Velphoro® 500 mg Kautabletten
Laktose: Nein
Velphoro wird zur Kontrolle des Serum- phosphatspiegels bei erwachsenen Patien- ten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) eingesetzt, die sich einer Hämodialyse (HD) oder einer Peritonealdialyse (PD) unterzie- hen.
Velphoro wird zur Kontrolle des Serum- phosphatspiegels bei Kindern und Jugend- lichen ab 2 Jahren mit CKD-Stadium 4 – 5 (definiert durch eine glomeruläre Filtrations- rate < 30 ml/min/1,73 m²) oder mit dialyse- pflichtiger CKD eingesetzt.
Velphoro sollte im Rahmen eines multiplen Therapieansatzes zum Einsatz kommen, dazu zählen die Zuführung von Calcium- Präparaten, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 oder einem seiner Analoge oder Kalzimimetika, um die Entstehung einer renalen Osteodys- trophie zu vermeiden.
Dosierung
Startdosis für Erwachsene und Ju- gendliche (≥ 12 Jahre)
Die empfohlene Startdosis ist 1.500 mg Eisen pro Tag (3 Tabletten), aufgeteilt über die Mahlzeiten des Tages.
Titrierung und Erhaltung bei Erwachse- nen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre)
Der Serumphosphatspiegel muss über- wacht und die Sucroferric Oxyhydroxide- Dosis alle 2 – 4 Wochen in Schritten von 500 mg Eisen pro Tag (1 Tablette) nach oben oder unten titriert werden, bis ein ak- zeptabler Serumphosphatspiegel erzielt wird. Danach muss der Serumphosphat- spiegel weiterhin regelmäßig überwacht
Wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde, sollte die normale Dosis des Arzneimittels wie gewohnt mit der nächsten Mahlzeit eingenommen wer- den.
Tolerierte tägliche Höchstdosis für Er- wachsene und Jugendliche (≥ 12 Jah- re)
Die empfohlene Höchstdosis ist 3.000 mg Eisen (6 Tabletten).
Startdosis, Titrierung und Erhaltung bei Kindern (2 bis < 12 Jahre)
Velphoro ist auch in Beuteln als 125 mg Pulver zum Einnehmen für die Anwendung bei Kindern von 2 bis < 12 Jahren erhält- lich. Die Wahl der Darreichungsform hängt von Alter, Präferenz, Charakteristika und Therapietreue (Compliance) des Patienten ab. Beim Wechsel der Darreichungsform sollte dieselbe empfohlene Dosis angewen- det werden. Die empfohlenen Startdosen und Dosistitrationen von Velphoro für Kin- der im Alter von 2 bis < 12 Jahren sind in Tabelle 1 angegeben.
Siehe Tabelle 1
Patienten von 2 bis < 6 Jahren sollte das Pulver zum Einnehmen verabreicht werden, da Kautabletten für diese Altersgruppe nicht geeignet sind.
Patienten von 6 bis < 12 Jahren können statt dem Velphoro Pulver zum Einnehmen oder in Kombination damit Velphoro Kau- tabletten verschrieben werden, falls die tägliche Dosis 1.000 mg Eisen (2 Kautab- letten) oder mehr beträgt.
Der Serumphosphatspiegel muss über- wacht und die Sucroferric Oxyhydroxide- Dosis einmal alle 2 Wochen durch Anpas- sung der täglichen Dosis gemäß Tabelle 1 nach oben oder unten titriert werden, bis ein akzeptabler Serumphosphatspiegel er- zielt wird. Danach muss der Serumphos- phatspiegel weiterhin regelmäßig über- wacht werden.
Kinder und Jugendliche (< 2 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velphoro bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Velphoro wird zur Kontrolle des Serum- phosphatspiegels bei erwachsenen CKD- Patienten eingesetzt, die sich einer HD oder einer PD unterziehen. Es liegen keine klini- schen Daten für Patienten vor, bei denen eine eingeschränkte Nierenfunktion im Frühstadium vorliegt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurden von einer Teilnahme an klinischen Studien zum Sucroferric Oxy- hydroxide ausgeschlossen. Es wurden je- doch keine Anzeichen für Leberfunktions- störungen oder eine wesentliche Verände- rung der Leberenzyme in den klinischen Studien zum Sucroferric Oxyhydroxide be- obachtet. Weitere Informationen siehe Ab- schnitt 4.4.
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Velphoro wurde an mehr als 248 älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren) in der vorgesehenen Dosierung angewendet. Von der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien mit Sucroferric Oxyhydroxide wa- ren 29,7 % im Alter von 65 Jahren und älter und 8,7 % waren 75 Jahre und älter. In diesen Studien wurden keine besonderen Richtlinien für die Dosis und Gabe ange- wendet, und es lagen keine wesentlichen Bedenken hinsichtlich der Dosierungspläne vor.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Velphoro ist eine Kautablette, die mit den Mahlzeiten eingenommen werden muss. Um die Phosphatabsorption aus der Nah- rung zu erhöhen, sollte die Tagesdosis über die Mahlzeiten des Tages verteilt werden. Die Patienten müssen nicht mehr Flüssig- keit trinken als sonst üblich und sollten die verordnete Diät einhalten. Die Tabletten müssen zerkaut oder zerkleinert werden. Die Tabletten dürfen nicht als Ganzes ge- schluckt werden.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
-
Hämochromatose oder sonstige Eisen- überladungskrankheiten.
Peritonitis, Erkrankungen des Magens und der Leber und gastrointestinale Operationen
Patienten, bei denen kürzlich (innerhalb der letzten 3 Monate) Peritonitis oder schwere gastrische oder hepatische Störungen fest- gestellt wurden und Patienten, die sich größeren gastrointestinalen Operationen unterzogen haben, wurden in der klinischen Studie zu Velphoro nicht berücksichtigt. Die Behandlung mit Velphoro sollte bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Risiko-Nut- zen-Abwägung eingesetzt werden.
werden.
In der klinischen Praxis findet die Behand-
Tabelle 1 Empfohlene Startdosen und Dosistitrationen bei Kindern von 2 bis < 12 Jah- ren
Januar 2022
lung auf Grundlage des Bedarfs zur Kon- trolle des Serumphosphatspiegels statt,
Patientenalter
(in Jahren) Tägliche Startdosis
Dosissteigerungen oder
--verringerungen
Empfohlene tägliche Höchstdosis
wobei Patienten, die auf Velphoro anspre-
chen, für gewöhnlich den optimalen Serum- phosphatspiegel mit einer täglichen Dosis von 1.500 bis 2.000 mg Eisen (3 bis 4 Ta- bletten) erreichen.
≥ 2 bis < 6 500 mg 125 mg oder 250 mg 1.250 mg
≥ 6 bis < 9 750 mg 125, 250 oder 375 mg 2.500 mg
≥ 9 bis < 12 1.000 mg 250 oder 500 mg 3.000 mg
Verfärbter Stuhl
Sucroferric Oxyhydroxide kann verfärbten (schwarzen) Stuhl verursachen. Verfärbter (schwarzer) Stuhl kann optisch eine gastro- intestinale Blutung verdecken (siehe Ab- schnitt 4.5).
Informationen über Sucrose (Saccharose) und Stärke (Kohlenhydrate)
Velphoro enthält Sucrose (Saccharose). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galac- tose-Malabsorption oder Saccharase-Iso- maltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Es kann schädlich für die Zähne sein.
Velphoro enthält Kartoffelstärke und vorver- kleisterte Stärke aus Mais. Patienten mit Diabetes sollten beachten, dass eine Ta- blette Velphoro etwa 1,4 g Kohlenhydrate (entsprechend 0,116 Broteinheiten) ent- spricht.
Velphoro wird fast nicht aus dem Magen- Darm-Trakt absorbiert. Wenngleich das Po- tenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gering erscheint, sollten im Fall einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit engem therapeutischen Fenster bei Einleitung der Behandlung oder Dosisanpassung von Velphoro oder dem begleitenden Arzneimittel klinische Wirkung und unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Alternativ sollte der Arzt eine Mes- sung der Blutspiegel in Erwägung ziehen. Bei Gabe eines Arzneimittels, das bereits bekannte Wechselwirkungen mit Eisen hat (wie Alendronat und Doxycyclin) oder das allein auf Grundlage von In-vitro-Studien die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Sucroferric Oxyhydroxide besteht, wie Levothyroxin, sollte das betreffende Arznei- mittel mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Velphoro angewendet werden.
In-vitro-Studien mit den folgenden Wirk-
droxy-Vitamin-D-Spiegel blieben unverän- dert.
Velphoro hat keine Auswirkungen auf Ok- kultbluttests auf Guajak-Basis (Hämokult) oder auf immunologische Okkultbluttests (iColo Rectal und Hexagon Obti).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine klinischen Daten für die Verwendung von Sucroferric Oxyhydroxide in der Schwangerschaft vor.
Tierexperimentelle Studien zur Reprodukti- ons- und Entwicklungstoxizität zeigten kei- ne Risiken in Bezug auf Schwangerschaft, Embryonal- und Fötusentwicklung, Ge- burtsvorgang oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Sucroferric Oxyhy- droxide sollte bei schwangeren Frauen nur bei eindeutigem Bedarf und nach sorgfälti- ger Risiko-Nutzen-Abwägung eingesetzt werden.
Stillzeit
Zur Anwendung von Velphoro bei stillenden Frauen liegen keine klinischen Daten vor. Die minimale Absorption des Eisens aus diesem Arzneimittel (siehe Abschnitt 5.2) macht eine Ausscheidung von Sucroferric Oxyhydroxide über die Muttermilch un- wahrscheinlich. Bei der Entscheidung, ob weiter gestillt oder die Sucroferric-Oxyhy- droxide -Therapie fortgesetzt werden soll- te, ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Velphoro-Therapie für die Mutter abzuwägen.
Fertilität
Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen von Velphoro auf die Fertilität beim Men- schen. In tierexperimentellen Studien wur- den nach der Behandlung mit Sucroferric Oxyhydroxide keine negativen Auswirkun- gen auf die Paarungsleistung, die Fertilität und die Wurfparameter festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
Velphoro hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das aktuelle Sicherheitsprofil von Velphoro basiert auf insgesamt 778 Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen, und 57 Patienten, die sich einer Peritonealdia- lyse unterzogen, und die über einen Zeit- raum von bis zu 55 Wochen eine Sucrofer- ric Oxyhydroxide-Behandlung erhielten.
In diesen klinischen Studien hatten wäh- rend der Behandlung mit Velphoro unge- fähr 43 % der Patienten mindestens eine Nebenwirkung, wobei 0,36 % der Neben- wirkungen als schwerwiegend gemeldet wurden. Die Mehrheit der Nebenwirkun- gen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, waren Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts. Die am häufigsten berichte- ten Nebenwirkungen waren Diarrhö und verfärbter Stuhl (sehr häufig). Die überwie- gende Mehrheit dieser Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts trat zu Anfang der Behandlung auf und ließ bei fortgesetzter Dosierung mit der Zeit nach. Es wurden keine dosisabhängigen Entwicklungen im Nebenwirkungsprofil von Velphoro beob- achtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Velphoro bei einer Dosierung von 250 mg Eisen/Tag bis 3.000 mg Eisen/Tag bei diesen Patienten auftraten (n = 835), sind in Tabelle 2 aufgelistet.
Die Melderaten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).
stoffen zeigten keine relevanten Wechsel- wirkungen: Acetysalicylsäure, Cephalexin, Cinacalcet, Ciprofloxacin, Clopidogrel, Ena- lapril, Hydrochlorothiazid, Metformin, Meto- prolol, Nifedipin, Pioglitazon und Chinidin.
Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Probanden durchgeführt. Sie wurden mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden mit Losartan, Furo- semid, Digoxin, Warfarin und Omeprazol durchgeführt. Eine gleichzeitige Gabe von Velphoro beeinflusste die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel nicht, wie anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) gemessen wurde.
Daten aus klinischen Studien haben ge- zeigt, dass Sucroferric Oxyhydroxide sich nicht auf die lipidsenkende Wirkung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Atorvastatin und Simvastatin) auswirkt. Weiterhin konnte in Post-Hoc-Analysen von klinischen Studien kein Einfluss von Velphoro auf den iPTH-mindernden Effekt von oralen Vitamin D-Analoga gezeigt wer- den. Der Vitamin D- sowie der 1,25-Dihy-
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperkalzämie Hypokalzämie | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | ||
| Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | ||
| Störungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhö* Stuhlverfär- bung | Übelkeit Verstopfung Erbrechen DyspepsieAbdominalschmerzen Flatulenz Zahnverfärbung | Abdominale Distension GastritisAbdominale Beschwerden Dysphagie Gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD) Verfärbung der Zunge |
| Störungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes | Pruritus Hautausschlag | ||
| Allgemeine Beschwerden und Störungen an der Verabreichungsstelle | Anormaler Geschmack des Arzneimittels | Ermüdung |
Tabelle 2 In klinischen Studien festgestellte Nebenwirkungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
* Diarrhö
Diarrhö trat in klinischen Studien bei 11,6 % aller Patienten auf. In der Lang- zeitstudie über einen Zeitraum von 55 Wochen war die Mehrheit dieser Ne- benwirkungen in Form von Diarrhö-Er- eignissen vorübergehend, trat frühzeitig nach Einleitung der Behandlung auf und führte lediglich bei 3,1 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.
Kinder und Jugendliche
Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Velphoro bei Kindern und Jugendlichen (2 bis < 18 Jahre) mit dem von Erwachse- nen vergleichbar. Die am häufigsten gemel- deten Nebenwirkungen waren Störungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich Diarrhö (sehr häufig, 16,7 %), Erbrechen (häufig, 6,1 %), Gastritis (häufig, 3,0 %) und Stuhlverfärbung (häufig, 3,0 %).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übri- gen therapeutischen Mittel; Mittel zur Be- handlung von Hyperkaliämie und Hyper- phosphatämie, ATC-Code: V03AE05
Wirkmechanismus
Velphoro enthält Sucroferric Oxyhydroxide, das aus vielkernigem Eisen(III)-hydroxid-oxid (pn-FeOOH), Sucrose (Saccharose) und Stärken besteht. Die Phosphatbindung er- folgt mittels Ligandenaustausch zwischen Hydroxygruppen und/oder Wasser und den Phosphationen über den physiologischen pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts.
Der Serumphosphatspiegel wird aufgrund der verringerten Phosphatabsorption aus der Nahrung gesenkt.
Klinische Wirksamkeit
Januar 2022
Es wurde eine klinische Phase-III-Studie an Patienten mit CKD durchgeführt, die sich einer Dialyse unterzogen, um die Unbe- denklichkeit und Wirksamkeit von Velphoro an dieser Population zu untersuchen. Es handelte sich um eine randomisierte, Open-Label, aktiv kontrollierte (Sevelamer-
carbonat) Parallelgruppenstudie mit einer Dauer von bis zu 55 Wochen. Erwachsene Patienten mit Hyperphosphatämie (Serum- phosphatspiegel ≥ 1,94 mmol/l) wurden mit Sucroferric Oxyhydroxide behandelt, wobei die Startdosis bei 1.000 mg Eisen/ Tag lag, gefolgt von einer 8-wöchigen Titra- tionsdauer. Nach 12 Wochen wurde die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Sevela- mercarbonat ermittelt. Die Probanden er- hielten zwischen Woche 12 und Woche 55 weiterhin ihre Studienmedikation. Aus Gründen der Verträglichkeit und Wirksam- keit war zwischen Woche 12 und Wo- che 24 eine Dosistitration zulässig. Die Be- handlung von Patiententeilpopulationen zwischen Woche 24 und Woche 27 mit der Erhaltungsdosis Sucroferric Oxyhydroxide (1.000 bis 3.000 mg Eisen/Tag) oder einer niedrigen Dosis Sucroferric Oxyhydroxide (250 mg Eisen/Tag) bewies die Überlegen- heit der Erhaltungsdosis.
In der 05A-Studie- wurden 1.055 Patien- ten, die sich einer Hämodialyse (N = 968) oder Peritonealdialyse (N = 87) unterzogen, mit einem Serumphosphatspiegel von
≥ 1,94 mmol/l nach einer 2 – 4-wöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase randomi- siert und für 24 Wochen entweder mit Su- croferric Oxyhydroxide mit einer Startdosis von 1.000 mg Eisen/Tag (N = 707), oder einer aktiven Kontrolle (Sevelamercarbonat, N = 348) behandelt. Am Ende von Wo- che 24 wurden 93 Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen und deren Se- rumphosphatspiegel im ersten Teil der Stu- die mit Sucroferric Oxyhydroxide gut ein- gestellt war (< 1,78 mmol/l), erneut ran- domisiert, um die Behandlung entweder mit ihrer jeweiligen Sucroferric Oxyhydroxi- de-Erhaltungsdosis aus Woche 24 (N = 44) oder einer nicht wirksamen Niedrigdosis- kontrolle von 250 mg Eisen/Tag (N = 49) für weitere drei Wochen fortzusetzen.
Nach Abschluss der 05A-Studie-05A wur- den 658 Patienten (597 Hämodialyse- und 61 Peritonealdialyse Patienten) in einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (05B-Stu- die) je nach ihrer ursprünglichen Randomi- sierung entweder mit Sucroferric Oxyhydro- xide (N = 391) oder mit Sevelamercarbonat (N = 267) behandelt.
Der mittlere Serumphosphatspiegel lag zum Behandlungsbeginn bei 2,5 mmol/l und sank mit Sucroferric Oxyhydroxide in Woche 12 auf 1,8 mmol/l (Reduktion um 0,7 mmol/l). Der entsprechende Serum- phosphatspiegel für Sevelamercarbonat lag zum Behandlungsbeginn bei 2,4 mmol/l und in Woche 12 bei 1,7 mmol/l (Reduktion um 0,7 mmol/l).
Die Reduktion des Serumphosphatspiegels wurde über 55 Wochen aufrechterhalten. Sowohl die Serumphosphatspiegel als auch die Spiegel von Calciumphosphatpräparaten wurden aufgrund der verringerten Phos- phatabsorption aus der Nahrung gesenkt.
Die Ansprechraten, definiert als der Anteil der Probanden, die Serumphosphatspiegel im empfohlenen Bereich der Kidney Disea- se Outcomes Quality Initiative (KDOQI) er- zielten, betrugen für Sucroferric Oxyhydro- xide bzw. Sevelamercarbonat 45,3 % bzw.
59,1 % in Woche 12 und 51,9 % bzw.
55,2 % in Woche 52.
Die mittlere Tagesdosis Velphoro während der Behandlungsdauer von 55 Wochen lag bei 1.650 mg Eisen, die mittlere Tagesdosis Sevelamercarbonat bei 6.960 mg.
Daten nach der Zulassung
Es wurde eine prospektive, nichtinterven- tionelle Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (VERIFIE) durchgeführt, in der die kurz- und langfristige (bis zu 36 Mona- te) Sicherheit und Wirksamkeit von Velphoro bei erwachsenen Patienten beur- teilt wurde, die sich einer Hämodialyse (N = 1.198) oder einer Peritonealdialyse (N = 160) unterzogen und die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Praxis über einen Zeitraum von 12 bis 36 Monaten nachbeobachtet wurden (Sicherheitsana- lyseset, N = 1.365). Während der Studie wurden 45 % (N = 618) dieser Patienten gleichzeitig mit einem anderen/anderen Phosphatbinder/n als Velphoro behandelt.
Die am häufigsten auftretenden ADRs im Sicherheitsanalyseset waren Diarrhö und verfärbter Stuhl und wurden von 14 % (N = 194) Patienten bzw. 9 % (N = 128) Patienten berichtet. Die Inzidenz der Diar- rhö war in der ersten Woche am höchsten und ließ bei fortgesetzter Behandlung nach. Bei den meisten Patienten trat nur eine leichte bis mäßig starke Diarrhö auf, die bei der Mehrheit der Patienten innerhalb von 2 Wochen wieder abklang. Verfärbter (schwarzer) Stuhl ist bei einer oral verab- reichten eisenhaltigen Verbindung zu er- warten und kann gastrointestinale Blutun- gen verbergen. Bei 4 der 40 dokumentier- ten begleitenden Gastrointestinalblutungen wurde von einer Velphoro-bezogenen Stuhlverfärbung berichtet, die zu einer nicht signifikanten Verzögerung der Diagnose der Gastrointestinalblutung geführt hatte, ohne dass die Gesundheit des Patienten dadurch beeinträchtigt wurde. In den übri- gen Fällen wurde von keiner Verzögerung der Diagnose der Gastrointestinalblutung berichtet.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Wirksamkeit von Velphoro in der Praxis (d. h. auch unter gleichzeitiger Anwendung anderer Phosphatbinder bei 45 % der Pa- tienten) der in der klinischen Phase-3-Stu- die beobachteten Wirksamkeit entsprach.
Kinder und Jugendliche
Eine klinische Open-Label-Studie unter- suchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Velphoro bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit CKD und Hyperphosphatämie (CKD-Stufen 4 – 5 (definiert als glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m²) oder mit dialysepflichtiger CKD). Fünfundachtzig Probanden wurden randomisiert, davon bekamen 66 Velphoro und 19 Calciumace- tat ( aktiver Kontrollarm) für eine 10-wöchi- ge Dosistitration (Stufe 1), gefolgt von einer 24-wöchigen Sicherheitserweiterung (Stu- fe 2). Die meisten Patienten waren
≥ 12 Jahre (66 %). Achtzig Prozent der Pa- tienten waren dialysepflichtige CKD-Patien- ten (67 % Hämodialyse und 13 % Perito- nealdialyse) und 20 % nicht dialysepflichti- ge CKD-Patienten.
Die geringe Differenz bei der Reduzierung des mittleren Serumphosphatspiegels vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Stu- fe 1 in der Velphoro-Gruppe (N = 65) war statistisch nicht signifikant, mit −0,120 (0,081) mmol/l (95 % KI: −0,282; 0,043).
Dies wurde auf Basis der Mixed-Model-Be- rechnungen mit Echtdaten, welche einen Mittelwert von 2,08 mmol/l bei Behand- lungsbeginn und von 1,91 mmol/l am Ende der Stufe 1 zeigten (Reduzierung um 0,17 mmol/l), errechnet. Die Wirkung blieb in Stufe 2 erhalten, obwohl im zeitlichen Verlauf gewisse Schwankungen in der mitt- leren Wirkung beobachtet wurden (0,099 (0,198) mmol/l (95 % KI: −0,306; 0,504)).
Der prozentuale Anteil an Probanden mit Serumphosphatspiegeln im Normalbereich stieg von 37 % bei Behandlungsbeginn auf 61 % am Ende der Stufe 1 und betrug 58 % am Ende der Stufe 2, wodurch die nach- haltige phosphorsenkende Wirkung von Sucroferric Oxyhydroxide belegt ist. Bei den Probanden, deren Serumphosphat bei Behandlungsbeginn über den altersgerech- ten Normwerten lag (N = 40), zeigten die Serumphosphatspiegel einen statistisch si- gnifikanten Rückgang vom Behandlungs- beginn bis zum Ende der Stufe 1, mit einer Veränderung der LS-Mittelwerte (SE) von
−0,87(0,30) mg/dl (95 % KI: −1,47; −0,27;
p = 0,006).
Das Sicherheitsprofil von Velphoro bei Kin- dern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil vergleich- bar.
Velphoro wirkt, indem Phosphat im Gastro- intestinaltrakt gebunden wird, so dass die Serumkonzentration für die Wirksamkeit nicht relevant ist. Aufgrund der Unlöslich- keit und der Abbaueigenschaften von Velphoro können keine klassischen pharma- kokinetischen Untersuchungen, wie die Be- stimmung des Verteilvolumens, Fläche un- ter der Kurve, durchschnittliche Verweilzeit etc., durchgeführt werden.
In zwei Phase-I-Studien wurde festgestellt, dass bei gesunden Probanden die poten- tielle Eisenmehraufnahme minimal ist und keine dosisabhängigen Wirkungen auftra- ten.
Resorption
Der aktive Bestandteil von Velphoro, pn- FeOOH, ist praktisch unlöslich und wird daher nicht absorbiert. Seine Abbaupro- dukte, mononukleare Eisen-Spezies, kön- nen jedoch über die Oberfläche von pn- FeOOH freigesetzt und absorbiert werden.
Die Studien zur absoluten Absorption beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Prä- klinische Studien bei mehreren Spezies (Ratten und Hunde) zeigten, dass die sys- temische Absorption sehr gering ist (≤ 1 % der angewendeten Dosis).
Die Eisenaufnahme aus radioaktiv markier- tem Velphoro-Wirkstoff, 2.000 mg Eisen an einem Tag, wurde bei 16 CKD-Patienten (8 prädialytische und 8 hämodialytische Pa- tienten) und 8 gesunden Probanden mit nied- rigen Eisenspeichen (Serumferritin < 100 mg/l)
untersucht. Bei gesunden Probanden be- trug am Tag 21 die mediane Aufnahme von radioaktiv markiertem Eisen im Blut 0,43 % (Bereich 0,16 – 1,25 %) , bei Prädialyse-Pa- tienten 0,06 % (Bereich 0,008 – 0,44 %) und bei Hämodialyse-Patienten 0,02 % (Bereich 0 – 0,04 %). Die Blutkonzentrationen des radioaktiv markierten Eisens waren sehr gering und auf die Erythrozyten beschränkt.
Verteilung
Die Studien zur Verteilung beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Präklinische Studien bei mehreren Spezies (Ratten und Hunde) zeigten, dass pn-FeOOH aus dem Plasma in die Leber, die Milz und das Kno- chenmark verteilt und durch Einbindung in die roten Blutkörperchen verwertet wird.
Bei Patienten wird erwartet, dass das re- sorbierte Eisen ebenfalls an die Zielorgane,
d. h. Leber, Milz und Knochenmark abge- geben und zur Einbindung in die roten Blut- körperchen verwertet wird.
Biotransformation
Der aktive Bestandteil von Velphoro, pn- FeOOH, wird nicht metabolisiert. Das Ab- bauprodukt von Velphoro, mononukleares Eisen-Spezies, kann jedoch über die Ober- fläche von vielkernigem Eisen(III)-hydroxid- oxid freigesetzt und absorbiert werden. Klinische Studien haben bewiesen, dass die systemische Absorption von Eisen, das von Velphoro stammt, gering ist.
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die Sucrose (Saccharose)- und Stärkekompo- nenten des Wirkstoffs zu Glucose und Fructose bzw. Maltose und Glucose ver- daut werden können. Diese Verbindungen werden vom Blut absorbiert.
Elimination
Bei tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden, denen der 59Fe-Velphoro Wirkstoff oral gegeben wurde, wurde in den Exkrementen, nicht jedoch im Urin, ra- dioaktiv markiertes Eisen nachgewiesen.