KYGEVVI 2 g/2 g Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX29

Wirkmechanismus

Der primäre Wirkmechanismus von Doxecitin und Doxribtimin ist der Einbau der Nukleoside Desoxycytidin (dC) und Desoxythymidin (dT) in die mitochondriale Desoxyribonukleinsäure (DNA) der Skelettmuskulatur, um bei Patienten mit TK2d die mitochondriale DNA-Kopienzahl wiederherzustellen und die Funktion der Skelettmuskulatur zu verbessern. Doxecitin und Doxribtimin nutzen wahrscheinlich die verbliebene TK2-Aktivität sowie zytosolische Phosphorylierungswege wie Thymidinkinase 1 und Desoxycytidinkinase, um die Konzentration der mitochondrialen DNA-Vorläufer Desoxycytidintriphosphat und Desoxythymidintriphosphat in den Mitochondrien zu erhöhen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden keine formalen pharmakodynamischen Studien mit Doxecitin und Doxribtimin durchgeführt. Die Auswirkungen von Doxecitin und Doxribtimin auf die kardiale Elektrophysiologie wurden nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht, da Doxecitin und Doxribtimin mit den ubiquitär vorhandenen endogenen Nukleosiden chemisch identisch sind.

Klinische Wirksamkeit

Die Daten aus zwei klinischen Studien (MT-1621-101 und TK0102) wurden zusammengeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Doxecitin und Doxribtimin bei Patienten mit genetisch bestätigter TK2d zu untersuchen.

In der retrospektiven Studie MT-1621-101 wurden Patientendaten von 38 behandelten pädiatrischen und erwachsenen Studienteilnehmern mit TK2d gesammelt, die mit Pyrimidin-Nukleosiden bzw.

Pyrimidin-Nukleotiden behandelt wurden. TK0102 ist eine offene, einarmige klinische Studie mit Teilnehmern mit TK2d, die zuvor mit Pyrimidin-Nukleosiden bzw. Pyrimidin-Nukleotiden behandelt wurden. Insgesamt 47 Studienteilnehmer nahmen an der Studie TK0102 teil, davon 35, die aus der Studie MT-1621-101 stammten. Nach der Aufnahme in die Studie TK0102 begannen die Teilnehmer die Behandlung mit Doxecitin und Doxribtimin (oder wurden auf diese umgestellt).

MT-1621-101 und TK0102 umfassen zusammen 39 Teilnehmer, die beim Auftreten der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre alt waren. Insgesamt 26 Patienten (67 %) waren männlich; das mediane Alter des Auftretens der TK2d-Symptome lag bei 1,89 Jahren (Q1, Q3 = 1,2; 2,7) und die mediane Dauer der Behandlung betrug 91,4 Monate (Q1, Q3 = 80,2; 117,8 , alle > 5 Jahre lang behandelt).

Meilensteine der motorischen Entwicklung, Beatmung und Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme wurden vor und nach der Behandlung verglichen.

Motorische Meilensteine

Tabelle 7 enthält eine Übersicht über den Verlust und die Wiedererlangung von Meilensteinen der motorischen Entwicklung vor und nach der Behandlung für die Populationsuntergruppe der Behandelten in MT-1621-101 + TK0102 mit einem Alter bei Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre.

Tabelle 7: Verlorene und wiedererlangte Meilensteine der motorischen Entwicklung, Alter bei Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre, auswertbare Population in MT-1621-101 + TK0102

Tabelle 7: Verlorene und wiedererlangte Meilensteine der motorischen Entwicklung, Alter bei Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre, auswertbare Population in MT-1621-101 + TK0102

(a) Für die Zusammenfassung vor Behandlungsbeginn stellt der Nenner die Anzahl der Teilnehmer dar, die in der Zeit vor der Behandlung erstmals einen Meilenstein der motorischen Entwicklung erreicht haben.

(b) Für die Zusammenfassung nach Behandlungsbeginn stellt der Nenner die Anzahl der Teilnehmer dar, die vor der Behandlung erstmals einen Meilenstein der motorischen Entwicklung erreicht und vor der Behandlung nicht verloren haben oder die ihn nach der Behandlung erreicht haben.

(c) Der Nenner stellt die Anzahl der Teilnehmer dar, die ursprünglich einen Meilenstein der motorischen Entwicklung erreicht hatten und vor Behandlungsbeginn wieder verloren haben.

(d) Der Nenner stellt die Anzahl der Teilnehmer dar, die einen Meilenstein der motorischen Entwicklung vor Behandlungsbeginn verloren und vor Behandlungsbeginn nicht wiedererlangt haben oder die ihn nach der Behandlung verloren haben.

Beatmung und Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme

Vor Behandlungsbeginn wurde in der behandelten Population in MT-1621-101 + TK0102 mit einem Alter bei Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre bei 18/39 (46 %) Teilnehmern mit einer Beatmung begonnen, und bei keinem Teilnehmer wurde sie wieder abgesetzt. Nach Behandlungsbeginn begannen 5/21 (24 %) Teilnehmer eine Beatmung, während sie bei 5/23 (22 %) wieder abgesetzt wurde.

In Bezug auf die Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme hatten 12/39 (31 %) Teilnehmende vor Behandlungsbeginn eine Ernährungssonde. Nach Beginn der Behandlung begannen 4/28 (14 %) Teilnehmer mit einer Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme; bei 2 dieser Teilnehmer wurde die Unterstützung nach Beginn der Behandlung wieder abgesetzt.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxecitin und Doxribtimin wurden an gesunden Freiwilligen, an Teilnehmern mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie an pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmern mit TK2d untersucht. Die Pharmakokinetik von

Doxecitin und Doxribtimin war durch eine mäßige bis hohe intra- und interindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

Resorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Doxecitin und Doxribtimin beim Menschen ist nicht bekannt; vermutlich ist sie aber gering (< 10 %). Nach oraler Verabreichung von Doxecitin und Doxribtimin werden die mittleren Spitzenkonzentrationen (C^max) von dC und dT im nüchternen Zustand innerhalb von etwa 1,5 Stunden (T^max) erreicht. Die systemischen Expositionen (baselinebereinigte C^max und AUC^0-t) nach ansteigenden oralen Einzeldosen von Doxecitin und Doxribtimin (86,6 mg/kg,

173,4 mg/kg und 266,6 mg/kg) bei gesunden Probanden steigen für dC weniger als dosisproportional (geometrische AUC^0-t-Mittelwerte [%geoCV] 13,49 [94,1]; 23,23 [66,7] bzw. 30,79 [76,5] ng*hr/ml) und für dT mehr als dosisproportional (geometrische AUC^0-t-Mittelwerte [%geoCV] 12,56 [124,9]; 31,71 [126,6] bzw. 91,15 [94,1] ng*hr/ml).

Die Verabreichung von 266,6 mg/kg Doxecitin und Doxribtimin zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöhte die baselinebereinigte C^max und AUC^0-t der Plasmakonzentration von dC um 79 % bzw. 137 % und der Plasmakonzentration von dT um 27 % bzw. 74 % im Vergleich zum nüchternen Zustand, was einen signifikanten Nahrungsmitteleffekt bestätigt. Die fett- und kalorienreiche Mahlzeit hatte eine verlängernde Wirkung auf die T^max von dC und dT, sodass die medianen Werte 2,02 Std. für dC bzw. 4,00 Std. für dT betrugen.

KYGEVVI sollte mit Nahrung eingenommen werden, um eine höhere Bioverfügbarkeit von Doxecitin und Doxribtimin zu gewährleisten und um die pharmakokinetische Variabilität der Dosierungen zwischen dem nüchternen und postprandialen Zustand zu minimieren.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Doxecitin und Doxribtimin ist relativ schwach (weniger als 10 % gebunden).

Biotransformation

Desoxycytidin und dT werden in erster Linie durch Cytidin-Desaminase bzw. Thymidinphosphorylase in die Nukleinbasen und den 2-Desoxy-α-D-Ribose 1-Phosphatanteil abgebaut (katabolisiert).

Zwischenprodukte des Desoxycytidin-Katabolismus sind Desoxyuridin, Uracil und Dihydrouracil mit den Endprodukten β-Alanin, Ammoniak und CO². Thymin, die Pyrimidin-Nukleinbase von Desoxythymidin, wird anschließend zu Dihydrothymin und schließlich zu γ-Amino-Isobuttersäure und CO² katabolisiert. Doxecitin und Doxribtimin sind keine Substrate bekannter CYP-Enzyme.

Elimination

Die Massenbilanz von dC und dT nach oraler Verabreichung von Doxecitin und Doxribtimin wurde nicht bestimmt. Es wird davon ausgegangen, dass der hepatische und extrahepatische Stoffwechsel der Hauptweg für die Clearance von dC und dT bei Plasmakonzentrationen ist, die für den vorgeschlagenen Dosisbereich von Doxecitin und Doxribtimin relevant sind.

Die Ausscheidung von intaktem dC und dT im Urin ist bei gesunden Freiwilligen nach einmaliger oraler Verabreichung von Doxecitin und Doxribtimin äußerst gering (< 1 % der Dosis). Unter Berücksichtigung der erwarteten geringen oralen Bioverfügbarkeit könnte die renale Elimination ausgeprägter sein. Die renale Elimination von unverändertem dC und dT ist in dem vorgeschlagenen Dosisbereich wahrscheinlich ein untergeordneter Eliminationsweg.

Besondere Patientengruppen

In der populationspharmakokinetischen Analyse waren Alter (Bereich: 0,8 bis 81 Jahre), Geschlecht und Ethnie keine signifikanten Kovariaten der Variabilität in der Pharmakokinetik von Doxecitin und

Doxribtimin; das Alter war eine signifikante Kovariate für die geschätzten Plasmakonzentrationen von dT bei Baseline. Es werden keine Dosisanpassungen an Alter, Geschlecht oder Ethnie empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen klinischen Studie war eine Nierenfunktionsstörung bei erwachsenen Nicht-TK2d-Probanden mit mäßiger (eGFR zwischen ≥ 30 und ≤ 59 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (eGFR ≥ 15 und ≤ 29 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung mit einem erheblichen Anstieg der systemischen Exposition (C^max, AUC^0-t) von dC und dT nach einer einmaligen oralen Verabreichung von

266,6 mg/kg Doxecitin und Doxribtimin (133,3 mg/kg Doxecitin und 133,3 mg/kg Doxribtimin) gegenüber der bei gesunden Vergleichsprobanden mit normaler Nierenfunktion verbunden.

Systemische Expositionen von dC und dT waren durch eine hohe intra- und interindividuelle Variabilität gekennzeichnet. Die baselinebereinigte AUC^0-t von dC im Plasma (geometrisches Mittel) war bei Teilnehmern mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung um 122 % (56,4 vs.

25,4 ng*hr/ml) bzw. 66 % (52,8 vs. 31,8 ng*hr/ml) höher als in den Vergleichskontrollgruppen gesunder Studienteilnehmer. Die baselinebereinigte AUC^0-t von dT im Plasma (geometrisches Mittel) war bei Teilnehmern mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung um 447 % (23,7 vs.

4,34 ng*hr/ml) bzw. 148 % (31,5 vs. 12,7 ng*hr/ml) höher als bei gesunden Vergleichsteilnehmern. Die Ausscheidung von intaktem dC und dT über den Urin war in allen Gruppen gering (< 1 % der Dosis). Es wird jedoch davon ausgegangen, dass die absolute orale Bioverfügbarkeit gering ist, weshalb der Einfluss der Nierenfunktion basierend allein auf den Daten zur Ausscheidung über den Urin möglicherweise unterschätzt wird.

Leberfunktionsstörung

Es wurde keine spezielle Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Doxecitin und Doxribtimin bei Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Den pädiatrischen Teilnehmern mit TK2d im klinischen Programm wurden Doxecitin und Doxribtimin mit demselben Dosierungsschema (basierend auf dem Körpergewicht) wie bei Erwachsenen verabreicht. Systematische Unterschiede in der Exposition von dC und dT waren zwischen pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmern nicht erkennbar, wenn man die interindividuelle Variabilität und die begrenzte Anzahl von Teilnehmern berücksichtigt. Ein Einfluss des Reifeprozesses auf die Stoffwechselwege kann nicht ausgeschlossen werden.

Siliciumdioxid kolloidal wasserfrei (E551) Magnesiumstearat (E470b)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Flüssigkeiten, Pulvern oder Nahrungsmitteln gemischt werden.

30 Monate.

Nach der Rekonstitution

Nicht über 25 °C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Wenn die Lösung zum Einnehmen nicht innerhalb von 16 Stunden verwendet wird, soll sie verworfen werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Laminierter Folienbeutel aus PET/Alu/Low-Density Polyethylen (LDPE). Packungsgröße: 30 Beutel.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorbereitung

• Bereiten Sie die Doxecitin und Doxribtimin Lösung zum Einnehmen bei Raumtemperatur zu.

• Verwenden Sie die Mischflasche und den Becher (das „Dosiersystem“), die dem Verabreichungs-Kit beiliegen.

• Lösen Sie das Pulver aus der verordneten Anzahl Beutel in Wasser mit Zimmertemperatur auf.

  • Jeder Beutel enthält 2 g Doxecitin und 2 g Doxribtimin.

  • Verwenden Sie 40 ml Wasser pro Beutel.

• Stellen Sie jeden Morgen einen Tagesvorrat der Lösung zum Einnehmen her. Bei Patienten mit einem Gewicht von > 85,0 kg soll die Lösung für jede einzelne Dosis separat zubereitet werden, wenn die Tagesgesamtmenge 640 ml überschreitet.

  • Gießen Sie zuerst die vorgeschriebene Menge Wasser in die Mischflasche. Fügen Sie dann das Pulver aus den Beuteln hinzu.

  • Verschließen Sie die Mischflasche mit dem Dosierbecher und drehen Sie sie zum Mischen mindestens 20-mal auf den Kopf und wieder zurück.

• Nach der Zubereitung muss die Lösung innerhalb von 16 Stunden eingenommen werden.

• Drehen Sie die Mischflasche vor jeder weiteren Verabreichung mindestens 3-mal langsam auf den Kopf und wieder zurück.

• Verwerfen Sie die Reste, nachdem die dritte Dosis des Tages eingenommen wurde.

  Ernährungssonden

  Die rekonstituierte KYGEVVI Lösung zum Einnehmen ist mit den meisten handelsüblichen Ernährungssonden (Polyurethan, Polyvinylchlorid, Silikon) ab einem Durchmesser von 4 French und mit einer maximalen Länge von 125 cm kompatibel. Zum Spülen der Sonde genügt ein einziger Spülvorgang mit einem Wasservolumen, das dem Füllvolumen der Sonde entspricht. Befolgen Sie bei der Verabreichung des Arzneimittels die Gebrauchsanweisung der Ernährungssonde.

  Die rekonstituierte Lösung ist opaleszierend und farblos und kann am Boden oder oben einige Pulverrückstände aufweisen.

  Siehe die Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage. Beseitigung

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.