Dutasterid Aristo 0,5 mg Weichkapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Testosteron-5-alpha-Reduktasehemmer, ATC-Code: G04CB02

Dutasterid reduziert die Konzentration des zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) durch Hemmung der 5-alpha-Reduktase-Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in DHT ver-antwortlich sind.

Dutasterid Aristo als Monotherapie

Wirkungen auf DHT/Testosteron

Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher Gabe von Dutasterid ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet (85 % bzw. 90 % Reduktion).

Bei Patienten mit BPH, die mit Einzeldosen von 0,5 mg/Tag Dutasterid behandelt wurden, betrug die medi-ane Serum-DHT-Reduktion nach 1 Jahr 94 % und nach 2 Jahren 93 %. Der mediane Anstieg des Serumtes-tosterons lag sowohl nach 1 wie nach 2 Jahren bei 19 %.

Wirkung auf das Prostatavolumen

Eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens wurde schon einen Monat nach Behandlungsbeginn beobachtet und setzte sich bis Ende des 24. Monats fort (p < 0,001). Dutasterid führte zu einer mittleren Ab-

nahme des Prostatagesamtvolumens um 23,6 % (von 54,9 ml zu Beginn auf 42,1 ml) im 12. Monat im Ver-gleich zu einer mittleren Senkung von 0,5 % (von 54,0 ml auf 53,7 ml) in der Placebo-Gruppe. Bereits einen Monat nach Behandlungsbeginn kam es ebenfalls zu einer signifikanten (p < 0,001) Abnahme des Volumens der Übergangszone der Prostata, die sich bis zum Ende des 24. Monats fortsetzte, wobei die mittlere Reduk-tion des Volumens der Übergangszone der Prostata in der Dutasterid-Gruppe 17,8 % betrug (von 26,8 ml zu Beginn auf 21,4 ml), im Vergleich zu einer mittleren Zunahme von 7,9 % (von 26,8 ml auf 27,5 ml) bis zum

12. Monat in der Placebo-Gruppe. Die Verringerung des Prostatavolumens, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während zusätzlicher 2 Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen. Die Reduktion der Prostatagröße führt zur Besserung der Symp-tome und vermindert das Risiko von akutem Harnverhalt und chirurgischen Interventionen als Folge des BPH-Syndroms.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In drei multizentrischen, multinationalen, Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien wurde die Wirksam-keit von Dutasterid über 2 Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei 4.325 männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen untersucht. Die Prostatagröße der Patienten betrug ≥ 30 ml, die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml. Die Studien wurden als open-label (nicht-verblindet) Studien auf ins-gesamt 4 Jahre verlängert. Alle Patienten, die in den Studien verblieben, erhielten dieselbe Dosierung von 0,5 mg Dutasterid. An den Studien nahmen 37 % der zunächst für Placebo randomisierten und 40 % der für Dutasterid randomisierten Patienten bis Jahr 4 teil. Die Mehrheit (71 %) der 2.340 teilnehmenden Patienten der open-label Phasen schlossen die zusätzlichen 2 Jahre ab.

Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitsparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Qmax) sowie die Inzidenz des akuten Harnverhalts und der chirurgischen Intervention als Folge des BPH-Syndroms.

Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fragen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal ein Wert von 35 Punk-ten erreicht werden kann. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen Punktwert von etwa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und zweijähriger Behandlung zeigte die Placebo-Gruppe eine durchschnittliche Besserung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Dutasterid-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen waren statistisch signifi-kant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu er-kennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien be-stehen.

Qmax (maximaler Harnfluss)

Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Studien betrug etwa 10 ml/sek (normaler Qmax ≥ 15 ml/sek). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils 0,8 bzw. 0,9 ml/sek und in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/sek gebessert. Der Unterschied zwi-schen den Gruppen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signifikant. Der Anstieg der maximalen Harn-flussrate während der ersten 2 Jahre doppelblinder Behandlung blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen.

Akuter Harnverhalt und Operationen

Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhalts (AUR) 4,2 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikoreduktion um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 %-Konfidenzintervall 30–73) 2 Jahre lang behan-delt werden müssen, um einen Fall von AUR zu verhindern.

Nach 2 Jahren betrug die Inzidenz von chirurgischen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikoreduktion um 48 %). Dieser Unterschied ist sta-tistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 %-Konfidenzintervall 33–109) 2 Jahre lang behandelt werden müssen, um bei einem Patienten einen chirurgischen Eingriff zu vermeiden.

Haarwachstum

Die Auswirkung von Dutasterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Phase-III-Studien der klini-schen Prüfung nicht untersucht. Allerdings können 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren bei Patienten mit Haarver-lust vom männlichen Typ (androgenetische Alopezie des Mannes) den Haarausfall reduzieren und neues Haarwachstum herbeiführen.

Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer einjährigen Studie an gesunden männlichen Probanden untersucht. Der Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Dutasterid stabil, während der TSH-Spiegel im Vergleich zu Placebo am Ende der einjährigen Behandlung geringfügig anstieg (um 0,4 μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variierten, die Medianbereiche des TSH (1,4–1,9 μIU/ml) innerhalb der Normalgrenzen (0,5–5/6 μIU/ml) und die Spiegel des freien Thyroxins innerhalb der Normalgrenzen konstant blieben sowie unter Dutasterid vergleichbar mit Placebo waren, wurden die TSH-Veränderungen nicht als klinisch relevant eingestuft. Kli-nische Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion durch Dutasterid fanden sich in keiner der klinischen Studien.

Neoplasien der Brust

In den zweijährigen klinischen Studien, mit denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3.374 Patien-tenjahren erreicht wurde, und zum Zeitpunkt der Zulassung in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei Männern bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. In den vierjährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Dutasterid-Exposition von 17.489 Patientenjahren und eine Exposition mit Dutasterid und Tamsulosin von

5.027 Patientenjahren erreicht wurde, wurde in keiner der Behandlungsgruppen ein Fall von Brustkrebs be-richtet.

Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Studien, eine davon durchgeführt in einer amerikanischen (n = 339 Brustkrebsfälle und n = 6.780 Kontrollpersonen), die andere in einer britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = 3.930 Kontrollpersonen) Gesundheitsdatenbank, haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren gezeigt (siehe Ab-

schnitt 4.4). Ergebnisse aus der ersten Studie haben keinen positiven Zusammenhang mit Brustkrebs bei Männern identifiziert (relatives Risiko für ≥ 1 Jahr Einnahme vor Brustkrebs Diagnose verglichen zu < 1 Jahr Einnahme: 0,70: 95 %-Konfidenzintervall 0,34, 1,45). In der zweiten Studie war das geschätzte Risi-koverhältnis für Brustkrebs assoziiert mit der Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren im Vergleich zur Nicht-Einnahme 1,08: 95 %-Konfidenzintervall 0,62, 1,87).

Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und einer Langzeitein-nahme von Dutasterid wurde nicht festgestellt.

Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Placebo) über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nach Behandlung von 24 Wochen untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität gegenüber den Ausgangswerten in der Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um die jeweilige Reduktion in der Placebo-Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %. Die Konzentration und die Morphologie der Spermien waren nicht beein-flusst. Nach der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase verblieb die durchschnittliche Reduktion der Sper-mienzahl gegenüber dem Ausgangswert in der Dutasterid-Gruppe bei 23 %. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Normalbereich blieben und nicht die vorher definierten Kriterien für eine klinisch signifikante Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90 % gegenüber den Ausgangswer-ten. Beide zeigten eine partielle Erholung in der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Die Möglichkeit ei-ner reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Dutasterid in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin

Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1.623), Tamsulosin 0,4 mg/Tag (n = 1.611) oder die Kombination von Dutasterid 0,5 mg plus Tamsulosin 0,4 mg (n = 1.610) wurde bei männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren

Symptomen von BPH, die in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, paralle-len Studie ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, bewertet (der CombAT-Studie). Ungefähr 53 % der Patienten hatten eine Vorbehandlung mit 5-alpha-Re-duktase-Inhibitoren oder Alpha-Blockern. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit während der ersten

2 Jahre der Behandlung war die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), ein 8-Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavo-lumen.

Die Kombination erzielte für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Dutasterid und ab Mo-nat 9 im Vergleich zu Tamsulosin. Im Hinblick auf Qmax erzielte die Kombination eine Signifikanz ab Mo-nat 6 sowohl im Vergleich zu Dutasterid als auch zu Tamsulosin.

Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei-nes akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation. Nach 4 Behandlungsjahren verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95 %-Konfidenzintervall 54,7 %–74,1 %]) im Vergleich zur Tamsulosin-Monotherapie. Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation nach 4 Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinationstherapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < 0,001). Im Vergleich zur Dutasterid-Monotherapie verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation um 19,6 % (p = 0,18 [95 %-Konfidenzintervall 10,9 %–41,7 %]). Die Inzi-denz eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation nach 4 Jahren war 4,2 % für die Kom-binationstherapie und 5,2 % für Dutasterid.

Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (definiert als ein zusammengesetzter Parameter aus einer Verschlechterung des IPSS von

≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektio-nen und Niereninsuffizienz), die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen. Die Ergebnisse nach 4 Behandlungsjahren sind im Folgenden dargestellt:

Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und Veränderungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Verän-derungen.

* Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz.

# Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der randomisierten Patienten).

1. Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin-Monotherapie eine statistische Signifikanz von p < 0,001.

2. Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Dutasterid eine statistische Signifikanz von p < 0,001.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4.844 Männern unter der Behandlung mit Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin (der CombAT-Studie) war die Inzidenz des zusammengesetzten Parameters Herzinsuffizienz in der Kombinations-Gruppe (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der beiden Monotherapie-Gruppen: Dutas-terid (4/1.623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1.611; 0,6 %).

In einer weiteren vierjährigen Studie (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jah-ren mit vorausgegangener negativer Biopsie für ein Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwi-schen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) bestand eine höhere Inzidenz des zusammengesetzten Parameters Herzinsuffizi-enz bei Studienteilnehmern, die einmal täglich 0,5 mg Dutasterid einnahmen (30/4.105; 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Placebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). Eine Post-Hoc-Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des zusammengesetzten Parameters Herzinsuffizienz bei Studienteilnehmern, die Dutasterid und einen Alpha-Blocker einnahmen (12/1.152; 1,0 %), im Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur Dutasterid und keinen Alpha-Blocker (18/2.953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha-Blocker (1/1.399;

< 0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha-Blocker einnahmen (15/2.727; 0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Meta-Analyse von 12 randomisierten, Placebo- oder Vergleichspräparat-kontrollierten klinischen Studien (n = 18.802), in welchen das Risiko der Entwicklung von kardiovaskulären Nebenwirkungen durch die Einnahme von Dutasterid ausgewertet wurde (durch einen Vergleich mit Kontrollgruppen), wurde kein konsistenter, statistisch signifikanter Risikoanstieg für Herzinsuffizienz (RR 1,05; 95 %-Konfidenzintervall 0,71, 1,57), akuten Herzinfarkt (RR 1,00; 95 %-Konfidenzintervall 0,77, 1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20;

95 %-Konfidenzintervall 0,88, 1,64) gefunden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumoren

In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Dutasterid (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Biopsie für Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6.706 Studienteilnehmer die Daten einer Nadelbiopsie der Prostata (hauptsächlich durch das Protokoll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason-Score be-stimmen zu können. Bei 1.517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diag-nostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behand-lungsgruppen als niedriggradig diagnostiziert (Gleason 5–6, 70 %).

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8–10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 29, 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1–2 war die An-zahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8–10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 17,

0,5 %) mit derjenigen in der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3–4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n = 12; 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8–10 als in der Placebo-Gruppe

(n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten über die Wirkung von Dutasterid auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozentuale Anteil von Stu-dienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8–10 diagnostiziert wurden, war über alle Stu-dienabschnitte (Jahre 1–2 und Jahre 3–4) in der Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5 % in jedem Studienab-schnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3–4 der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8–10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1–2

(< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7–10 (p = 0,81).

Die zusätzliche zweijährige Folgestudie der REDUCE-Studie hat keine neuen Fälle von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8–10 identifiziert.

In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8–10 für Dutasterid (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbehandlung (n = 5; 0,3 %).

Vier unterschiedliche epidemiologische, populationsbezogene Studien (zwei Studien basierend auf einer Ge-samtpopulation von 174.895, eine basierend auf einer Population von 13.892 und eine basierend auf einer Population von 38.058) haben gezeigt, dass die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren weder mit dem Vorkommen von hochgradigem Prostatakarzinom noch mit Prostatakarzinom- oder Gesamtmortalität assozi-iert ist.

Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und hochgradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.

Auswirkungen auf die Sexualfunktion

Die Auswirkungen der festen Dosiskombination von Dutasterid und Tamsulosin auf die Sexualfunktion wur-den in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH ausgewertet (Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin: n = 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statistisch signifi-kant (p < 0,001) größere Abnahme (Verschlechterung) des Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) Ge-samt-Scores in der Kombinationsgruppe nach 12 Monaten beobachtet. Die Abnahme hing überwiegend mit einer Verschlechterung in der Domäne für die ejakulatorische Funktion und der Domäne für die sexuelle Ge-samtzufriedenheit zusammen und nicht mit der Domäne für die Erektionsfunktion. Diese Effekte hatten kei-nen Einfluss auf die Einschätzung der Studienteilnehmer vom Kombinationsmedikament, die im Vergleich zu Placebo mit einer statistisch signifikant (p < 0,05) größeren Gesamtzufriedenheit während der gesamten Studiendauer bewertet wurde. Etwa die Hälfte der während der 12-monatigen Behandlungszeit in dieser Stu-die auftretenden sexuellen Nebenwirkungen verschwand innerhalb der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase nach Ende der Behandlung.

Für die Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin und die Monotherapie mit Dutasterid ist bekannt, dass sie Nebenwirkungen in der Sexualfunktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Wie in anderen Studien beobachtet, unter anderem in der CombAT und REDUCE Studie, nimmt die Inzi-denz von Nebenwirkungen, bezogen auf die Sexualfunktion, zeitlich unter fortgesetzter Therapie ab.

Resorption

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maxima-len Serumkonzentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 %. Die Biover-fügbarkeit von Dutasterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Verteilung

Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und eine starke Plasmaproteinbindung

(> 99,5 %). Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach einem Monat 65 % des Steady State und nach drei Monaten etwa 90 %.

Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden Steady State-Serumkonzentrati-onen (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.

Biotransformation

Dutasterid wird in vivo extensiv metabolisiert. In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten metabolisiert.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutasterid werden bis zum Erreichen des Steady State 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unveränderten Dutasterids (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Elimination

Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen gesättigt sein kann, der andere nicht.

Bei niedrigen Serumkonzentrationen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentrationsabhängigen als auch über den konzentrationsunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halb-wertszeit nachzuweisen.

Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsamere li-neare Eliminationsweg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 5 Wochen.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifi-kanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Män-nern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen hatte.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht unter-sucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Dutasterid Steady State-Dosis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentration zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht un-tersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da aber Dutasterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kapselinhalt

Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.) (E 321) Glycerolmonocaprylocaprat (Ph. Eur.) (Typ I)

Kapselhülle Gelatine Glycerol

Titandioxid (E 171)

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid-Hydrat (E 172) Mittelkettige Triglyceride

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Weiße, undurchsichtige PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 30, 60 oder 90 Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dutasterid wird durch die Haut aufgenommen, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Berührung mit undichten Kapseln ist das betroffene Areal unverzüglich mit Seife und Wasser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu be-seitigen.