband fixiert werden.

10 ml Sarclisa 1 400 mg subkutan über ungefähr 6 Minuten in das Abdomen injizieren.

Bei Auftreten von Schmerzen Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwindigkeit senken. Wenn sich die Schmerzen nicht durch Unterbrechen oder Verlangsamen der Infusion bessern, kann auf der gegenüberliegenden Seite des Abdomens eine zweite Injektionsstelle gewählt werden, um den Rest der Dosis zu verabreichen.

Beseitigung

Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen. Alle bei der Zubereitung und Verabreichung verwendeten Materialien sind entsprechend den Standardverfahren zu beseitigen.