Cefepim-MIP 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Cefepim-MIP wird angewendet zur Behandlung der nachfolgend genannten schweren Infektionen, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre und einem Körpergewicht von ≥ 40 kg:

• Pneumonie

• Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

• Komplizierte Infektionen des Bauchraumes

• Peritonitis in Verbindung mit Dialyse bei Patienten mit kontinuierliche ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)

  Erwachsene:

• Akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege

  Kinder im Alter ab 2 Monaten bis 12 Jahren und einem Körpergewicht von ≤ 40 kg:

• Pneumonie

• Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

• Bakterielle Meningitis (siehe Abschnitt 4.4)

  Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen auftritt.

  Cefepim kann zur empirischen Behandlung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren mit febriler Neutropenie, bei der eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird, eingesetzt werden. Bei Patienten mit hohem Risiko für schwere Infektionen (z.B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktransplantation, mit niedrigem Blutdruck bei der Vorstellung, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie), kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

  Cefepim sollte gemeinsam mit anderen antibakteriellen Substanzen angewendet werden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkspektrum von Cefepim abgedeckt wird.

  Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Cefepim kann nach der Rekonstitution intravenös verabreicht werden, entweder als langsame Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten oder als Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten.

Dosierung und Art der Anwendung orientieren sich an Art und Schwere der Infektion, Empfindlichkeit der Erreger, der Nierenfunktion und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Erwachsene und Jugendliche über 40 kg Körpergewicht (etwa über 12 Jahre):

• Bakteriämie

• Pneumonie

• Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

• Akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege

• Komplizierte Infektionen des Bauchraumes

• Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie

Säuglinge und Kinder (ab 1 Monat bis 12 Jahre und/oder einem Körpergewicht von ≤ 40 kg, mit normaler Nierenfunktion)

• Pneumonie

• Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

• Bakteriämie

• Bakterielle Meningitis

• Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie

Die Erfahrungen bei Säuglingen unter 2 Monaten sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen von 30 mg/kg alle 12 oder 8 Stunden wurden aus den pharmakokinetischen Daten bei Kindern über 2 Monaten abgeleitet und werden als geeignet für Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten erachtet.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von > 40 kg gilt die Dosierungsempfehlung für Erwachsene.

Bei Patienten über 12 Jahren mit einem Körpergewicht von < 40 kg sollten die Dosierungsempfehlungen für jüngere Patienten mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet werden.

Die empfohlene Maximaldosis für Erwachsene von 2 g alle 8 h sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen.

Erwachsene und Jugendliche (>12 Jahren und einem Körpergewicht von über 40 kg ):

Für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Startdosis von 2,0 g Cefepim empfohlen.

In der folgenden Tabelle ist die daran anschließende Erhaltungsdosierung angegeben:

• Bakteriämie

• Pneumonie

• Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

• Akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege

• Komplizierte Infektionen des Bauchraumes

• Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie

Dialyse-Patienten:

Bei Hämodialyse-Patienten werden circa 68% der zu Beginn der Dialyse im Körper befindlichen Gesamtmenge an Cefepim während einer Dialyse über 3 Stunden ausgeschieden. Ein pharmakokinetisches Modelling weist darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Dosisreduktion notwendig ist. Folgende Dosierung wird empfohlen:

Die Anfangsdosis von 1 g am ersten Behandlungstag mit Cefepim, an den folgenden Tagen 500 mg pro Tag bei allen Infektionen außer bei febriler Neutropenie. Hierfür beträgt die empfohlene Dosis 1 g pro Tag.

An den Dialysetagen sollte Cefepim nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden. Cefepim sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit verabreicht werden.

Bei Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

• 1 g Cefepim alle 48 Stunden bei schweren Infektionen (Bakteriämie, Pneumonie, komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis), akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege)

• 2 g Cefepim alle 48 Stunden bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraumes, Peritonitis, empirische Behandlung von Patienten mit febriler Neutropenie)

  Säuglinge ab 1 Monat und Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg

  Eine Dosis von 50 mg/kg bei Patienten zwischen 2 Monaten und 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) und eine Dosis von 30 mg/kg bei Säuglingen im Alter von 1 bis 2 Monaten sind vergleichbar mit einer Dosis von 2 g bei Erwachsenen inklusive der gleichen Verlängerung des Dosierungsintervalls wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

  Kinder ab 2 Monaten bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

  Einzeldosis (mg/kg Körpergewicht) und Dosierungsintervall
  Kreatinin-Clearance [ml/min]	Schwere Infektionen:	Sehr schwere Infektionen:
  > 50 (übliche Dosis, keineDosisanpassung erforderlich)	50 mg/kg alle 12 h	50 mg/kg alle 8 h
  30-50	50 mg/kg alle 24 h	50 mg/kg alle 12 h
  11-29	25 mg/kg alle 24 h	50 mg/kg alle 24 h
  ≤ 10	12,5 mg/kg alle 24 h	25 mg/kg alle 24 h

  • Pneumonie

  • Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

  • Bakteriämie

  • Bakterielle Meningitis

  • Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie

  Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten

  Einzeldosis (mg/kg Körpergewicht) und Dosierungsintervall
  Kreatinin-Clearance [ml/min]	Schwere Infektionen:	Sehr schwere Infektionen:
  > 50 (übliche Dosis, keineDosisanpassung erforderlich)	30 mg/kg alle 12 h	30 mg/kg alle 8 h
  30-50	30 mg/kg alle 24 h	30 mg/kg alle 12 h
  11-29	15 mg/kg alle 24 h	30 mg/kg alle 24 h
  ≤ 10	7,5 mg/kg alle 24 h	15 mg/kg alle 24 h

  • Pneumonie

  • Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

  • Bakteriämie

  • Bakterielle Meningitis

  • Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie

  Leberfunktionsstörung:

  Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

  Ältere Patienten:

  Da bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko einer verminderten Nierenfunktion besteht, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion des Patienten überwacht werden. Eine Anpassung der Dosierung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion vermindert ist (siehe Abschnitt 4.4).

  Dauer der Anwendung:

  Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 7 bis 10 Tage. Cefepim sollte im Allgemeinen nicht kürzer als 7 Tage und nicht länger als 14 Tage pro Behandlung angewendet werden. Bei der empirischen Behandlung der febrilen Neutropenie beträgt die übliche Behandlungsdauer 7 Tage oder solange, bis die Neutropenie zurückgegangen ist.

  Art der Anwendung:

  Nach angemessener Rekonstitution kann Cefepim als direkte intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks injiziert werden, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt, oder als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Für Inkompatibilitäten und Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

Cefepim ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cefepim, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, andere Cephalosporin-Antibiotika, oder andere Betalaktam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Monobactame und Carbapeneme).

Wegen seines Gehalts an L-Arginin ist das Arzneimittel außerdem kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen L-Arginin und mit einer Azidose. Bei Hyperkaliämie ist deshalb Vorsicht geboten.

Warnhinweise

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurde von schweren und gelegentlich tödlichen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Cefepim sofort abgebrochen werden und angemessene Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Vor Beginn einer Behandlung ist der Patient sorgfältig nach Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, andere Betalaktam-Antibiotika oder andere Arzneimittel in der Krankheitsgeschichte zu befragen. In 10% der Fälle besteht eine Kreuzreaktion zwischen Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin und Cephalosporinen.

Cefepim sollte bei Patienten mit einer Krankheitsgeschichte mit Asthma oder allergischer Diathesie mit Vorsicht verabreicht werden. Der Patient muss während der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden.

Im Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Cefepim sofort abgebrochen werden. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kann Epinephrin verabreicht werden oder andere geeignete therapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet werden.

Antibakterielles Wirkspektrum von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten antibakteriellen Wirkspektrums von Cefepim ist es für die Behandlung von einigen Arten von Infektionen nicht geeignet, es sei denn der Erreger ist bereits dokumentiert und dafür bekannt, dass er empfindlich gegen Cefepim ist oder eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass der/die vermutetete(n) Erreger geeignet für eine Therapie mit Cefepim ist/sind (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, sollte die Dosierung von Cefepim angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Da bei normaler Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, hohe und länger anhaltende antibiotische Serumkonzentrationen auftreten können, sollte die Erhaltungsdosis bei solchen Patienten reduziert werden. Die weitere Dosierung sollte in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit der ursächlichen Erreger festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Während der Überwachung nach Markteinführung ist über folgende schwere Nebenwirkungen berichtet worden: reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschließlich nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, die Dosen von Cefepim erhielten, die oberhalb der Empfehlungen lagen. Im Allgemeinen gingen die neurotoxischen Symptome nach dem Absetzen von Cefepim und/oder nach Hämodialyse zurück, jedoch gab es einige Fälle mit tödlichem Ausgang.

Wenn Cefepim zusammen mit Arzneimitteln, die nierenschädigend wirken können, wie Aminoglykosiden und stark wirksamen Diuretika, verabreicht wird sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Zusammenhang mit dem Einsatz von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Cefepime, ist von Clostridium difficile assoziierter Diarrhoe (CDAD) berichtet worden, welche hinsichtlich des Schweregrads von leichter Diarrhoe bis zur tödlich verlaufenden Colitis reichen kann. CDAD ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, die sich mit Diarrhoe nach der Anwendung von Antibiotika vorstellen. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da vom Auftreten von CDAD über zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde. Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist eine Beendigung der Therapie mit Antibiotika, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, zu erwägen.

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung von Cefepime zu übermäßigem Wachstum von nicht empfindlichen Organismen führen. Sollte es während der Therapie zu einer Superinfektion kommen, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Ältere Patienten

Von mehr als 6400 in klinischen Studien mit Cefepim behandelten Patienten waren 35% älter als 65 Jahre oder älter und 16% älter als 75 Jahre oder älter. In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefepim bei geriatrischen Patienten, die die übliche empfohlene Erwachsenendosierung erhielten, mit derjenigen von jüngeren erwachsenen Patienten vergleichbar, außer die Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden eine mäßig verlängerte Eliminationshalbwertszeit und niedrigere renale Clearance-Werte beobachtet. Eine Dosisanpassungen wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Cefepim wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden und das Risiko für toxische Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2). Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche die übliche Dosierung von Cefepim erhielten, sind schwere Nebenwirkungen einschließlich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschließlich nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einflüsse auf Laborwerte (klinisch-chemische Parameter)

Bei Patienten, bei denen Cefepim zweimal täglich verabreicht wurde, wurde ein positiver Coombs-Test festgestellt, obwohl keine Hämolyse vorlag.

Cephalosporin-Antibiotika können bei der Bestimmung der Glukosekonzentration im Urin mit Kupferreduktionsmethoden (Benedict- oder Fehling-Probe, Clinitest Tabletten) zu einem falsch positives Ergebnis führen, jedoch nicht bei enzymatischen Methoden (Glukoseoxidase) für die Glukosurie, weshalb diese Methode empfohlen wird.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Patienten, bei denen Cefepim zweimal täglich verabreicht wurde, wurde ein positiver Coombs-Test festgestellt, obwohl keine Hämolyse vorlag (siehe Abschnitt 4.8).

Die Glukose-Bestimmung im Urin kann ein falsch positives Resultat ergeben. Deshalb wird die Glukose-Oxidase-Methode empfohlen.

Die gleichzeitige Behandlung mit bakteriostatischen Antibiotika kann den Wirkmechanismus von Betalaktam Antibiotika beeinflussen.

Fertilität

Eine Auswirkung auf die Fertilität wurde bei Ratten nicht beobachtet.

Es gibt keine Daten zur Wirkung von Cefepim auf die Fertilität beim Menschen.

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien bei Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, jedoch liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien für die Anwendung bei Schwangeren vor. Da Tierreproduktionsstudien nur eine begrenzte Voraussage hinsichtlich der Wirkungen auf Menschen ermöglichen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur angewendet werden wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Cefepim wird in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Während der Stillzeit sollte Cefepim nur mit Vorsicht verabreicht werden. Der Säugling sollte in diesem Fall streng überwacht werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können mögliche Nebenwirkungen wie Bewusstseinsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit und Halluzinationen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 4.9).

Nebenwirkungen sind gemäß Systemorganklassen, MedDRA Terminologie und MedDRA Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis

≤1/100), selten (≥1/10.000 bis ≤1/1.000), sehr selten (≤ 1/10.000) und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden Nebenwirkungen in abnehmender Schwere aufgelistet.

Tabelle: Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und nach Markteinführung gemeldet wurden

a Nebenwirkungen, die generell dieser Wirkstoffklasse zugeordnet werden können.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich dem bei Erwachsenen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Cefepim in klinischen Studien war Hautausschlag.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In Fällen schwerer Überdosierung, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann Cefepim mit Hilfe der Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Peritonealdialyse ist dafür nicht geeignet.

Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höhere Dosen von Cefepim verabreicht wurden, war eine unbeabsichtigte Überdosierung die Folge (siehe Abschnitt 4.2 - Dosierung und Art der Anwendung und 4.4. - Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Symptome einer Überdosierung umfassen Enzephalopatie (Bewusststeinstörungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus und Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).