Hemgenix 1 x 10^13 Genomkopien/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Hemgenix 1 x
Hemgenix ist indiziert zur Behandlung von schwerer und mittelschwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) bei erwachsenen Patienten ohne Faktor-IX-Inhibitoren in ihrer Vorgeschichte.
Die Behandlung muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Dieses Arzneimittel muss in einem
Umfeld verabreicht werden, in dem Personen und Ausrüstung für eine sofortige Behandlung infusionsbedingter Reaktionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Hemgenix darf nur an Patienten verabreicht werden, die nachweislich keine Faktor-IX-Inhibitoren aufweisen. Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor-IX muss innerhalb von etwa 2 Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, darf der Patient kein Hemgenix erhalten.
Darüber hinaus müssen vor der Verabreichung von Hemgenix eine Basisuntersuchung der Lebergesundheit und eine Untersuchung auf bereits vorhandenen neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertiters durchgeführt werden; siehe Abschnitt 4.4.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Hemgenix ist eine Einzeldosis von 2 x 1013 gc/kg Körpergewicht, entsprechend 2 ml/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung (siehe Abschnitt 4.2 unten und Abschnitt 6.6).
Hemgenix kann nur einmal verabreicht werden.
Beendigung der Prophylaxe mit exogenem humanem Faktor-IX
Der Wirkungseintritt der Etranacogen-dezaparvovec-Behandlung kann innerhalb mehrerer Wochen nach der Verabreichung erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Daher kann eine hämostatische Unterstützung mit exogenem humanem Faktor-IX in den ersten Wochen nach der Etranacogen-dezaparvovec-Infusion erforderlich sein, um eine ausreichende Faktor-IX-Versorgung für die ersten Tage nach der Behandlung zu erreichen. Nach der Verabreichung wird die Überwachung der Faktor-IX-Aktivität (z. B. wöchentlich für 3 Monate) empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf Etranacogen dezaparvovec zu verfolgen.
Bei Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben von Patienten unter Verwendung eines auf In-vitro aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen Gerinnungsassays können die Plasma-Faktor-IX-Aktivitätsergebnisse sowohl durch die Art des aPTT-Reagens als auch durch den im Assay verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden. Dies ist insbesondere dann zu berücksichtigen, wenn das Labor und/oder die im Assay verwendeten Reagenzien gewechselt werden (siehe Abschnitt 4.4). Daher wird empfohlen, stets denselben Assay und dieselben Reagenzien zu verwenden, um die Faktor-IX-Aktivität über einen längeren Zeitraum zu überwachen.
Falls nach der Verabreichung keine erhöhten Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im Plasma erreicht werden, diese wieder fallen, oder eine Blutung nicht unter Kontrolle ist oder erneut auftritt, wird ein Test auf Faktor-IX-Hemmkörper zusammen mit einem Faktor-IX-Aktivitätstest empfohlen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten ab 65 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Lebererkrankungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Etranacogen dezaparvovec ist kontraindiziert bei Patienten mit akuten oder nicht kontrollierten chronischen Leberinfektionen oder bei Patienten mit bekannter fortgeschrittener Leberfibrose oder -zirrhose (siehe Abschnitt 4.3). Dieses Arzneimittel wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit anderen schwerwiegenden Lebererkrankungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit HIV
Bei HIV-positiven Patienten werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Hemgenix wird als intravenöse Einzeldosis-Infusion nach Verdünnung der erforderlichen Dosis mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung verabreicht. Etranacogen dezaparvovec darf nicht als intravenöse Push-Injektion oder Bolusinfusion verabreicht werden.
Für Anweisungen zur Verdünnung des Produkts vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.
Infusionsgeschwindigkeit
Das verdünnte Produkt muss mit einer konstanten Infusionsrate von 500 ml/Stunde (8 ml/min) verabreicht werden.
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Im Falle einer Infusionsreaktion während der Verabreichung muss die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Infusion gestoppt werden, um die Verträglichkeit für den Patienten sicherzustellen. Wenn die Infusion gestoppt wird, kann sie mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden, wenn die Infusionsreaktion abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.4).
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Wenn die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt und wieder aufgenommen werden muss, muss die Etranacogen-dezaparvovec-Lösung innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung der Dosis infundiert werden (siehe Abschnitt 6.3).
Für ausführliche Hinweise zur Vorbereitung, Handhabung, zu ergreifenden Maßnahmen bei versehentlicher Exposition und Entsorgung von Hemgenix, siehe Abschnitt 6.6.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Beginn der Behandlung mit Hemgenix
Patienten mit vorbestehenden Antikörpern gegen das AAV5-Vektorkapsid
Vor der Behandlung mit Hemgenix muss der Titer auf bereits vorhandene neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper bei den Patienten bestimmt werden.
Vorhandene neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper mit einem Titer von über 1:898, basierend auf dem neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertest mit erweitertem Messspektrum (äquivalent zu einem Titer von 1:678 basierend auf dem zuvor in den klinischen Studien genutzten Test), können die Transgenexpression im gewünschten therapeutischen Umfang möglicherweise behindern und somit die Wirksamkeit der Hemgenix-Therapie verringern (siehe Abschnitt 5.1).
Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern über 1:898 (äquivalent zu einem Titer von 1:678 basierend auf dem Test, der in den klinischen Studien angewendet wurde) vor. In klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurde in einem Patienten mit einem vorbestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 (gemessen mit dem Test aus den klinischen Studien, äquivalent zu einem Titer von 1:4417 basierend auf dem neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertest mit erweitertem Messspektrum) keine Faktor-IX-Expression beobachtet und eine Fortführung der exogenen Faktor-IX-Prophylaxe war erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
In den klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec lagen für die Patientensubgruppe mit nachweisbaren, vorbestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern bis zu einem Titer von 1:678 (gemessen mit dem Test aus den klinischen Studien, äquivalent zu einem Titer von 1:898 basierend auf dem neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertest mit erweitertem Messspektrum) die mittleren Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im gleichen Bereich, aber numerisch niedriger im Vergleich zu denen der Patientensubgruppe ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper.
Allerdings zeigten beide Patientengruppen mit und ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper nach Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec einen verbesserten hämostatischen Schutz im Vergleich zur Standard-Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Abschnitt 5.1).
Bestimmung der Leberfunktion vor Therapie
Vor der Behandlung mit Hemgenix müssen die Lebertransaminasen des Patienten bestimmt und ein Leber-Ultraschall sowie eine -Elastographie durchgeführt werden, zusammen mit Laboruntersuchungen zum Ausschluss bzw. Nachweis einer aktiven Hepatitis B und C. Dies beinhaltet:
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Enzymtests (Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP)) und Gesamtbilirubin. Die Ergebnisse der ALT-Bestimmung müssen spätestens innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung vorliegen. Zudem muss die ALT-Bestimmung mindestens einmal vor der Verabreichung von Hemgenix wiederholt werden, um den ALT-Ausgangswert des Patienten zu ermitteln.
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Ultraschalluntersuchung und Elastographie der Leber, die maximal 6 Monate vor der Verabreichung von Hemgenix durchgeführt wurden.
Bei hepatischen Auffälligkeiten in der Bildgebung und/oder anhaltenden Erhöhungen der Leberenzyme wird empfohlen, einen Hepatologen zu konsultieren, um die Eignung für die Verabreichung von Hemgenix zu beurteilen (siehe Informationen zur Leberfunktion und zur Faktor-IX-Überwachung unten). Bei Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C ist die Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec zu verschieben, bis die Infektion nicht mehr aktiv ist (siehe Abschnitt 4.3).
Infusionsbedingte Reaktionen - während oder kurz nach der Hemgenix-Infusion
Infusionsreaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie, sind möglich (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht werden.
Die in Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau eingehalten werden, um die Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten.
Bei Verdacht auf eine Infusionsreaktion muss die Infusion verlangsamt oder gestoppt werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach klinischem Ermessen kann eine Behandlung mit z. B. einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion in Betracht gezogen werden.
Überwachung nach der Behandlung mit Hemgenix
Hepatotoxizität
Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber gerichteten AAV-Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der Gentherapie herabsetzen kann.
In klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurden vorübergehende, asymptomatische und überwiegend leichte Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, am häufigsten in den ersten
3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec. Diese Transaminasenerhöhungen bildeten sich entweder spontan oder unter Kortikosteroidbehandlung zurück (siehe Abschnitt 4.8).
Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern, müssen vor der Behandlung die Lebertransaminasen des Patienten untersucht und ein Leberultraschall sowie eine Elastographie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach der Verabreichung von Hemgenix müssen die Transaminasen engmaschig überwacht werden, z. B. einmal pro Woche für mindestens 3 Monate. Bei einem ALT-Anstieg über die obere Normgrenze oder bei einer Verdoppelung gegenüber dem ALT-Ausgangswert des Patienten, unter Berücksichtigung der Faktor-IX-Aktivität (siehe Abschnitt 4.4 "Überwachung der Leberfunktion und des Faktors IX"), muss eine Kortikosteroidbehandlung mit anschließendem Ausschleichen erwogen werden. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Transaminasen bei allen Patienten empfohlen, bei denen sich Leberenzymerhöhungen entwickelt haben, bis die Leberenzymwerte auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind.
Die Sicherheit von Etranacogen dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, einschließlich Zirrhose, schwerer Leberfibrose (z. B. mit Hinweis auf oder gleich METAVIR [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] Erkrankung im Stadium 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥ 9 kPa) oder unkontrollierte Hepatitis B und C nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Faktor-IX-Assays
Die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung sind im Vergleich zum Einstufengerinnungsassay (one-stage clotting assay, OSA) niedriger, wenn sie mit einem chromogenen Substratassay (CSA) gemessen werden.
In klinischen Studien ergab die mit CSA gemessene Faktor-IX-Aktivität nach der Verabreichung von Hemgenix niedrigere Werte mit einem mittleren CSA-zu-OSA-Faktor-IX-Aktivitätsverhältnis von 0,408 bis 0,547 (siehe Abschnitt 5.1).
Überwachung von Leberfunktion und Faktor-IX
In den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Hemgenix besteht der Zweck der Leber- und Faktor-IX-Überwachung darin, einen Anstieg der ALT zu erkennen, der von einer verringerten Faktor-IX-Aktivität begleitet sein und auf die Notwendigkeit hinweisen kann, eine Kortikosteroidbehandlung einzuleiten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ab dem 4. Monat nach Verabreichung sollen die Leberfunktion und das Faktor-IX-Monitoring zur routinemäßigen Beurteilung der Lebergesundheit bzw. des Blutungsrisikos eingesetzt werden.
Vor der Verabreichung von Hemgenix muss eine Ausgangsbeurteilung der Lebergesundheit (einschließlich Leberfunktionstests innerhalb von 3 Monaten und einer kürzlich durchgeführten Fibrosebeurteilung mit bildgebenden Verfahren wie Ultraschall-Elastographie oder Laboruntersuchungen innerhalb von 6 Monaten) durchgeführt werden. Erwägen Sie mindestens zwei ALT-Messungen vor der Verabreichung oder verwenden Sie einen Durchschnitt der vorherigen ALT-Messungen (zum Beispiel innerhalb von 4 Monaten), um die Ausgangs-ALT des Patienten zu ermitteln. Es wird empfohlen, die Leberfunktion in einem multidisziplinären Ansatz unter Einbeziehung eines
Hepatologen zu beurteilen, um die Überwachung optimal an den individuellen Zustand des Patienten anzupassen.
Es wird wenn möglich empfohlen, die Lebertests zur Ausgangswertbestimmung und im weiteren Verlauf stets im selben Labor durchführen zu lassen. Dies gilt insbesondere während des Zeitrahmens, in dem Entscheidungen über eine Kortikosteroidbehandlung getroffen werden, um hier die Auswirkungen von Schwankungen zwischen Labors zu minimieren.
Nach der Verabreichung müssen die ALT- und Faktor-IX-Aktivitätswerte des Patienten gemäß Tabelle 1 überwacht werden. Um die Interpretation von ALT-Ergebnissen zu erleichtern, muss die Überwachung von ALT von einer Überwachung von AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhungen auszuschließen (einschließlich potenziell hepatotoxischer Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Basierend auf den ALT-Erhöhungen des Patienten kann eine Behandlung mit Kortikosteroiden indiziert sein (siehe Kortikosteroid-Schema). Während des Ausschleichens der Kortikosteroide wird eine Überwachung im wöchentlichen Rhythmus oder gemäß klinischer Indikation empfohlen.
Die behandelnden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Patienten nach der Verabreichung für die regelmäßige Überwachung der Leberlaborwerte und der Faktor-IX-Aktivität zur Verfügung stehen.
Tabelle 1: Überwachung der Leberfunktion und Faktor-IX-Aktivität
| Messungen | Zeitraum | Monitoringfrequenza | |
| Vor der Verabreichung | Leberfunktions-testsAktuelle Fibrose-beurteilung | Innerhalb von3 Monaten vor der InfusionInnerhalb von6 Monaten vor der Infusion | Ausgangswertbestimmung |
| Nach der Verabreichung | ALTb- und Faktor-IX-Aktivität | In den ersten 3 Monaten | Wöchentlich |
| In den Monaten 4 bis 12 (im 1. Jahr) | Alle 3 Monate | ||
| Im 2. Jahr | 5 IE/dl (siehe Faktor-IX-Assays)≤ 5 IE/dl und berücksichtigen Sie die Stabilität der Faktor-IX-Spiegel und Anzeichen von Blutungen. | ||
| Nach dem 2. Jahr |
-
Alle 6 Monate für Patienten mit Faktor-IX-Aktivität >
-
Erwägen Sie eine häufigere Überwachung bei Patienten mit Faktor-IX-Aktivität
-
Alle 12 Monate für Patienten mit Faktor-IX-Aktivität > 5 IE/dl (siehe Faktor-IX-Assays)
-
Erwägen Sie eine häufigere Überwachung bei Patienten mit Faktor-IX-Aktivität ≤
| 5 IE/dl und berücksichtigen Sie die Stabilität der Faktor-IX-Spiegel und die Anzeichen von Blutungen. |
aWährend des Ausschleichens der Kortikosteroide wird eine Überwachung im wöchentlichen Rhythmus oder gemäß klinischer Indikation empfohlen. In Abhängigkeit von der individuellen Situation kann auch eine Anpassung der Überwachungshäufigkeit angezeigt sein.
bZusammen mit ALT sollten auch AST und CPK bestimmt werden, um andere Ursachen von ALT-Erhöhungen (beispielsweise potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder körperliche Anstrengung) auszuschließen.
Wenn ein Patient aus Gründen der Hämostaseregulation zur prophylaktischen Anwendung von Faktor-IX-Konzentraten/Hämostatika zurückkehrt, sollten die Überwachung und Versorgung gemäß den Anweisungen erfolgen, die für diese Wirkstoffe gelten. Eine jährliche Gesundheitsuntersuchung muss auch Leberfunktionstests umfassen.
Kortikosteroidbehandlung
Nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec kommt es zu einer Immunreaktion auf das AAV5-Kapsidprotein. Dies kann in einigen Fällen zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen (siehe oben und Abschnitt 4.8). Bei erhöhten ALT-Werten oberhalb der oberen Normgrenze oder bei Verdopplung gegenüber dem ALT-Ausgangswert des Patienten innerhalb der ersten 3 Monate nach der Verabreichung muss eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden, um die Immunreaktion zu dämpfen, z. B. beginnend mit oralem Prednisolon oder Prednison in einer Dosierung von 60 mg/Tag (siehe Tabelle 2).
Darüber hinaus wird empfohlen, mögliche andere Ursachen für die ALT-Erhöhung, einschließlich der Verabreichung von potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, Alkoholkonsum oder anstrengender körperlicher Betätigung, zu prüfen. Eine erneute Messung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden und, falls klinisch angezeigt, die Durchführung zusätzlicher Tests zum Ausschluss anderer Ursachen müssen in Betracht gezogen werden.
Tabelle 2. Empfohlene Prednisolon-Behandlung als Reaktion auf ALT-Erhöhungen:
| Zeitlicher Verlauf | Orale Prednisolon-Dosis (mg/Tag)* |
| Woche 1 | 60 |
| Woche 2 | 40 |
| Woche 3 | 30 |
| Woche 4 | 30 |
| Erhaltungsdosis, bis der ALT-Wert wieder auf das Ausgangswertniveau zurückkehrt | 20 |
| Ausschleichen der Dosis nach Erreichen des Ausgangswertniveaus | Reduzierung der täglichen Dosis um 5 mg/Woche |
*Es können auch zu Prednisolon gleichwertige Arzneimittel verwendet werden. Im Falle eines Versagens der Prednisolon-Behandlung oder bei bestehender Kontraindikation kann auch ein kombiniertes immunsuppressives Regime oder die Anwendung einer anderen immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Es wird außerdem eine multidisziplinäre Konsultation unter Einbeziehung eines Hepatologen empfohlen, um die Alternative zu Kortikosteroiden und die Überwachung bestmöglich an den individuellen Zustand des Patienten anzupassen.
Risiko thromboembolischer Ereignisse
Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z. B. pulmonale Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome der Hämophilie B durch die Beseitigung des Faktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten dem potenziellen
Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht-hämophilen Allgemeinbevölkerung beobachtet wird.
Bei Patienten mit Hämophilie B mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie kardiovaskuläre oder kardiometabolische Erkrankungen in der Vorgeschichte, Arteriosklerose, Hypertonie, Diabetes, fortgeschrittenes Alter, kann das potenzielle Thromboserisiko höher sein.
In den klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurden keine behandlungsbedingten thromboembolischen Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus wurden keine supraphysiologischen Faktor-IX-Aktivitätswerte beobachtet.
Kontrazeptive Maßnahmen in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Transgen-DNA mit dem Sperma
Männliche Patienten sollten über die Notwendigkeit von Verhütungsmaßnahmen bei sich und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Mit Hemgenix behandelte Patienten dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden. Diese Informationen sind in der Patientenkarte enthalten, die dem Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.
Immungeschwächte Patienten
In klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurden keine immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten, die sich innerhalb von 30 Tagen vor der Etranacogen-dezaparvovec-Infusion einer immunsuppressiven Behandlung unterzogen, aufgenommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurden bei diesen Patienten nicht untersucht. Die Anwendung bei immungeschwächten Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten und der möglicherweise erforderlichen Anwendung von Kortikosteroiden infolge der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec.
HIV-positive Patienten
Es liegen begrenzte klinische Daten für die Anwendung von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die nicht durch eine antivirale Therapie kontrolliert wird (CD4+-Zahl ≤200/μl), wurde in klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit aktiven oder unkontrollierten chronischen Infektionen
Es liegen keine klinischen Erfahrungen für die Anwendung von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten mit akuten Infektionen (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) oder unkontrollierten chronischen Infektionen (wie aktive chronische Hepatitis B oder Hepatitis C) vor. Es ist möglich, dass solche akuten oder unkontrollierten Infektionen das Ansprechen auf Hemgenix beeinflussen und dessen Wirksamkeit verringern und/oder Nebenwirkungen verursachen können. Bei Patienten mit solchen Infektionen ist eine Behandlung mit Hemgenix nicht indiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer akuten oder unkontrollierten chronischen aktiven Infektion vorliegen, muss die Behandlung mit Hemgenix verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen oder unter Kontrolle ist.
Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren, Überwachung auf die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten vor, die Faktor-IX-Inhibitoren haben oder hatten. Es ist nicht bekannt, ob oder inwieweit solche vorbestehenden Faktor-IX-Inhibitoren die Sicherheit oder Wirksamkeit von Hemgenix beeinflussen können. Bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren in der Vorgeschichte ist eine Behandlung mit Hemgenix nicht indiziert (siehe Abschnitt 4.1).
In den klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wiesen die Patienten zu Studienbeginn keine nachweisbaren Faktor-IX-Inhibitoren auf. Auch wurde keine Bildung von FIX-Inhibitoren nach Anwendung von Etranacogen dezaparvovec beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Die Patienten müssen nach der Verabreichung von Hemgenix durch geeignete klinische Beobachtungen und Labortests auf die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren überwacht werden.
Anwendung von Faktor-IX-Konzentraten oder Hämostatika nach der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec
Nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec gilt folgendes:
-
Faktor-IX-Konzentrate/Hämostatika können bei invasiven Eingriffen, Operationen, Traumata oder Blutungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Behandlungsleitlinien für die Behandlung von Hämophilie und basierend auf den aktuellen Faktor-IX-Aktivitätsspiegeln des Patienten verwendet werden.
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Wenn die Faktor-IX-Aktivitätsspiegel des Patienten dauerhaft unter 5 IE/dl liegen und bei dem Patienten wiederkehrende, spontane Blutungsepisoden aufgetreten sind, müssen Ärzte die Verwendung von Faktor-IX-Konzentraten in Erwägung ziehen, um solche Episoden gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung der Hämophilie zu minimieren. Zielgelenke sollten gemäß den einschlägigen Behandlungsrichtlinien behandelt werden.
Wiederholung der Behandlung und Auswirkungen auf andere AAV-vermittelte Therapien
Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen die Hemgenix-Therapie wiederholt werden kann und inwieweit endogen entwickelte, kreuzreaktive Antikörper mit den Kapsiden der AAV-Vektoren interagieren könnten, die in anderen Gentherapien zum Einsatz kommen, und gegebenenfalls deren Wirksamkeit beeinträchtigen könnten (siehe Abschnitt 4.4 weiter oben).
Malignitätsrisiko infolge einer Vektorintegration
Eine Integrationsstellenanalyse wurde an Leberproben eines Patienten durchgeführt, der in klinischen Studien mit Hemgenix behandelt wurde. Die Proben wurden ein Jahr nach der Verabreichung gewonnen. In allen Proben wurde eine Vektorintegration in die DNA des Humangenoms beobachtet.
Die klinische Relevanz einzelner Integrationsereignisse ist bisher nicht bekannt, es wird jedoch angenommen, dass die jeweilige Integration in das menschliche Genom möglicherweise zu einem Malignitätsrisiko beitragen könnte.
In den klinischen Studien wurden keine Malignome im Zusammenhang mit der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec festgestellt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3). Falls eine Malignom auftritt, muss der Zulassungsinhaber vom behandelnden Arzt kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine mögliche Vektorintegrationsuntersuchung und Integrationsstelleanalyse zu erhalten.
Es wird empfohlen, dass Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom (wie z. B. Leberfibrose, Hepatitis-C- oder -B-Erkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung) sich regelmäßigen Leber-Ultraschalluntersuchungen unterziehen und für mindestens 5 Jahre nach der Verabreichung von Hemgenix regelmäßig (z. B. jährlich) auf erhöhte Alpha-Fetoprotein-Werte (AFP) untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3).
Langzeit-Nachbeobachtung
Es wird erwartet, dass die Patienten in eine Nachbeobachtungsstudie aufgenommen werden, in der die behandelten Hämophiliepatienten 15 Jahre lang beobachtet werden, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie mit Hemgenix zu belegen.
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Natrium- und Kaliumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 35,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche,
d. h. es ist nahezu „kaliumfrei“.
Polysorbat-20
Dieses Arzneimittel enthält 2,20 mg Polysorbat-20 pro Durchstechflasche (0,22 mg/ml). Polysorbate können allergische Reaktion hervorrufen.
Vor der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec müssen die bestehenden Arzneimittel des Patienten daraufhin überprüft werden, ob sie gegebenenfalls geändert werden müssen, um die in diesem Abschnitt beschriebenen, erwarteten Wechselwirkungen zu verhindern.
Die Begleitmedikation von Patienten muss nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec, insbesondere im ersten Jahr, überwacht werden, und die Notwendigkeit einer Änderung der Begleitmedikation basierend auf dem individuellen Gesundheitszustand der Leber und des hepatischen Risikos des Patienten geprüft werden. Wenn ein neues Medikament hinzukommt, wird eine engmaschige Überwachung der ALT- und Faktor-IX-Aktivitätsspiegel (z. B. wöchentlich bis zweiwöchentlich während des ersten Monats) empfohlen, damit potenzielle Auswirkungen auf beide Spiegel erkannt werden können.
Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Hepatotoxische Arzneimittel oder Substanzen
Die Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten, die hepatotoxische Medikamente erhalten oder hepatotoxische Substanzen anwenden, sind begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec unter diesen Umständen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Vor der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec an Patienten, die potenziell hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder andere hepatotoxische Wirkstoffe (einschließlich Alkohol, potenziell hepatotoxische pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel) anwenden, und bei der Entscheidung über die Akzeptanz solcher Wirkstoffe nach der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec müssen Ärzte berücksichtigen, dass die Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec möglicherweise reduziert wird und das Risiko für schwerwiegendere hepatische Reaktionen, insbesondere im ersten Jahr nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec (siehe Abschnitt 4.4) erhöht wird.
Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die die Plasmakonzentrationen von Kortikosteroiden reduzieren oder erhöhen können
Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Kortikosteroiden senken oder erhöhen können (z. B. Wirkstoffe, die Cytochrom-P450 3A4 induzieren oder inhibieren), können die Wirksamkeit des
Kortikosteroid-Behandlungsschema verringern oder ihre Nebenwirkungen verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Impfungen
Vor der Infusion von Etranacogen dezaparvovec ist auf einen aktuellen Impfschutz des Patienten zu achten. Möglicherweise muss der Impfplan des Patienten angepasst werden, wenn eine begleitende immunmodulatorische Therapie durchgeführt wird (siehe Abschnitt 4.4). Während der immunmodulatorischen Therapie dürfen Patienten keine Lebendimpfstoffe erhalten.
Frauen im gebärfähigen Alter
Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien/embryofetalen Studien an Tieren durchgeführt, um festzustellen, ob die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft für das Neugeborene schädlich sein könnte (theoretisches Risiko der viralen Vektorintegration in fetalen Zellen durch vertikale Übertragung).
Es liegen keine Daten vor, um eine spezifische Dauer der Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Frauen zu empfehlen. Daher wird Hemgenix bei gebärfähigen Frauen nicht empfohlen.
Empfängnisverhütung nach der Verabreichung an Männern
In klinischen Studien wurde nach Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec vorübergehend transgene DNA im Sperma nachgewissen (siehe Abschnitt 5.2).
Nach Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec müssen zeugungsfähige Patienten und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter für 12 Monate mit Hilfe einer Barriere-Kontrazeption eine Schwangerschaft verhindern oder verschieben.
Männer, die mit Hemgenix behandelt werden, dürfen keinen Samen spenden, um das potenzielle Risiko einer väterlichen Keimbahnübertragung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Etranacogen dezaparvovec während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Hemgenix nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel den Fötus schädigen kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt. Hemgenix darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Etranacogen dezaparvovec in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Hemgenix darf nicht während der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden in Tierversuchen mit Mäusen untersucht. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Die Infusion von Etranacogen dezaparvovec kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie vorübergehendem Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen, die kurz nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec aufgetreten sind, müssen Patienten darauf hingewiesen werden bei der
Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie wissen, dass dieses Arzneimittel, sie nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec waren Kopfschmerzen (sehr häufig; 31,6 % der Patienten), ALT-Erhöhungen (sehr häufig; 22,8 % der Patienten), AST-Erhöhungen (sehr häufig; 17,5 % der Patienten) und grippeähnliche Erkrankungen (sehr häufig; 14 % der Patienten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Etranacogen dezaparvovec wurde in klinischen Studien bei 57 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B untersucht. Die Patienten erhielten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen dezaparvovec und wurden über einen Zeitraum von 5 Jahren nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Tabelle 3 zeigt die Übersicht der UAW aus den klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach folgender Konvention für Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000,
<1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec
| MedDRA-Systemorganklasse (SOC) | UAW(Bevorzugter Begriff) | Häufigkeit pro Patient |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Sehr häufig |
| Schwindelgefühl | Häufig | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Verabreichungsort | Grippeähnliche Erkrankung | Sehr häufig |
| Müdigkeit, Unwohlsein | Häufig | |
| Untersuchungen | Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, C-reaktives Protein erhöht | Sehr häufig |
| Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht | Häufig | |
| Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen während des Eingriffs | Infusionsbedingte Reaktion (Überempfindlichkeit, Reaktion an der Infusionsstelle, Schwindelgefühl, Juckreiz amAuge, Hitzewallungen, Oberbauchschmerzen, Urtikaria, Beschwerden im Brustkorb, Pyrexie) | Sehr häufig* |
*Die Häufigkeit ergibt sich aus gepoolten infusionsbedingten Reaktionen mit ähnlichem Krankheitsbild. Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 bis 2 Patienten mit ähnlicher Häufigkeit (Inzidenz 1,8 bis 3,5
%) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf.
Auffälligkeiten von Leberwerten
In Tabelle 4 werden Auffälligkeiten im Leber-Labor nach Verabreichung von Hemgenix dargestellt. ALT-Erhöhungen werden näher beschrieben, da sie mit einer verminderten Faktor-IX-Aktivität einhergehen und auf die erforderliche Einleitung einer Kortikosteroidbehandlung hinweisen können (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle 4. Auffällige Leberwerte bei Patienten, denen in klinischen Studien 2 x 1013 gc/kg Körpergewicht Etranacogen dezaparvovec verabreicht wurde
| Erhöhte Laborparametera | Anzahl der Patienten (%) N = 57f |
| ALT-Anstieg > ULNb | 23 (40,4%) |
| > ULN - 3,0 x ULNc | 17 (29,8 %) |
| > 3,0 - 5,0 x ULNd | 1 (1,8 %) |
| > 5,0 - 20,0 x ULNe | 1 (1,8 %) |
| AST-Anstieg > ULNb | 24 (42,1%) |
| > ULN - 3,0 x ULNc | 19 (33,3 %) |
| > 3,0 - 5,0 x ULNd | 4 (7,0 %) |
| Bilirubin-Anstieg > ULNb | 14 (24,6%) |
| > ULN - 1,5 x ULNc | 12 (21,1 %) |
Abkürzungen: ULN = Upper Limit of Normal; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events
aDargestellt sind die höchsten CTCAE-Werte nach der Verabreichung
bNicht alle Patienten mit Laborauffälligkeiten > ULN erreichten aufgrund erhöhter Ausgangswerte CTCAE Grad 1
cCTCAE Grad 1
dCTCAE Grad 2
eCTCAE Grad 3
fDie Daten zu Laborauffälligkeiten basieren auf der Nachbeobachtung von Patienten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren nach der Verabreichung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
In den klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurden bei 7/57 (12,3 %) Teilnehmern infusionsbedingte Reaktionen von leichtem bis mittlerem Schweregrad beobachtet. Bei 3 Patienten wurde die Infusion vorübergehend unterbrochen und nach der Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden mit einer langsameren Infusionsrate wieder aufgenommen. Bei einem Patienten wurde die Infusion gestoppt und nicht wieder aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1).
Behandlungsbedingte Transaminitis
In den klinischen Studien traten behandlungsbedingte unerwünschte Reaktionen in Form von ALT-Erhöhungen bei 13/57 (22,8 %) Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Der Beginn der ALT-Erhöhung lag zwischen Tag 22 bis 787 nach der Verabreichung. Neun der 13 Patienten mit ALT-Erhöhungen erhielten eine ausschleichende Kortikosteroid-Behandlung. Die durchschnittliche Dauer der Kortikosteroidbehandlung betrug bei diesen Patienten 81,4 Tage (Bandbreite: 51 bis 130). Neun der 13 Patienten mit ALT-Erhöhungen wiesen auch AST-Erhöhungen auf. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten ALT-Werten waren nicht schwerwiegend und klangen innerhalb von 3 bis 127 Tagen ab.
Ab dem Monat 6 nach der Verabreichung wurde keine anhaltende behandlungsbedingte Transaminitis beobachtet und eine Steroidbehandlung war nicht erforderlich.
Fälle verzögert auftretender Hepatotoxizität wurden nicht beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Immunogenität
In den klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurde keine Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren beobachtet.
Eine erwartete, anhaltende humorale Immunantwort auf das infundierte AAV5-Kapsid wurde bei allen mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten beobachtet. Die Anti-AAV5-Antikörperspiegel stiegen bis Woche 3 nach der Verabreichung über die obere Quantifizierungsgrenze (wie mit dem Test aus den klinischen Studien gemessen) an und blieben bis zum Studienende über die obere Quantifizierungsgrenze erhöht (siehe Abschnitt 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Hemgenix 1 x
Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutgerinnungsfaktoren, ATC-Code: B02BD16 Wirkmechanismus
Etranacogen dezaparvovec ist ein Gentherapieprodukt, mit dem eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen Faktors IX in Hepatozyten eingebracht werden soll, um die Ursache der Hämophilie-B-Erkrankung zu beheben. Etranacogen dezaparvovec besteht aus einer Codon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-of-Function-Padua-Variante des menschlichen Faktors IX (hFIXco-Padua), die unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promoters steht und in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor des Serotyps 5 (AAV5) eingebaut ist.
Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt Etranacogen dezaparvovec bevorzugt auf Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fast ausschließlich in episomaler Form vorliegt (siehe Abschnitt 5.3 unten). Nach der Transduktion steuert Etranacogen dezaparvovec die langfristige leberspezifische Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen verbessert Etranacogen dezaparvovec den Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B teilweise oder vollständig.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec als Einzeldosis wurde in zwei prospektiven, offenen, einarmigen Studien, einer in den USA durchgeführten Phase-IIb-Studie und einer in den USA, Großbritannien und der EU durchgeführten multinationalen Phase-III-Studie untersucht. In beide Studien wurden erwachsene männliche Patienten (Körpergewichtsbereich: 58 bis 169 kg) mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B (≤ 2 % der Faktor-IX-Aktivität; N=3 in Phase-IIb- und N=54 in Phase-III) aufgenommen, die eine intravenöse Einzeldosis von 2 × 1013 gc/kg Körpergewicht Etranacogen dezaparvovec erhielten und einer Nachbeobachtung von 5 Jahren unterzogen wurden.
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und
<65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥ 6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmäßigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmäßig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens 18 Monate für die Primäranalyse nachuntersucht wurden.
Fünfzig Patienten schlossen die vollständige 5-jährige Nachbeobachtung ab.
Alle Patienten erhielten eine prophylaktische Faktor-IX-Ersatztherapie vor der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec. Vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper waren bei 21/54 (38,9 %) Patienten bei Studienbeginn nachweisbar.
Das primäre Wirksamkeitsziel für die Phase-III-Studie war die Beurteilung der Reduktion der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen Monat 7 und 18 nach der Verabreichung, d. h. nach dem
Erreichen einer stabilen Faktor-IX-Expression bis Monat 6 nach der Verabreichung, im Vergleich zum Lead-In-Beobachtungszeitraum. Zu diesem Zweck wurden alle Blutungsepisoden, unabhängig von der Beurteilung durch den Prüfarzt, berücksichtigt. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine Überlegenheit von Etranacogen dezaparvovec gegenüber der kontinuierlichen routinemäßigen Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Tabelle 5). Der ABR-Reduktion für alle Blutungsarten blieb über den Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren nach der Verabreichung erhalten (siehe Tabelle 5 und 6).
Tabelle 5. Blutungsereignisse und annualisierte Blutungsraten
| Anzahl | ≥6 Monate Lead-In-Phase FAS (N=54) | 7-18Monate nach der Verabreic hungFAS (N=54) | 7-60Monate nach Ver-abreichun gFAS (N=54) | ≥6 Monate Lead-In-Phase (N=53)*** | 7-18Monate nach der Verabreic hung (N=53)*** | 7-60Monate nach Ver-abreichun g (N=53)*** |
| Anzahl der | 40 (74,1 | 20 (37,0 | 34 (63,0 | 40 (75,5 | 19 (35,8 | 33 (62,3 |
| Patienten mit | %) | %) | %) | %) | %) | %) |
| Blutungen | ||||||
| Anzahl der | 14 (25,9 | 34 (63,0 | 20 (37,0 | 13 (24,5 | 34 (64,2 | 20 (37.0 |
| Patienten ohne | %) | %) | %) | %) | %) | %) |
| Blutungen | ||||||
| Anzahl der Blutungen | 136 | 54 | 151 | 136 | 49 | 146 |
| Anzahl der Personenjahre für Blutungsereignisse | 33,12 | 49,78 | 219,11 | 32,60 | 49,77 | 219,10 |
| Adjustierte* | 4,19 | 1,51 | 1,52 | 3,89 | 1,07 | 0,96 |
| ABR** | (3,22; 5,45) | (0,81; 2,82) | (0,71; 3,26) | (2,93; 5,16) | (0,63; 1,82) | (0,53; 1,76) |
| (95 %-KI) für | ||||||
| jegliche Blutungen | ||||||
| ABR-Reduktion | - | 64 % | 63 % | 72 % | 75 % | |
| (Lead-In- zu | (36 %; 80 | (24 %; 82 | (57 %; 83 | (53 %; 87 | ||
| Nachbeobachtungs | %) | %) | %) | %) | ||
| phase) | p=0,0002 | p=0,0035 | p<0,0001 | p<0,0001 | ||
| 2-seitiges 95%iges | ||||||
| Wald-KI | ||||||
| 1-seitiger p- | ||||||
| Wert**** | ||||||
| Anzahl der | 10 (18,5 | 7 (13 %) | - | - | - | - |
| Patienten mit | %) | |||||
| schwereni | ||||||
| Blutungen | ||||||
| Anzahl der Patienten mit sehr schwerenBlutungen | 3 (5,6 %) | 2 (3,7 %) | - | - | - | - |
| Adjustierte ABR | 1,52 | 0,44 | 0,53 | - | - | - |
| für spontane | ||||||
| Blutungen | p=0,0034 | p=0,0133 | ||||
| 1-seitiger p-Wert | ||||||
| Adjustierte ABR | 2,35 | 0,51 | 0,35 | - | - | - |
| für | ||||||
| Gelenkblutungen | p<0,0001 | p<0,0001 | ||||
| 1-seitiger p-Wert |
| Adjustierte ABR | 2,09 | 0,62 | 0,43 | - | - | - |
| für traumatische | ||||||
| Blutungen | p<0,0001 | p<0,0001 | ||||
| 1-seitiger p-Wert |
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = (vollständiges Analyseset, Full Analysis Set): Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelte Patienten; KI = Konfidenzintervall
*Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR-Rate und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-In- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer statistischen Modellierung geschätzt (d. h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume. Der Behandlungszeitraum wurde als kategorische Kovariate einbezogen.)
**Die ABR wurde von Monat 7 bis Monat 18 bzw. Monat 60 nach der Etranacogen-dezaparvovec-Infusion gemessen, wodurch sichergestellt wurde, dass dies den Zeitraum der Steady-State-Faktor-IX-Expression des Transgens darstellte.
***Die Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten mit Ausnahme eines Patienten mit einem bereits vorbestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 (gemessen mit dem Test aus den klinischen Studien, äquivalent zu einem Titer von 1:4417 basierend auf dem neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertest mit erweitertem Messspektrum), der nicht auf die Behandlung ansprach, d. h. nach der Verabreichung keinen Anstieg Faktor-IX-Expression und -Aktivität zeigte.
****1-seitiger p-Wert ≤ 0,025 für Nachbeobachtung/Lead-In < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.
iDer Schweregrad einer Blutungsepisode wurde vom Patienten beurteilt (patientenberichtete Bewertung).
Table 6. Blutungsereignisse insgesamt und ABRs nach Jahr (FAS)
| ≥6-monatige Lead-In-Phase FAS (N=54) | Jahr 1 (N=54) | Jahr 2 (N=54) | Jahr 3 (N=53i) | Jahr 4 (N=51ii) | Jahr 5 (N=51ii) | |
| Anzahl der Patienten mitBlutungen | 40(74,1 %) | 23(42,6 %) | 21(38,9 %) | 14(26,4 %) | 15(29,4 %) | 12(23,5 %) |
| Anzahl der Patienten ohne Blutungen | 14(25,9 %) | 31(57,4 %) | 33(61,1 %) | 39(73,6 %) | 36(70,6 %) | 39(76,5 %) |
| Anzahl derBlutungen | 136 | 55 | 48 | 37 | 22 | 18 |
| Adjustierte* ABR** (95%-KI) fürBlutungen aller Art | 4,193,22; 5,45 | 1,330,84; 2,13 | 0,910,53; 1,56 | 0,830,39; 1,74 | 0,400,24; 0,67 | 0,400,23; 0,71 |
| ABR-Verhältnis | - | 66 % | 78 % | 80 % | 90 % | 90 % |
| (Lead-In/nach | ||||||
| Verabreichung) | 46 %; | 65 %; | 57 %; | 83 %; | 82 %; | |
| 2-seitiges 95%- | 79 % | 86 % | 90 % | 94 % | 94 % | |
| Wald-KI | ||||||
| 1-seitiger p-Wert** | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 |
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall
*Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-In- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer statistischen Modellierung geschätzt (d. h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur
Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume. Der Behandlungszeitraum wurde als kategoriale Kovariate einbezogen.)
**Ein 1-seitiger p-Wert ≤ 0,025 für Nachbeobachtung/Lead-In < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.
iDie Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten mit Ausnahme von 1 Patienten, der im Monat 15 infolge einer nicht behandlungsbedingten Begleiterkrankung verstarb.
iiDie Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten mit Ausnahme von 1 Patienten, der im Monat 15 infolge einer nicht behandlungsbedingten Begleiterkrankung verstarb; 1 Patienten, der nach Zurückziehen der Studieneinwilligung ausschied; sowie 1 Patienten, der aufgrund einer nicht behandlungsbedingten Begleiterkrankung eine Lebertransplantation erhielt.
Nach einer Einzeldosis Etranacogen dezaparvovec wurden klinisch relevante Erhöhungen der Faktor-IX-Aktivität beobachtet, gemessen mittels des (aPTT-basierten) Einstufenassays (siehe Tabelle 7). Die Faktor-IX-Aktivität wurde auch mit einem chromogenen Assay gemessen und die Ergebnisse waren niedriger als die Ergebnisse des (aPTT-basierten) Einstufenassays wobei das mittlere Verhältnis der Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung von chromogenem zum Einstufenassay von Monat 6 bis Monat 24 nach der Verabreichung zwischen 0,408 und 0,547 lag.
Tabelle 7. Nicht kontaminierte2 Faktor-IX-Aktivität nach 6, 12, 24 und 60 Monaten (FAS; (aPTT-basierter) Einstufenassay)
| Baseline1 (N=54)2 | 6 Monate nach der Verabreich ung (N=51)2 | 12 Monate nach der Verabreich ung (N=50)2 | 24 Monate nach der Verabrei-chung5 (N=50)2 | 60 Monate nach Verabreichu ng(N=48)2 | |
| Mittelwert % (SD) | 1,19 (0,39) | 38,95 | 41,48 | 36,66 | 36,09 (15,68) |
| (18,72) | (21,71) | (18,96) | |||
| Median % (min., max.) | 1,0 | 37,30 | 39,90 | 33,85 | 35,45 |
| (1,0; 2,0) | (8,2; 97,1) | (5,9; 113,0) | (4,7; 99,2) | (5,5; 74,5) | |
| Veränderung | N.A. | 36,18 | 38,81 | 34,13 | 33,98 (2,213) |
| gegenüber Baseline | (2,432) | (2,442) | (2,325) | ||
| Kleinste-Quadrate | |||||
| (LS) Mittelwert (SE)3 | 29,63; 38,32 | ||||
| 95%-KI:1-seitiger p-Wert4 | 31,41;40,95 | 34,01;43,60 | 29,57;38,69 | p<0,0001 | |
| p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 |
Abkürzungen: aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten; LS = kleinste Quadrate; max. = Maximum; min = Minimum; N.A. = nicht anwendbar; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
1Baseline: Die Faktor-IX-Aktivität vor Therapiestart wurde basierend auf dem auf dem Prüfbogen dokumentierten Schweregrad in der Krankenakte der Hämophilie B des Patienten ermittelt. Wenn der Patient einen dokumentierten schweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel < 1 %) hatte, wurde sein Faktor-IX-Aktivitätsspiegel zum Therapiestart mit 1 % angenommen. Wenn der Patient einen dokumentierten mittelschweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel ≥ 1 % und ≤ 2 %) hatte, wurde ein Ausgangs-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel von 2 % angenommen.
2Nicht kontaminiert: Die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach exogener Anwendung von Faktor-IX-Präparaten entnommenen Blutproben wurden ausgeschlossen. Bei der Bestimmung der Kontamination wurden sowohl Datum als auch Uhrzeit der exogenen Faktor-IX-Anwendung wie auch der Blutproben berücksichtigt. Bei Patienten, für die nach der Behandlung keine unkontaminierten Werte im Zentrallabor gemessen werden konnten, wurde die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für diese Analyse mit Null angesetzt, und die jeweiligen Werte nach dem Ausgangswert wurden mit dem Ausgangswert gleichgesetzt. Der Baseline-Faktor-IX wurde auf Grundlage des im Prüfbogen aus der Krankenakte dokumentierten Hämophilie-B-Schweregrads der Patienten festgelegt. Das FAS umfasste 1 Patienten, der nur 10 % der geplanten Dosis erhielt, 2 Patienten, die 15 bzw. 55 Monate nach der Behandlung aufgrund einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung verstarben, 1 Patienten mit einem vorbestehenden Titer neutralisierender Anti-AAV5-Antikörper von 1:3212 (gemessen mit dem Test aus den klinischen Studien, äquivalent zu einem Titer von 1:4417 basierend auf dem neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertest mit erweitertem Messspektrum), der nicht auf die Behandlung ansprach, 1 Patienten, der sich wegen einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung einer Lebertransplantation unterzog, sowie 2 Patienten
mit einer Kontamination mit exogenem Faktor-IX. Dementsprechend umfassten die Populationsdaten 54 bis 47 Patienten mit nicht kontaminierten Proben.
3Kleinste-Quadrate Mittelwert (Least Squares Mean, SE): Mittelwert aus einem linearen gemischten Modell mit wiederholten Messungen und Studienbesuchstermin. als kategorische Kovariate.
4Einseitiger p-Wert ≤ 0,025 für die Nachbeobachtung gegenüber Lead-In wurde als statistisch signifikant angesehen.
5Für Monat 24 und 60 basierten die Daten auf einer Ad-hoc-Analyse und der p-Wert wurde nicht um die Multiplizität bereinigt.
Der Beginn der Faktor-IX-Proteinexpression nach der Verabreichung war ab der ersten nicht kontaminierten Messung in Woche 3 nachweisbar. Im Allgemeinen folgte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins während des Zeitraums nach der Behandlung einem ähnlichen Trend wie die Faktor-IX-Aktivität, obwohl es stärker variierte.
Die Analyse der Wirkdauer der Faktor-IX-Aktivität belegte stabile Faktor-IX-Spiegel von 6 Monaten bis zum Ende der Studie bei 49 von 50 Patienten, die die Studie abgeschlossen haben (siehe Abschnitt 5.1). Die Analyse der Wirkdauer nach Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec zeigte einen ähnlichen Trend für die Faktor-IX-Aktivität wie für den unmittelbaren Vorläufer, die rAAV5-hFIX-Gentherapie, die für den humanen Wildtyp-Faktor-IX kodiert und für den nach Verabreichung in einer vorangegangenen klinischen Studie eine stabile Faktor-IX-Aktivität von 6 Monaten bis 8 Jahren zeigte (siehe Abschnitt 5.3).
In der Phase-IIb-Studie blieben die nach der Verabreichung mit Etranacogen dezaparvovec erreichten Faktor-IX-Aktivitätsspiegel bei allen 3 eingeschlossenen Patienten ab dem Monat 6 bis zum Studienende stabil, wie die Messungen 5 Jahre nach der Verabreichung zeigten.
Während insgesamt eine numerisch niedrigere mittlere Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit vorbestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern beobachtet wurde, wurde keine klinisch bedeutsame Korrelation zwischen dem vorbestehenden Anti-AAV5-Antikörpertiter der Patienten und ihrer Faktor-IX-Aktivität 18 Monate nach der Verabreichung festgestellt (siehe Tabelle 8). Bei
1 Patienten mit einem vorbestehenden Titer von 1:3212 für Anti-AAV5-Antikörper beim Screening (gemessen mit dem Test aus den klinischen Studien, äquivalent zu einem Titer von 1:4417 basierend auf dem neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertest mit erweitertem Messspektrum) wurde kein Ansprechen auf die Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec beobachtet, und es kam zu keiner Expression und Aktivität von Faktor-IX.
Tabelle 8. Endogene Faktor-IX-Aktivitätsspiegel nach der Verabreichung bei Patienten mit und ohne vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper (FAS; (aPTT-basierter) Einstufenassay)
| Veränderung gegenüber Baseline | ||||||
| Anzahl der Patienten# | Mittlere Faktor-IX-Aktivität (%) (SD) | Mediane Faktor-IX-Aktivität (%) (Min; Max) | Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (SE)† | 95%-KI: | 1-seitiger p-Wert | |
| Mit vorbestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern | ||||||
| Baseline | 21 | 1,24 (0,44) | 1,00(1,0; 2,0) | N.A. | N.A. | N.A. |
| Monat 6 | 18 | 35,91 (19,02) | 35,60(8,2; 90,4) | 30,79(3,827) | 23,26;38,32 | < 0,0001 |
| Monat 12 | 18 | 35,54 (17,84) | 39,95(8,5; 73,6) | 31,59(3,847) | 24,02;39,16 | < 0,0001 |
| Monat 24 | 17 | 32,98 (18,51) | 33,50(9,1; 88,3) | 28,35(3,928) | 20,62;36,08 | < 0,0001 |
| Monat 60 | 15 | 30,34 (14,54) | 30,90(8,0; 57,1) | 26,73(4,080) | 18,71; 34,75 | < 0,0001 |
| Veränderung gegenüber Baseline | ||||||
| Anzahl der Patienten# | Mittlere Faktor-IX-Aktivität (%) (SD) | Mediane Faktor-IX-Aktivität (%) (Min; Max) | Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (SE)† | 95%-KI: | 1-seitiger p-Wert | |
| Ohne vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper | ||||||
| Baseline | 33 | 1,15 (0,36) | 1,00(1,0; 2,0) | N.A. | N.A. | N.A. |
| Monat 6 | 33 | 40,61 (18,64) | 37,30(8,4; 97,1) | 39,46(3,172) | 33,23;45,69 | < 0,0001 |
| Monat 12 | 32 | 44,82 (23,21) | 38,65(5,9; 113,0) | 43,07(3,176) | 36,83;49,31 | < 0,0001 |
| Monat 24 | 33 | 38,55 (19,19) | 35,40(4,7; 99,2) | 37,40(2,933) | 31,64;43,16 | < 0,0001 |
| Monat 60 | 33 | 38,71 (15,68) | 36,40(5,0; 74,5) | 37,56(2,776) | 32,11; 43,01 | < 0,0001 |
Abkürzungen: FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; LS = kleinstes Quadrat; Max. = Maximum; Min = Minimum; N.A. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
†Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE): aus linearem gemischtem Modell mit wiederholten Messungen mit Studienbesuchstermin als kategorische Kovariate.
#Nicht kontaminiert: Blutproben, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach exogener Anwendung von Faktor-IX-Präparaten entnommen wurden, blieben unberücksichtigt. Bei der Bestimmung der Kontamination wurden Datum und Uhrzeit sowohl der exogenen Faktor-IX-Anwendung wie auch der Blutproben berücksichtigt. Bei Patienten, für die nach der Behandlung keine unkontaminierten Werte im Zentrallabor gemessen werden konnten, wurde die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für diese Analyse mit Null angesetzt und ihre Werte nach dem Ausgangswert wurden mit dem Ausgangswert gleichgesetzt. Der Faktor-IX-Ausgangswert wurde auf Grundlage des im Prüfbogen aus der Krankenakte dokumentierten Hämophilie-B-Schweregrads der Patienten angenommen. Das FAS umfasste auch
1 Patienten, der nur 10 % der geplanten Dosis erhielt, 2 Patienten, die 15 bzw. 55 Monate nach der Behandlung aufgrund einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung verstarben, 1 Patienten, der nach Zurückziehen der Studieneinwilligung ausschied, 1 Patienten, der sich wegen einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung einer Lebertransplantation unterzog, sowie 2 Patienten mit einer Kontamination mit exogenem Faktor-IX. Dementsprechend umfassten die Populationsdaten 54 bis
47 Patienten mit unkontaminierten Proben.
Die Studie belegte auch die Überlegenheit von Etranacogen dezaparvovec 18 Monate nach der Dosis gegenüber der standardmäßigen exogenen Faktor-IX-Prophylaxe in der Lead-In-Phase (siehe Tabelle 9). Die ABR für mit Faktor-IX behandelte Blutungsepisoden im Monat 7 bis 18 nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec wurde um 77 % reduziert (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9. Annualisierte Blutungsraten für mit Faktor-IX behandelte Blutungsepisoden
| ≥6 Monate Lead-In-Phase FAS (N=54) | 7-18 Monate nach derVerabreichung FAS (N=54) | 7-60 Monate nach derVerabreichung FAS (N=54) | |
| Anzahl der Patienten mit Faktor-IX behandelten Blutungen | 37/54 (68,5 %) | 15/54 (27,8 %) | 24 (44,4 %) |
| Anzahl der mit Faktor-IX behandelten Blutungen | 118 | 30 | 96 |
| Adjustierte ABR (95 % KI)für mit Faktor-IX behandelte Blutungen | 3,65(2,82; 4,74) | 0,84(0,41; 1,73) | 1,82(0,64; 5,19) |
| ABR-Verhältnis für mit Faktor-IX | - | 0,23 | 0,5 |
| behandelte Blutungen (Nachbeobachtungsphase gegenüber Lead-In-Phase)2-seitiges 95%iges Wald-KI 1-seitiger p-Wert | (0,12; 0,46) p<0,0001 | (0,18; 1,40) p<0,0943 | |
| Adjustierte ABR (95 % KI)für spontane Blutungen, die mit Faktor-IX behandelt werden | 1,34(0,87; 2,06) | 0,45(0,15; 1,39) | 0,53(0,20; 1,37) |
| ABR-Verhältnis für Spontanblutungen, die mit Faktor-IX behandelt werden (Nachbeobachtungsphase gegenüber Lead-In-Phase)2-seitiges 95%iges Wald-KI 1-seitiger p-Wert | - | 0,34(0,11; 1,00) p=0,0254 | 0,35(0,13; 0,88) p=0,0133 |
| Adjustierte ABR (95 % KI)für Gelenkblutungen, die mit Faktor-IX behandelt werden | 2,13 (1,58; 2,88) | 0,44 (0,19; 1,00) | 0,35 (0,18; 0,68) |
| ABR-Verhältnis für Gelenkblutungen, die mit Faktor-IX behandelt wurden (Nachbeobachtungsphase gegenüber Lead-In-Phase)2-seitiges 95%iges Wald-KI 1-seitiger p-Wert | - | 0,20(0,09; 0,45) p<0,0001 | 0,15(0,08; 0,28) p<0,0001 |
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall
Während der Monate 7 bis 60 nach der Behandlung blieb die ABR für die mit Faktor-IX behandelten Blutungsepisoden im Vergleich zur Lead-In-Phase um 50 % reduziert (siehe Tabelle 9).
Der durchschnittliche Verbrauch an Faktor-IX-Ersatztherapie sank signifikant um 248.825,0 IE/Jahr/Patient (98,42 %; 1-seitig p < 0,0001) zwischen Monat 7 und 18 und um
248.392,6 IE/Jahr/Patient (96,52 %; 1-seitig p < 0,0001) zwischen Monat 7 und 24 nach der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec im Vergleich zur standardmäßigen-Faktor-IX-Prophylaxe während der Lead-In-Phase. Von Tag 21 bis zu den Monaten 7 bis 24 blieben 52 von 54 (96,3 %) der behandelten Patienten frei von einer kontinuierlichen standardmäßigen Faktor-IX-Prophylaxe. Zwischen Monat 24 und 60 kehrte 1 Patient zur standardmäßigen-Faktor-IX-Prophylaxe zurück. Vom Tag 21 bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums blieben somit 51 von 54 (94,4 %) Patienten frei von der standardmäßigen-Faktor-IX-Prophylaxe, was eine dauerhafte therapeutische Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec bei gleichzeitig reduzierter Therapielast für Patienten mit Hämophilie B belegte.
Insgesamt wurden in der Phase-III-Studie auch 24 bzw. 60 Monate nach der Verabreichung ähnliche Ergebnisse beobachtet. Bemerkenswert ist, dass keiner der Patienten über 5 Jahre nach der Verabreichung Hinweise auf Hemmkörper gegen den durch die Therapie mit Etranacogen dezaparvovec gebildeten Faktor-IX zeigte. Auch bei keinem der 3 in die Phase-IIb-Studie eingeschlossenen Patienten fanden sich über den Zeitraum von 5 Jahren nach der Verabreichung Hemmkörper. Die 3 Patienten zeigten klinisch relevante Erhöhungen der Faktor-IX-Aktivität und konnten ihre standardmäßige Faktor-IX-Ersatzprophylaxe über den Zeitraum von 5 Jahren nach der Verabreichung absetzen.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen von Studien mit Hemgenix zur Behandlung von Hämophilie B in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Besondere Bedingungen
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
Verteilung, Biotransformation und Elimination
Es wird erwartet, dass das durch die Therapie mit Etranacogen dezaparvovec in der Leber gebildete Faktor-IX-Protein ähnliche Verteilungs- und Abbauwege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel (siehe Abschnitt 5.1).
Klinische Pharmakokinetik der Virusausscheidung
Die Pharmakokinetik der Ausscheidung wurde nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec mit Hilfe eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktionstests (PCR) zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen in Blut- bzw. Spermaproben untersucht. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber Transgen-DNA, einschließlich Fragmente der abgebauten Transgen-DNA. Er gibt nicht an, ob die erkannte DNA im Vektor-Kapsid, in Zellen oder in der flüssigen Phase der Matrix (z. B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) vorliegt oder ob infektiöser Vektor vorhanden ist.
In der Phase-III-Studie wurde nachweisbare Vektor-DNA mit einem Konzentrationsmaximum im Blut (n=53/54) und in der Samenflüssigkeit (n=42/54) nach einer medianen Zeit (Tmax) von 4 Stunden bzw. 42 Tagen für letzteres nach Verabreichung beobachtet. Die mittleren Spitzenkonzentrationen betrugen 2,2 × 1010 Kopien/ml und 3,8 × 105 Kopien/ml im Blut bzw. Sperma. Nach Erreichen des Maximums in einer Matrix nimmt die Transgen-DNA-Konzentration stetig ab. Der Status „Ausscheidungsnegativ“ bei Patienten wurde definiert als 3 aufeinanderfolgende Proben mit einer Vektor-DNA-Konzentration unterhalb der Nachweisgrenze (<LOD). Unter Verwendung dieser Definition erreichten insgesamt 56 % (30/54) der Patienten bis Monat 24 Vektor-DNA-Freiheit im Blut und 69 % (37/54) im Sperma. Mehrere Patienten gaben nicht die erforderliche Anzahl von Blut- und Samenproben ab, um den Ausscheidungsstatus gemäß der Definition zu beurteilen (n=9, einschliesslich 2 Patienten ohne Proben). In Anbetracht der Ergebnisse der Ausscheidung, die aus den beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben gewonnen wurden, und unter Berücksichtigung fehlender Proben, wurde insgesamt bei 40/54 (74 %) bzw. 47/54 (87 %) Patienten festgestellt, dass 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut bzw. Sperma vorhanden war.
Im Monat 60 wurde die Abwesenheit der Vektor-DNA, definitionsgemäß und mit Berücksichtigung fehlender Proben, bei insgesamt 90,7 % (49/54) bzw. 83,3 % (45/54) der Patienten in ihrem Blut bzw. Sperma bestätigt.
Die mediane Zeit bis zum Ausbleiben der Ausscheidung betrug 52,6 Wochen im Blut und 43,7 Wochen im Sperma 60 Monate nach der Verabreichung.
Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
In der Phase-III-Studie wies die Mehrheit (n=45) der Patienten eine normale Nierenfunktion auf (Kreatinin-Clearance (CLcr) = ≥ 90 ml/min, definiert durch die Cockcroft-Gault-Formel), 7 Patienten hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung (CLcr = 60 bis 89 ml/min) und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/min).
Zwischen diesen Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Faktor-IX-Aktivität beobachtet.
Etranacogen dezaparvovec wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLCr < 15 ml/min) untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
In der Phase-III-Studie wurden bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Lebersteatose zu Studienbeginn keine klinisch relevanten unterschiedlichen Faktor-IX-Aktivitätswerte festgestellt.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Pharmazeutische Angaben - Hemgenix 1 x
Saccharose Polysorbat-20 Kaliumchlorid Kaliumphosphat Natriumchlorid Natriumphosphat
Salzsäure (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre
Hemgenix wird aufgetaut und gekühlt (2 °C - 8 °C) geliefert (siehe Abschnitt 6.4).
Die Gesamthaltbarkeit von 36 Monaten (3 Jahre) umfasst bis zu 34 Monate bei Lagerung im gefrorenen Zustand beim Hersteller sowie bis zu 2 Monate bei gekühlter Lagerung (2 °C - 8 °C) nach dem Auftauen.
Nach Verdünnung
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung (siehe Abschnitt 6.6) kann Hemgenix bei 15 °C bis 25 °C im vor Licht geschützten Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Verabreichung der Etranacogen-dezaparvovec-Dosis an den Patienten muss jedoch innerhalb von 24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein.
Die Stabilität nach Verdünnung wurde für Polyvinylchlorid (PVC)-freie Polyethylen/Polypropylen (PE/PP)-Copolymer-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung untersucht.
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Hemgenix darf nach dem auf dem Umkarton nach „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Vor Gebrauch verdünnen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
10 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Stopfen (Chlorobutylkautschuk), Aluminiumsiegel mit Flip-off-Verschluss.
Hemgenix wird in einer Durchstechflasche mit 10 ml geliefert.
Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht dem Dosierungsbedarf des jeweiligen Patienten, abhängig vom Körpergewicht, und ist auf der Packung angegeben.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen (GVO).
Bei der Vorbereitung und Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec muss persönliche Schutzausrüstung, einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken, getragen werden.
Vorbereitung von Etranacogen dezaparvovec vor der Verabreichung
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Bei der Zubereitung und Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec sind aseptische Techniken anzuwenden.
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Exponieren Sie Etranacogen dezaparvovec nicht dem Licht einer UV-Desinfektionslampe.
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Verwenden Sie die Durchstechflasche(n) mit Etranacogen dezaparvovec nur einmal (Durchstechflasche(n) für den Einmalgebrauch).
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Überprüfen Sie die erforderliche Dosis Etranacogen dezaparvovec anhand des Körpergewichts des Patienten. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen Dosis für den jeweiligen Patienten auf Grundlage des Körpergewichts.
Beispielrechnung für einen Patienten mit 72 kg Körpergewicht:
Körpergewicht des Patienten Etranacogen dezaparvovec Dosis (ml) = Körpergewicht × 2 Anzahl der benötigten Durchstechflaschen* = Etranacogen dezaparvovec-Dosis (ml) geteiltdurch 10, anschließend auf die nächsthöhere ganze Zahl aufgerundet 72 kg 144 ml 15 *Das Gesamtvolumen der zu verdünnenden Etranacogen-dezaparvovec-Dosis des Patienten kann kleiner sein als das Gesamtvolumen der benötigten Durchstechflaschen.
Für die Berechnung der Dosis muss das Körpergewicht des Patienten auf das nächstgelegene volle Kilogramm gerundet werden.
Beispiel:
Für einen Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 72,1 kg bis 72,4 kg runde auf 72 kg ab. Für einen Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 72,5 kg bis 72,9 kg runde auf 73 kg auf.
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Etranacogen dezaparvovec muss vor der Verabreichung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
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Vor der Verdünnung prüfen Sie jede Etranacogen-dezaparvovec-Durchstechflasche.
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Verwenden Sie die Durchstechflasche(n) nicht, wenn Partikel, Trübung oder Verfärbung sichtbar sind.
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Schwenken Sie die Durchstechflasche(n) sanft dreimal (etwa 10 Sekunden), um das Etranacogen-dezaparvovec-Konzentrat zu homogenisieren.
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Vermeiden Sie Schaumbildung, indem Sie die Etranacogen-dezaparvovec-Durchstechflasche(n) nicht schütteln.
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Entnehmen Sie das Volumen der berechneten Hemgenix-Dosis (in ml) aus dem/den 500-ml-Infusionsbeutel(n) mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Das zu entnehmende Volumen variiert je nach Körpergewicht des Patienten.
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Entnehmen Sie bei Patienten < 120 kg Körpergewicht das Volumen an Natriumchloridlösung aus einem 500-ml-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, das der Gesamtdosis von Hemgenix (in ml) entspricht.
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Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 120 kg entnehmen Sie das Volumen an Natriumchloridlösung, das der Gesamtdosis von Hemgenix (in ml) entspricht aus zwei 500-ml-Infusionsbeuteln mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, indem Sie jeweils die
Hälfte des insgesamt zu entnehmenden Volumens aus jedem der beiden 500-ml-Infusionsbeutel entnehmen.
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Ziehen Sie Etranacogen dezaparvovec aus jeder Durchstechflasche mittels einer 20-G-Nadel und Spritze auf.
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Geben Sie anschließend die erforderliche Etranacogen dezaparvovec-Dosis in den/die Infusionsbeutel, um das Gesamtvolumen in jedem Infusionsbeutel wieder auf 500 ml einzustellen.
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Injizieren Sie die Hemgenix-Dosis direkt in die 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Injizieren Sie die Hemgenix-Dosis während des Verdünnens nicht in den Luftraum des Infusionsbeutel.
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Um die Lösung zu mischen und eine gleichmäßige Verteilung des verdünnten Produkts sicherzustellen, drehen Sie den/die Infusionsbeutel mindestens dreimal (etwa 10 Sekunden) vorsichtig um.
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Vermeiden Sie Schaumbildung indem Sie:
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die vorbereiteten Etranacogen-dezaparvovec-Infusionsbeutel(n) nicht schütteln.
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zur Vorbereitung von Etranacogen dezaparvovec keine Filternadeln verwenden.
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Um das Risiko des Verschüttens und/oder einer Aerosolbildung zu reduzieren, muss der/die Infusionsbeutel vor Auslieferung bereits an ein Infusionssystem angeschlossen werden, das mit steriler 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke vorgefüllt ist.
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Das mit steriler 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung vorgefüllte Infusionssystem muss vor Gebrauch mit der intravenösen Hauptinfusionsleitung verbunden werden, die ebenfalls mit steriler 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke vorgefüllt ist.
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Verwenden Sie ausschließlich 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke, da die Stabilität von Etranacogen dezaparvovec mit anderen Lösungen und Verdünnungsmitteln nicht untersucht wurde.
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Die verdünnte Etranacogen-dezaparvovec-Lösung darf nicht zusammen mit anderen Produkten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
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Verwenden Sie keinen zentralen Zugang oder Port.
Verabreichung
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Verdünntes Etranacogen dezaparvovec muss vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Das verdünnte Etranacogen dezaparvovec muss eine klare, farblose Lösung sein. Wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen im Infusionsbeutel sichtbar sind, darf die Etranacogen-dezaparvovec-Lösung nicht verwendet werden.
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Verwenden Sie das Produkt nach der Verdünnung so bald wie möglich. Die Lagerzeit des verdünnten Produkts darf nicht länger sein als in Abschnitt 6.3 angegeben.
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Verwenden Sie einen integrierten (In-Line) 0,2-μm-Filter aus Polyethersulfon (PES).
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Die verdünnte Etranacogen-dezaparvovec-Lösung muss über eine separate intravenöse Infusionsleitung über einen peripheren Venenkatheter in eine periphere Vene verabreicht werden.
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Die Etranacogen-dezaparvovec-Lösung muss genau nach der/den in Abschnitt 4.2 angegebenen Infusionsrate(n) infundiert werden. Die Verabreichung muss innerhalb von ≤ 24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.2).
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Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels (der Infusionsbeutel) infundiert wurde, muss die Infusionsleitung mit der gleichen Infusionsrate mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Etranacogen dezaparvovec verabreicht wird.
Zu ergreifende Maßnahmen bei versehentlicher Exposition
Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die örtlichen Richtlinien für pharmazeutische Abfälle zu befolgen.
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Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen, die Augen sofort mindestens 15 Minuten lang mit Wasser spülen. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
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Im Falle einer Exposition durch eine versehentlichem Nadelstichverletzung sollten Sie die Wunde bluten lassen und die Einstichstelle gründlich mit Wasser und Seife waschen.
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Bei versehentlichem Hautkontakt muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
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Bei versehentlichem Einatmen die betroffene Person an die frische Luft bringen.
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Bei versehentlicher oraler Exposition den Mund ausgiebig mit Wasser ausspülen.
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In jedem Fall ist anschließend ein Arzt aufzusuchen.
Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Etranacogen dezaparvovec in Kontakt gekommen sind, müssen nach der Verwendung mit einem geeigneten viriziden Desinfektionsmittel (z. B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit mit 0,1 % verfügbarem Chlor (1000 ppm)) dekontaminiert werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Arzneimittels
Nicht verwendetes Arzneimittel und Einwegmaterialien, die mit Hemgenix in Kontakt gekommen sein könnten (fester und flüssiger Abfall), müssen gemäß den lokalen Richtlinien für pharmazeutische Abfälle entsorgt werden.
Pflegekräfte müssen über die ordnungsgemäße Handhabung von Abfallmaterial, das während der Anwendung von Hemgenix aus kontaminierten medizinischen Hilfsmitteln entsteht, informiert werden.
Arbeitsflächen und Materialien, die potenziell mit Etranacogen dezaparvovec in Kontakt gekommen sind, müssen nach Verwendung mit einem geeigneten viriziden Desinfektionsmittel (z. B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit, das 0,1 %verfügbares Chlor enthält (1000 ppm)) dekontaminiert und dann, wenn möglich, autoklaviert werden.