Präparate

Klebrocid® 3-Monats-Depot 11,25 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Klebrocid® 3-Monats-Depot 11,25 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Retardmikrokaps. | Lösungsmittel
Takeda GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


Klebrocid 3-Monats-Depot wird bei Erwachsenen in folgenden Indikationen angewendet:

Bei Männern
Diagnostik:
Prüfung der Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms zur Beurteilung der Notwendigkeit von hormonsupprimierenden/hormonablativen Maßnahmen.

Therapie:
Zur Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.
Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und nach der Strahlentherapie.
Zur Behandlung des lokalisierten hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei Patienten des mittleren und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit Strahlentherapie.

Bei Frauen
Mammakarzinom prä- und perimenopausaler Frauen, sofern eine endokrine Behandlung angezeigt ist.

Bei Kindern
Zur Behandlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren).

Dosierung


Dosierung
Männer
Einmal dreimonatlich 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel, s.c. applizieren.
Klebrocid 3-Monats-Depot 11,25 mg kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom sowie bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren und Hoch-Risikoprofils angewendet werden.

Frauen
Einmal dreimonatlich 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel, s.c. oder i.m. applizieren.

Kinder und Jugendliche
Die Indikationsstellung zur Behandlung und die längerfristigen Therapiekontrollen sollten bei Kindern vorzugsweise in endokrinologisch-pädiatrischen Zentren erfolgen.
Die Dosierung wird individuell angepasst. Die empfohlene Anfangsdosis ist abhängig vom Körpergewicht und beträgt:

a) Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 20 kg:
Alle 3 Monate 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel, s.c. applizieren.

b) Kinder mit einem Körpergewicht < 20 kg:
Für diese Einzelfälle gilt unter Berücksichtigung der klinischen Aktivität der Pubertas praecox vera:
Einmal alle 3 Monate eine gebrauchsfertige Suspension aus 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat und 1 ml Suspensionsmittel herstellen. Von dieser Suspension sind dann 0,5 ml (5,625 mg Leuprorelinacetat) subkutan zu applizieren. Der Rest der Suspension ist zu verwerfen. Die Gewichtszunahme des Kindes ist zu kontrollieren.
Je nach Aktivität der Pubertas praecox vera kann bei nicht ausreichender Suppression (klinische Hinweise wie z. B. Schmierblutungen bzw. im GnRH-Test keine ausreichende Suppression der Gonadotropine) eine Dosiserhöhung notwendig werden. Die minimal wirksame, zu applizierende 3-Monatsdosis ist dann mittels GnRH-Test zu ermitteln
Sterile Abszesse am Injektionsort treten nach intramuskulärer und nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung auf. Daher sollte in solchen Fällen subkutan injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Es wird empfohlen bei Kindern die kleinstmöglichen Volumina einzusetzen, um unangenehme Begleiterscheinungen der intramuskulären/subkutanen Injektion zu reduzieren.

Art der Anwendung
Klebrocid 3-Monats-Depot darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.
Die Suspension von Klebrocid 3-Monats-Depot ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Hinweise zur Vorbereitung der Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).
Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden.

Männer
Die Injektion soll subkutan erfolgen. Die Injektionsstelle ist dreimonatlich zu wechseln. Dabei kann die subkutane Injektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z. B. den Oberschenkel erfolgen.
In der Regel kann nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Klebrocid 3-Monats-Depot induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb müssen zu Beginn und nach 3-monatiger Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von etwa 80 % gegenüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den Androgenentzug angesehen werden. Eine hormonablative Therapie (z. B. Klebrocid 3-Monats-Depot) ist angezeigt.
Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist.
Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z. B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata), muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot fortgeführt und der PSA-Wert nach 3 Monaten erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.
Die Behandlung von Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, mit einem GnRH(Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Analogon, kann auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz fortgeführt werden. Die relevanten Leitlinien sind hierbei zu beachten.
In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Klebrocid 3-Monats-Depot eine Langzeitbehandlung.
Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige Androgenentzugstherapie einer 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In medizinischen Leitlinien wird für Patienten (T3 - T4), die eine Strahlentherapie erhalten, eine Androgenentzugstherapie mit einer Behandlungsdauer von 2 - 3 Jahren empfohlen.
Bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird die Kombination aus Strahlentherapie und einer 4 - 6-monatigen Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga und bei Tumoren des Hoch-Risikoprofils wird eine 2 - 3-jährige Androgenentzugstherapie empfohlen.

Frauen
Klebrocid 3-Monats-Depot wird bei Frauen subkutan oder intramuskulär injiziert. Die Injektionsstelle ist dreimonatlich zu wechseln.

Dauer der Anwendung
Die Dauer der Therapie des Mammakarzinoms mit Klebrocid 3-Monats-Depot bestimmt der behandelnde Arzt.

Kinder und Jugendliche
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den klinischen Parametern zu Behandlungsbeginn bzw. im Therapieverlauf (Endgrößenprognose, Wachstumsgeschwindigkeit, Knochenalter bzw. Knochenalterakzeleration) und wird vom behandelnden Pädiater zusammen mit den Sorgeberechtigten und ggf. dem erkrankten Kind festgelegt. Das Knochenalter sollte während der Behandlung in Abständen von 6 - 12 Monaten überwacht werden. Ein Absetzen der Therapie bei einer Knochenreifung von mehr als 12 Jahren bei Mädchen und mehr als 13 Jahren bei Jungen sollte unter Beachtung der klinischen Parameter in Betracht gezogen werden.
Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte fachmedizinischer Rat eingeholt werden.

Hinweis
Das Applikationsintervall sollte 90 ± 2 Tage betragen, um ein erneutes Auftreten von Symptomen der Pubertas praecox zu vermeiden.

Gegenanzeigen



- Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin oder andere synthetische GnRH-Analoga, gegen Polymilchsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Suspensionsmittels.

Männer
- Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms.

Frauen
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.4).

Mädchen mit Pubertas praecox vera
− Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.4).
− Vaginalblutungen unbekannter Ursache.

Warnhinweise


Metabolische Veränderungen und kardiovaskuläres Risiko:
Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass es unter der Therapie mit GnRH-Analoga zu einer Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Glucosetoleranz oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus) kommt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bestehen kann. Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GnRH-Analoga und einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Diabetiker und Patienten mit erhöhtem Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollen während der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot angemessen überwacht werden.

Knochendemineralisierung
Eine Langzeit-Gonadotropin-Deprivations-Therapie mit GnRH-Analoga bzw. eine bilateralen Oophorektomie oder Eierstock-Ablation, ist mit einem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu einer Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen (siehe Abschnitt 4. 8).
Patienten mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten, wie Leuprorelin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.
Nach der Markteinführung von Leuprorelinacetat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für Krampfanfälle, beobachtet und berichtet.
Die Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Klebrocid 3-Monats-Depot enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Zweikammerspritze.

Männer
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Klebrocid 3-Monats-Depot keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.
Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosterons zu Beginn der Therapie, der zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktionen während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.
Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des PSA und des Serumtestosterons kontrolliert werden.
Eine Langzeit-Androgendeprivationstherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie ist mit einem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu einer Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen.
Eine Androgendeprivationstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit einem Risiko für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte daher vor der Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des Risikos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.

Frauen
Orale Kontrazeptiva
Orale Kontrazeptiva ("Antibabypille") sind vor Behandlungsbeginn mit Klebrocid 3-Monats-Depot abzusetzen. Zur Sicherheit sind während der Behandlung andere kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (z. B. die Anwendung mechanischer Verhütungsmittel wie Kondome). Die erste Injektion sollte etwa am 3. Tag der Menstruation erfolgen, um eine bestehende Schwangerschaft weitestgehend auszuschließen. Im Zweifelsfall ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Symptomverschlechterung
Zu Beginn der Behandlung kann es zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome kommen. Diese Symptome klingen gewöhnlich bei Fortsetzung der Therapie wieder ab.

Einfluss auf die Knochendichte:
Eine Behandlung mit GnRH-Analoga kann zu einer Abnahme der Knochendichte führen. Im Rahmen einer Studie mit einem anderen GnRH-Analogon betrug nach 2-jähriger Behandlung des frühen Brustkrebses der durchschnittliche Verlust der Knochendichte 6,2 % im Oberschenkelhals und 11,5 % in der Lendenwirbelsäule. Dieser Verlust ist teilweise reversibel. In der 1-jährigen Nachsorgeuntersuchung zeigte sich eine Erholung der Knochendichte um 3,4 % im Oberschenkelhals und um 6,4 % in der Lendenwirbelsäule bezogen auf den Ausgangswert vor Behandlung. Dabei basieren die Erholungswerte auf sehr wenigen Daten.
Bisher vorliegende Daten deuten darauf hin, dass sich die Abnahme der Knochendichte nach Beendigung der Therapie in der Mehrheit der Fälle wieder zurückbildet.
Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen die Abnahme der Knochendichte reduziert.

Schmier- und Entzugsblutungen
In den ersten Wochen der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot können bei einigen Patientinnen vaginale Blutungen von unterschiedlicher Dauer und Intensität auftreten. Diese Blutungen sind vermutlich Blutungen aufgrund des Östradiolentzugs und kommen üblicherweise von selbst zum Stillstand. Falls die Blutungen fortdauern, sollte die Ursache untersucht werden. Normalerweise tritt 1 - 2 Monate nach Therapiebeginn eine Amenorrhoe ein. In wenigen Fällen wurde das Auftreten einer Schmierblutung beobachtet.
Während der Behandlung kann es zu starken vaginalen Blutungen kommen. Anomalien sollten genau beobachtet und geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Schwere vaginale Blutungen die vor der Applikation mit Leuprorelinacetat vorliegen, müssen diagnostiziert und behandelt werden.
Unter der Behandlung von Klebrocid 3-Monats-Depot kann es zu einer Erhöhung des Zervixwiderstandes kommen, so dass eine Zervixdilatation mit Vorsicht erfolgen sollte.
Wie bei anderen GnRH-Agonisten kann bei gleichzeitiger Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot mit Gonadotropinen ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten.

Kinder und Jugendliche
Vor der Behandlung ist eine genaue Diagnose der idiopathischen oder neurogenen gonadotropinabhängigen Pubertas praecox notwendig.
Die individuell eingestellte Langzeitbehandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot sollte so genau wie möglich in regelmäßigen 3-monatigen Abständen erfolgen. Eine ausnahmsweise Verzögerung der Injektion von einigen Tagen (90 ± 2 Tage) hat keinen Einfluss auf das Therapieergebnis.
Bei einem Auftreten von sterilen Abszessen an der Injektionsstelle (häufig berichtet bei intramuskulärer Injektion einer nicht bestimmungsgemäßen hohen Dosis) kann die Resorption von Leuprorelinacetat reduziert sein. In diesem Fall sollten die hormonellen Parameter (Testosteron, Estradiol) in Abständen von 2 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit progredientem Gehirntumor sollte vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung durchgeführt werden.
Während einer Therapie mit GnRH-Analoga der Pubertas praecox kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Nach Beendigung der Behandlung findet in aller Regel wieder eine Remineralisierung statt, so dass die Knochenmasse im jungen Erwachsenenalter nicht durch die Behandlung beeinträchtigt zu sein scheint.
Nach Abschluss der Behandlung entwickeln sich die Pubertätsmerkmale. Daten zur zukünftigen Fertilität liegen nur begrenzt vor. Bei den meisten Mädchen beginnt die Menstruation im Durchschnitt ein Jahr nach Ende der Behandlung und ist dann in den meisten Fällen regelmäßig.
Nach Beendigung der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot kann es zu einer Epiphysiolyse des Femurkopfes kommen. Der Grund dafür könnte eine Auflockerung der Epiphysenfuge aufgrund der geringen Östrogenkonzentration während der Behandlung mit GnRH-Analoga sein. Die gesteigerte Wachstumsgeschwindigkeit nach Beendigung der Behandlung resultiert in einer Verringerung der Scherkräfte, die für die Verschiebung der Epiphyse benötigt wird.
Die Knochendichte kann während der Therapie mit GnRH-Analoga bei Kindern mit zentraler frühzeitiger Pubertät abnehmen. Nach Beendigung der Behandlung bleibt jedoch die Zunahme der Knochenmasse erhalten und die maximale Knochenmasse in der späten Adoleszenz scheint durch die Behandlung nicht beeinflusst zu werden.

Mädchen mit Pubertas praecox vera:
Eine Therapie mit Klebrocid 3-Monats-Depot kann eine Schwangerschaft nicht sicher verhindern. Nach der ersten Injektion kann es bei Mädchen zu Hormonentzugserscheinungen in Form von Vaginalblutungen, Schmierblutngen und Ausfluss kommen. Die Ursache für Vaginalblutungen, die über die ersten beiden Monate andauern, muss abgeklärt werden.

Wechselwirkungen


Männer
Da eine Androgendeprivationstherapie zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu einer QT-Zeitverlängerung führen, oder Arzneimitteln, die ein Risiko zur Entstehung von Torsade de pointes haben, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika und andere sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen und Kinder / Jugendliche
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

Schwangerschaft


Klebrocid 3-Monats-Depot darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.6). Die Möglichkeit einer Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3). Es besteht ein theoretisches Risiko für einen Abort oder fetale Anomalien, wenn GnRH-Agonisten während der Schwangerschaft angewendet werden.
Zur Verhütung sollten fertile Frauen während der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot und nach Therapieende bis die Menstruation wieder einsetzt, nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden anwenden.

Fahrtüchtigkeit


Wegen der häufig, insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrundeliegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, erfolgt bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse der folgende Hinweis:
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Nebenwirkungen


Männer
Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels (Flare-Phänomen), was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann Es kann zum Auftreten oder zu einer Zunahme von Harnwegsobstruktion und deren Folgen (beispielsweise Hämaturie) kommen. Bei Patienten mit ossären Metastasen kann es zu einer Zunahme von Knochenschmerzen kommen . Bei Patienten mit Rückenmarkskompressionen können, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme und Parästhesie (als neurologische Symptome) auftreten). Die Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Klebrocid 3-Monats-Depot abgesetzt werden muss.
Aufgrund des Entzugs der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Männern

 
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekanntAnämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
GelegentlichAllgemeine allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Eosinophilie,
Hautausschlag), anaphylaktische Reaktionen
Nicht bekanntNesselsucht, Atembeschwerden, Schüttelfrost
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufigGewichtszunahme
HäufigAppetitabnahme, Appetitzunahme
SeltenVeränderung einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Senkung
von Blutzuckerwerten)
Nicht bekanntMetabolisches Syndrom (inklusive Bluthochdruck, Dyslipidämie,
Insulinresistenz, gestörte Glukosetoleranz)
Psychiatrische Erkrankungen
HäufigDepression, Schlafstörungen,
Stimmungsschwankungen
Erkrankungen des Nervensystems
HäufigKopfschmerzen, Parästhesie
GelegentlichSchwindel
SeltenVorübergehende Geschmacksveränderungen
Sehr seltenWie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen
Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von
Klebrocid 3-Monats-Depot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Hypophysenblutungen
Nicht bekanntKrampfanfälle
Augenerkrankungen
Nicht bekanntSehstörungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekanntInterstitielle Lungenerkrankung
Herzerkrankungen
Nicht bekanntHerzklopfen, Verlängerung der QT-Zeit (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)
Gefäßerkrankungen
Sehr häufigHitzewallungen
SeltenBlutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
HäufigÜbelkeit/Erbrechen


  
GelegentlichDiarrhöe
Affektionen der Leber und Gallenblase
HäufigAbnorme Leberfunktion (inkl. Gelbsucht), Abnormer Leberfunktionstest,
gewöhnlich vorübergehend
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufigHyperhidrosis
GelegentlichTrockene Haut bzw. Schleimhaut, Nachtschweiß
SeltenAlopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufigKnochenschmerzen, Muskelschwäche
HäufigGelenk- bzw. Rückenschmerzen
GelegentlichMuskelschmerzen
Nicht bekannt:Knochendemineralisierung (siehe Abschnitt 4.4), Osteoporose (inklusive
vertebrale Frakturen)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
HäufigNykturie, Dysurie, Pollakisurie
GelegentlichHarnverhaltung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
Sehr häufigErektile Dysfunktion, Verminderung oder Verlust der Libido und der Potenz,
Verkleinerung der Hoden
HäufigGynäkomastie
GelegentlichTestikuläre Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufigVermehrtes Schwitzen, lokale Hautreaktionen an der Injektionsstelle (z. B.
Verhärtung, Rötung, Schmerzen, Abszesse, Schwellungen, Knoten- und
Nekrosenbildung, Ödeme, Juckreiz), die sich in der Regel auch bei
fortgesetzter Behandlung zurückbildeten. Müdigkeit
HäufigPeriphere Ödeme
Untersuchungen
Sehr häufigGewichtszunahme
HäufigGewichtsabnahme, Anstieg der LDH, der Transaminasen, der Gamma-GT
und der alkalischen Phosphatase, die jedoch Ausdruck der Grundkrankheit
sein können.

Besondere Hinweise:
Die Reaktion auf die Klebrocid 3-Monats-Depot -Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.
Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.
In seltenen Fällen traten Spritzenabszesse auf. In einem Fall eines Spritzenabszesses schien die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot vermindert, so dass in solchen Fällen der Testosteronspiegel kontrolliert werden sollte.

Frauen
Die Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot beruht auf einer Suppression der weiblichen Geschlechtshormone. In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie in der Postmenopause vorliegen. Durch diesen kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols kann es zum Auftreten von Ovarialzysten kommen. In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer Blutung und nachfolgend zu einer Amenorrhoe. Häufig treten Zwischenblutungen auf.
Bei Patientinnen mit Mammakarzinom kann es zu Therapiebeginn häufig zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitszeichen (z. B. Knochenschmerzen, Laborwertveränderungen) kommen, die symptomatisch behandelt werden können.
Aufgrund des Entzugs der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen, deren Häufigkeiten bereits zu Beginn des Abschnitts 4.8 definiert wurden.

Tabelle 2. Nebenwirkungen bei Frauen
 
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekanntAnämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr seltenAllgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag), anaphylaktische
Reaktionen
Nicht bekanntNesselsucht, Atembeschwerden, Schüttelfrost
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufigErhöhter Appetit, Gewichtszunahme, Appetitverminderung
Nicht bekanntMetabolisches Syndrom (inklusive Bluthochdruck, Dyslipidämie,
Insulinresistenz, gestörte Glukosetoleranz)
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufigStimmungsschwankungen, Depression
HäufigSchlafstörungen
GelegentlichNervosität
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufigKopfschmerz
HäufigSchwindel, Parästhesien/Taubheitsgefühl
GelegentlichMigräneartige Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen
Sehr seltenVorübergehende Geschmacksveränderungen, Hypophysenblutungen
Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen
Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von
Klebrocid 3-Monats-Depot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Nicht bekanntKrampfanfälle
Augenerkrankungen
HäufigSehstörungen
Herzerkrankungen
HäufigHerzklopfen
GelegentlichKreislaufschwäche
Gefäßerkrankungen
Sehr häufigHitzewallungen
HäufigLymphödeme
Sehr seltenBlutdruckerhöhung bzw. -senkung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
GelegentlichAtembeschwerden
Nicht bekanntInterstitielle Lungenentzündung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts


  
Sehr HäufigÜbelkeit
HäufigErbrechen, Durchfall
GelegentlichVerstopfung, abdominelle Beschwerden (Flatulenz/Blähungen)
Affektionen der Leber und Gallenblase
GelegentlichAbnormer Leberfunktionstest, gewöhnlich vorübergehend
Nicht bekanntAbnorme Leberfunktion (inkl. Gelbsucht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufigHyperhidrosis
HäufigJuckreiz, Veränderung der Kopf- oder Körperbehaarung
(Abnahme/Zunahme), Akne, trockene Haut, Kreisrunder Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr HäufigKnochenschmerzen, Muskelschwäche
HäufigGelenk- und Rückenschmerzen
GelegentlichMuskelschmerzen
Sehr seltenGliederschmerzen
Nicht bekannt:Knochendemineralisierung (siehe Abschnitt 4.4), Osteoporose (inklusive
vertebale Frakturen)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufigVaginale Blutungen, Schmierblutungen, Veränderung/Abnahme der Libido,
trockene Vagina, Größenab- oder -zunahme der Brust
HäufigVaginitis, Ausfluss, Mastodynie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufigSchwitzen, Müdigkeit
HäufigÖdeme; Lokalreaktionen an der Einstichstelle (z. B. Verhärtungen, Rötungen
Schmerzen, Abszesse, Schwellungen, Knoten- und Nekrosenbildungen), die
sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbilden;
Benommenheit, Schwächegefühl und Verminderung der körperlichen
Leistungsfähigkeit
Sehr seltenBrustkorbschmerzen
Untersuchungen
Sehr häufigGewichtszunahme
GelegentlichGewichtsabnahme
Nicht bekanntEs wurde über ein Ansteigen des Serumcholesterins berichtet sowie über
einen Anstieg von Enzymen wie Lactatdehydrogenase (LDH), alkalische
Phosphatase (AP) oder Transaminasen wie ALT (SGPT), AST (SGOT) oder
γ-GT.

Hinweis:
Durch das medikamentös ausgelöste Östrogendefizit kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Ein vergleichbarer Effekt wird auch nach Ovarektomie oder in der natürlichen Menopause beobachtet. Der prozentuale Knochenmineralverlust sechs Monate nach Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot (5.2 %) ist dem nach Gabe von Enantone-Gyn Monats-Depot (4.9 %) vergleichbar (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg der Sexualhormonspiegel mit nachfolgendem Abfall auf Werte in den präpubertären Bereich. Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkung können insbesondere zu Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten, deren Häufigkeiten bereits zu Beginn des Abschnitts 4.8 definiert wurden.

Tabelle 3. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen
 
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr seltenAllgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag, Juckreiz),
anaphylaktische Reaktionen, Nesselsucht, Atembeschwerden, Schüttelfrost
Psychiatrische Erkrankungen
HäufigEmotionale Labilität, Stimmungsschwankungen (bei Langzeitanwendung
von Klebrocid 3-Monats-Depot), Depression
GelegentlichStimmungsschwankungen (bei kurzer Anwendung von Klebrocid 3-Monats-
Depot)
Erkrankungen des Nervensystems
HäufigKopfschmerz
Sehr seltenWie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen
Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von
Klebrocid 3-Monats-Depot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Hypophysenblutungen
Nicht bekanntKrampfanfälle
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekanntInterstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
HäufigBauchschmerzen/Bauchkrämpfe, Übelkeit/Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
HäufigAkne
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekanntMuskelschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
HäufigVaginale Blutungen, Schmierblutungen, Ausfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
HäufigReaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Verhärtungen, Rötungen
Schmerzen, Abszesse, Schwellungen, Knoten- und Nekrosenbildungen)

Hinweise:
Im Allgemeinen ist das Auftreten von vaginalen Schmierblutungen im weiteren Behandlungsverlauf (nach einer möglichen Entzugsblutung im ersten Behandlungsmonat) als Zeichen einer möglichen Unterdosierung zu werten. Das Ausmaß der hypophysären Suppression sollte dann mittels GnRH-Test abgeklärt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.

Überdosierung


Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten genau überwacht sowie symptomatisch und supportiv behandelt werden.
Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder dreimonatlicher Applikation von 11,25 mg unterschieden, gefunden werden.

4.10 Missbrauch und Abhängigkeit

Das Risiko einer Abhängigkeit gegenüber Leuprorelinacetat ist sehr gering, da die Applikation nur durch medizinisches Fachpersonal erfolgt. Ein Missbrauch von Leuprorelinacetat würde die endogene Produktion von Sexualhormonen unterdrücken.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: GnRH-Analoga
ATC-Code: L02A E

Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Klebrocid 3-Monats-Depot, ist ein synthetisches Nanopeptid-Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Dieses Peptid hat durch seine erhöhte Resistenz gegenüber Peptidasen eine längere Halbwertzeit und ist durch seine erhöhte Bindungsaffinität zum GnRH-Rezeptor 80 bis 100 Mal potenter als natürlich vorkommendes GnRH.
Die Applikation von Leuprorelinacetat bei Tieren und Menschen führt zu einem Anstieg der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als GnRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation").
Diese Wirkweise wurde in Tierversuchen und klinischen Studien nachgewiesen.

Männer
Als Folge kommt es bei Männern zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteronspiegel und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron - gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen - normalerweise stimuliert wird.
Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte "down regulation") der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei innerhalb von 2 bis 4 Wochen in den Kastrationsbereich abgesenkt.
Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.
Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die dreimonatliche Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.
Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Klebrocid 3-Monats-Depot einen anfänglichen Anstieg von LH und FSH, gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron.
Da in Einzelfällen in den ersten drei Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.
Die Langzeittherapie mit Klebrocid 3-Monats-Depot bewirkt dagegen bei allen Patienten eine Senkung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Klebrocid 3-Monats-Depot die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die dreimonatliche Gabe von Klebrocid 3-Monats-Depot ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über fünf Jahre gehalten werden.

Klinische Wirksamkeit
In einer multizentrischen, randomisierten Phase III Studie mit Leuprorelinacetat wurden 263 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T3 - T4 oder pT3, N0, M0 ausgewertet. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie über 3 Jahre erhielten 133 Patienten und eine alleinige dreijährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat 130 Patienten.
Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kriterien lag das 5-Jahres-Progressionsfreie Überleben bei 60,9 % (64,7 %) in der Kombinationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie [p = 0,0001; (p = 0.0005)]. Entsprechend den ASTRO Kriterien lag das Progressionsrisiko 3,8 Mal höher in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie (95 % CI [2,17; 6,49]). Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überlebenszeit nach ASTRO Definition lag bei 641 Tagen (95 % CI [626; 812]) in der Gruppe mit alleiniger Androgenentzugstherapie und bei 2.804 Tagen (95 % CI [2.090; -]; p < 0,0001) in der Gruppe mit Kombinationstherapie. Es ergaben sich weitere statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich einer lokoregionalen Progression [HR 3,6 (95 % CI [1,9; 6,8]; p < 0,0001)], metastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem Überleben (p = 0,018) für die Gruppe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Androgenentzugstherapie.
Die Ergebnisse dieser Studie konnten zeigen, dass eine 3-jährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat in Kombination mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat überlegen ist.
Die kombinierte Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga war auch einer alleinigen Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom überlegen, wie die folgende Studie belegt.
In die randomisierte RTOG 85-31 Studie wurden 977 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T1- T3 mit Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbruch der Prostata oder Penetration des Prostatakarzinoms in die Samenbläschen aufgenommen. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie mit Goserelin erhielten 488 Patienten und eine alleinige Strahlentherapie 489 Patienten. Wie die Studienergebnisse zeigen, war die kombinierte Androgenentzugstherapie mit Strahlentherapie der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Das 10- Jahres-Progressionsfreie-Überleben lag bei 37 % gegenüber 23 % (p < 0,001), das Progressionsfreie-Überleben mit einem PSA- Wert < 1,5 ng/ ml lag bei 31 % gegenüber 9 % (p < 0,0001), lokale Rezidive traten bei 23 % gegenüber 38 % auf (p < 0, 0001) und eine Metastasen bedingte Progression trat bei 24 % gegenüber 39 % auf (p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei 49 % gegenüber 39 % p = 0,002) und die krankheitsspezifische Mortalität lag bei 16 % gegenüber 22 % (p = 0,0052).
Die Überlegenheit für die Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga in Kombination mit einer Strahlentherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird durch die folgende Studie belegt.
Die randomisierte Phase III Studie RTOG 94-08 wurde bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom im Stadium T1b, T1c, T2a oder T2b und einem PSA-Wert ≤10 ng/ml durchgeführt. Die Subpopulation der Patienten mit mittlerem Risikoprofil, definiert als ein Gleason-Score von 7 oder ein Gleason-Score ≤ 6 in Verbindung mit einem PSA-Wert von > 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder das klinische Tumorstadium T2b umfasste in der Gruppe mit Kurzzeit-Androgenentzugstherapie über 4 Monate, zwei Monate vor und zwei Monate überlappend mit der Strahlentherapie 524 Patienten und in der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie 544 Patienten. In der Subpopulation mit mittlerem Risikoprofil war die Gruppe der kombinierten Behandlung aus Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat oder Goserelin und Strahlentherapie war Patientengruppe mit alleiniger Strahlentherapie überlegen. Das Gesamtüberleben lag nach 10 Jahren bei 61 % gegenüber 54 % [Hazard Ratio 1,23, 95 % KI (1,02 - 1,49; p = 0,03)]. Die krankheitspezifische Mortalität lag bei 3 % gegenüber 10 % [Hazard Ratio 2,49, 95 % KI (1,50 - 4,11; p = 0,004)] und die biochemische Progression bei 28 % gegenüber 45 % [Hazard Ratio 1,79, 95 % KI (1,45 - 2,21; p < 0,001)].
Der Nachweis für den Einsatz bei lokalisiertem Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga einschließlich Leuprorelinacetat. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al., JAMA 2004), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH-Analoga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils war in den veröffentlichten Studien nicht möglich. Klinische Daten haben gezeigt, dass Strahlentherapie gefolgt von 3 Jahren Androgenentzugstherapie gegenüber Strahlentherapie gefolgt von 6 Monaten Androgenentzugstherapie vorzuziehen ist. Die in medizinischen Leitlinien empfohlene Dauer der Androgenentzugstherapie bei Patienten mit T3 bis T4 Tumoren, die eine Strahlentherapie erhalten, beträgt 2 bis 3 Jahre.
In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe, wie etwa Inhibitoren der Androgensynthese (z. B. Abirateronacetat), Androgen-Rezeptor-Inhibitoren (z. B. Enzalutamid), Taxane (z. B. Docetaxel oder Cabazitaxel) oder Strahlentherapeutika (z. B. Radium-223) zusätzlich zu GnRH-Agonisten, wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.

Frauen
Durch die Desensibilisierung ("Down-Regulation") der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kommt es bei Frauen nach zwei bis drei Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Östradiol (E2)-Spiegels auf Werte, die nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause erreicht werden, und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.
Östrogene wirken stimulierend auf das Wachstum hormonabhängiger Mammakarzinome. Aufgrund der Suppression der Östradiolbildung und Absenkung der E2-Spiegel in den postmenopausalen Bereich eignen sich GnRH-Analoga zur Therapie des Mammakarzinoms bei prä- und perimenopausalen Frauen, wenn eine endokrine Behandlung angezeigt ist.
Durch den Abfall der Östrogenwerte in den menopausalen Bereich, kommt es zu einer Unterdrückung der Eierstockfunktion und Menstruation. Dieser Wirkmechanismus bleibt während der Applikation bestehen und geht nach Beendigung der Behandlung wieder zurück.

Kinder und Jugendliche
Es kommt zu einer reversiblen Suppression der hypophysären Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Estradiol (E2)- bzw. Testosteronspiegel auf Werte in den präpubertären Bereich. Bei Patientinnen, die bereits vor Therapiebeginn postmenarchal sind, kommt es nach Behandlungsbeginn zu einer Entzugsblutung, und im weiteren Verlauf der Therapie sistieren die Blutungen. Dieser Wirkmechanismus bleibt während der Applikation bestehen und geht nach Beendigung der Behandlung wieder zurück.
Es lassen sich die folgenden therapeutischen Wirkungen zeigen:
− Suppression der basalen und stimulierten Gonadotropinspiegel auf präpubertäres Niveau.
− Suppression erhöhter Sexualhormonspiegel auf präpubertäres Niveau, prämature Menstruationen werden gestoppt.
− Stopp oder Verminderung der somatischen Pubertätsentwicklung (Tanner-Stadien).
− Angleichung/Normalisierung des Verhältnisses von tatsächlichem Alter zu Knochenalter.
− Prävention einer beschleunigten Zunahme des Knochenalters.
− Abnahme bis zur Normalisierung der pathologisch erhöhten Wachstums-Geschwindigkeit.
− Zunahme der finalen Körpergröße.

Das Ergebnis der Behandlung ist eine Unterdrückung der pathologisch vorzeitig aktivierten Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse entsprechend einer altersgemäßen pubertären Entwicklung.

Klinische Wirksamkeit
In einer klinischen Langzeitstudie an Kindern, die mit Leuprorelinacetat in Dosen bis zu 15 mg pro Monat über > 4 Jahre behandelt wurden, wurde bei Behandlungsende eine Wiederaufnahme der pubertären Entwicklung beobachtet. Follow-up Untersuchungen an 20 weiblichen Probanden zeigten bei 80 % eine normale Zyklustätigkeit im Erwachsenenalter und 12 Schwangerschaften in 7 von 20 Probanden einschließlich Mehrlingsschwangerschaften bei 4 Probandinnen.

Pharmakokinetik


Freisetzung
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion der Depotsuspension Klebrocid 3-Monats-Depot kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer über den Zeitraum von mindestens 13 Wochen freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Männer
Die Abbildung 1 zeigt die Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Prostatakrebspatienten. Innerhalb von ca. 3 Stunden werden Serumspiegel von 23 ng/ml erreicht. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen mindestens 13 Wochen nach der Applikation vor. Die AUC nach Einmalapplikation von Klebrocid 3-Monats-Depot beträgt 41.12 ng/ml x Tage.


Abb.1: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Männern

Verteilung und Elimination
Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min (bestimmt unter Anwendung von Enantone Monats-Depot).
Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Frauen
Resorption und Verteilung
Die Abbildung 2 zeigt die Leuprorelinspiegel im Plasma nach einmaliger i.m. Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Frauen. Innerhalb von 4 Stunden werden Serumspiegel von 36,3 ± 6,8 ng/ml gemessen. Leuprorelin schien nach Beginn des stationären Bereichs in der dritten Woche nach der Dosierung mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt zu werden. Die mittleren Werte sanken dann allmählich in 12 Wochen auf fast unter die Nachweisgrenze (0,1 ng/ml). Die mittlere Leuprorelinkonzentration von Woche 3 bis 12 betrug 0,23 ± 0,09 ng/ml. Der durchschnittliche wöchentliche AUC von Woche 3 bis 12 betrug 42 ± 16 ng.h/mL.


Abb.2: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei gesunden Frauen

Nach wiederholter s.c. Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot alle 12 Wochen lang für 6 Monate bei Frauen mit Brustkrebs und gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifencitrat 20 mg/Tag, stieg die Serumkonzentration von Leuprorelin und seinem wichtigsten Metaboliten MI bis zu 12 Wochen nach der ersten Verabreichung an und erreichte einen Wert von ca. 0,2 ng/ml für 16 bis 24 Wochen nach der Verabreichung (Abbildung 4).



Abb. 3: Leuprorelin- und Hauptmetbolit MI-Spiegel im Serum vom Brustkrebspatienten

Kinder und Jugendliche
Abbildung 4 zeigt den Leuprorelinspiegel im Plasma während der ersten 6 Monate nach s.c. Applikation von Leuprorelinacetat 3-Monates-Depot (2 Injektionen).
Mit Beginn der ersten Injektion steigt der Serumspiegel kontinuierlich an, erreicht den maximalen Wert bei 4 Monaten (294,79 pg/ml ± 105,42) und fällt bis nach 6 Monaten wieder leicht ab (229 pg/ml ± 103,33).


Abb.4: Leuprorelinspiegel im Serum während der ersten 6 Monate nach Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Kindern und Jugendlichen mit CPP (2 s.c. Injektionen, n = 42-43).

Bioverfügbarkeit
Die relative Bioverfügbarkeit, berechnet durch Vergleich mit der AUC einer i.v. Gabe von 1 mg Leuprorelinacetat, beträgt für Klebrocid 3-Monats-Depot 69,7 %.

Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Leberfunktion
Die Leuprorelinspiegel von Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion lagen dabei im Bereich nieren- bzw. lebergesunder Patienten. Bei chronischer Niereninsuffizienz wurden teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigte sich keine Auswirkungen auf den Leuprorelinserumspiegel.

Packungen
Klebrocid® 3-Monats-Depot 11,25mg 1 Zweika-Spr
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