Meropenem HEXAL® 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Meropenem 1 g
Meropenem HEXAL ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 3 Monaten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):
-
schwere Pneumonien, einschließlich krankenhausbedingter und durch künstliche Beatmung erworbener Pneumonien,
-
bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose,
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komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege,
-
komplizierte intraabdominelle Infektionen,
-
intra- und postpartale Infektionen,
-
komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen,
-
akute bakterielle Meningitis.
Meropenem HEXAL kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, das vermutlich durch eine bakterielle Infektion ausgelöst wurde, angewendet werden.
Zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder bei der ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten die offiziellen Leitlinien beachtet werden.
Dosierung
Die unten aufgeführten Tabellen enthalten allgemeine Empfehlungen zur Dosierung.
Bei der Bestimmung der Dosierung von Meropenem und der Dauer der Behandlung sollten die Art der zu behandelnden Infektion, ihr Schweregrad und das Ansprechen auf die Therapie berücksichtigt werden.
Eine Dosierung von bis zu 2 g dreimal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen sowie eine Dosierung von bis zu
40 mg/kg dreimal täglich bei Kindern kann vor allem bei der Behandlung bestimmter Infektionen angebracht sein, wie
z. B. bei Infektionen durch weniger empfindliche bakterielle Erreger (z. B. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) oder bei sehr schweren Infektionen.
Bei der Behandlung von Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind zusätzliche Erwägungen bei der Dosierung erforderlich (siehe weiter unten).
Erwachsene und Jugendliche
Infektion Dosis, alle
8 Stunden zu verabreichen
Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhausbedingter und durch künstliche Beatmung erworbener Pneumonien
500 mg oder 1 g
Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose 2 g
Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege 500 mg oder 1 g
Komplizierte intraabdominelle Infektionen 500 mg oder 1 g
Intra- und postpartale Infektionen 500 mg oder 1 g
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen 500 mg oder 1 g
Akute bakterielle Meningitis 2 g
Behandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten 1 g
Meropenem HEXAL wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).
Alternativ können Dosierungen bis zu 1 g als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer intravenösen 2-g-Bolusinjektion bei Erwachsenen vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 51 ml/min beträgt, sollte die Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen wie unten aufgeführt angepasst werden. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine Anwendung dieser Dosierungsanpassungen für eine 2-g-Dosis stützen.
Kreatinin-Clearance (ml/min)
Dosis (basierend auf einer Dosierungseinheit von 500 mg, 1 g oder 2 g alle 8 Stunden, wie oben angegeben)
Dosierungshäufigkeit
26 – 50 1 Dosierungseinheit alle 12 Stunden
10 – 25 ½ Dosierungseinheit alle 12 Stunden
< 10 ½ Dosierungseinheit alle 24 Stunden
Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration eliminiert. Die benötigte Dosis sollte nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden.
Es gibt keine gesicherten Dosisempfehlungen für Patienten mit Peritonealdialyse.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion oder einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/Minute ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Kinder unter 3 Monaten
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 3 Monaten wurde nicht untersucht und eine optimale Dosierung wurde nicht ermittelt. Es liegen jedoch begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, die auf eine Dosierung von 20 mg/kg alle 8 Stunden als angemessene Behandlung hindeuten (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder ab 3 Monaten bis 11 Jahren und bis zu 50 kg Körpergewicht
Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Infektion Dosis, alle
8 Stunden zu verabreichen
Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhausbedingter und durch künstliche Beatmung erworbener Pneumonien
10 oder 20 mg/kg
Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose 40 mg/kg
Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege 10 oder 20 mg/kg
Komplizierte intraabdominelle Infektionen 10 oder 20 mg/kg
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen 10 oder 20 mg/kg
Akute bakterielle Meningitis 40 mg/kg
Behandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten 20 mg/kg
Kinder mit einem Körpergewicht über 50 kg
Es sollte die Erwachsenendosis angewendet werden.
Für Kinder mit einer Nierenfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.
Art der Anwendung
Meropenem HEXAL wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Alternativ können Dosierungen bis zu 20 mg/kg Meropenem als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer 40 mg/kg-Bolusinjektion bei Kindern vor.
Hinweise zur Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
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Überempfindlichkeit gegen ein anderes Carbapenem-Antibiotikum.
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Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).
Bei der Wahl von Meropenem zur Behandlung eines individuellen Patienten muss anhand verschiedener Faktoren wie Schwere der Infektion, Häufigkeit von Resistenzen gegenüber anderen Antibiotika und Risiko der Selektion Carbapenem-resistenter Bakterien abgewogen werden, ob diese Therapie angemessen ist.
Enterobacteriaceae-, Pseudomonas-aeruginosa- und Acinetobacter-spp.-Resistenzen
Resistenzen von Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. gegenüber Penemen variieren innerhalb der europäischen Union. Die Verordnung von Penemen sollte daher unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzentwicklung dieser Bakterien gegenüber Penemen erfolgen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika sind schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).
Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Carbapeneme, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika in der Anamnese können auch auf Meropenem überempfindlich reagieren. Vor Beginn einer Behandlung mit Meropenem sollten frühere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika sorgfältig erfragt werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion sollte das Arzneimittel abgesetzt und es sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden.
Schwere Hautreaktionen (SCAR), wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischer Beteiligung (DRESS), Erythema multiforme (EM) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), wurden für Patienten, die Meropenem erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Meropenem sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die zum Kounis-Syndrom führten (akuter allergischer Koronararterienspasmus, der einen Myokardinfarkt verursachen kann; siehe Abschnitt 4.8).
Rhabdomyolyse
Über Fälle von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der Anwendung von Meropenem wurde berichtet. Treten Anzeichen oder Symptome einer Rhabdomyolyse auf, ist die Behandlung mit Meropenem abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).
Antibiotika-assoziierte Kolitis
Es wurde, wie bei fast allen Antibiotika, auch bei Meropenem über eine Antibiotika-assoziierte Kolitis oder pseudomembranöse Kolitis berichtet. Sie können in ihrem Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich variieren. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen während oder nach der Verabreichung von Meropenem eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Eine Beendigung der Therapie mit Meropenem und die Einleitung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides difficile sollten in Betracht gezogen werden.
Arzneimittel, die die Peristaltik unterdrücken, sollten nicht angewendet werden.
Krämpfe
Selten sind während einer Behandlung mit Carbapenemen inkl. Meropenem Krämpfe aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).
Arzneimittelbedingter Leberschaden (DILI)
Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Meropenem wegen des Risikos eines DILI (siehe Abschnitt 4.8) engmaschig überwacht werden. Wenn ein schwerer DILI auftritt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint. Meropenem sollte nur dann wieder angewendet werden, wenn dies für die Behandlung als unbedingt notwendig erachtet wird.
Anwendung bei Patienten mit einer Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Meropenem die Leberfunktion überprüft werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Direkter Antihumanglobulintest (Coombs-Test)
Ein direkter oder indirekter Coombs-Test kann während der Behandlung mit Meropenem positiv ausfallen.
Gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid
Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Meropenem HEXAL enthält Natrium
Meropenem HEXAL 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,25 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Meropenem HEXAL 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
Dieses Arzneimittel enthält 90 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Spezifische Interaktionsstudien wurden nur mit Probenecid durchgeführt. Probenecid konkurriert mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt daher die renale Ausscheidung von Meropenem. Dies ist mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der Plasmakonzentration von Meropenem verbunden. Bei der gleichzeitigen Gabe von Probenecid und Meropenem ist Vorsicht geboten.
Die mögliche Wirkung von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Arzneimittel oder deren Metabolismus wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung ist jedoch so gering, dass auf Basis dieses Mechanismus keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zu erwarten sind.
Ein Absinken der Serumspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet werden. Daraus resultiert ein 60 – 100%iger Abfall des Valproinsäurespiegels innerhalb von etwa 2 Tagen. Aufgrund der Geschwindigkeit und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid und Carbapenemen als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Gabe von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts oral verabreichter Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten haben. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und der generellen Verfassung des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg der INR (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Die INR sollte während und kurz nach der gleichzeitigen Gabe von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien überprüft werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Verwendung von Meropenem bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Als Vorsichtsmaßnahme ist ein Verzicht auf die Anwendung von Meropenem in der Schwangerschaft anzuraten.
Stillzeit
Es gibt Berichte über die Ausscheidung kleiner Mengen Meropenem in die menschliche Muttermilch. Meropenem sollte nicht bei stillenden Frauen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Säugling.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden, dass über Kopfschmerzen, Parästhesien und Krampfanfälle bei der Anwendung von Meropenem berichtet wurde.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In einer Auswertung von 4.872 Patienten, die 5.026 Behandlungen mit Meropenem erhielten, waren die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Nebenwirkungen Diarrhö (2,3 %), Ausschlag (1,4 %), Übelkeit/Erbrechen (1,4 %) und Entzündungen an der Injektionsstelle (1,1 %). Die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Änderungen von Laborparametern waren Thrombozytose (1,6 %) und ein Anstieg der Leberenzyme (1,5 – 4,3 %).
Tabellarische Aufstellung der Risiken von Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Ereignis |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich | orale und vaginale Candidosen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Thrombozythämie |
| Gelegentlich | Agranulozytose, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Anaphylaxie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), Angioödem |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gelegentlich | Hypokaliämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Selten | Delirium |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Ereignis |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Parästhesien | |
| Selten | Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Diarrhö, Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit |
| Gelegentlich | Antibiotika-assoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig | Anstieg der Serumkonzentration der Transaminasen, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Laktatdehydrogenase |
| Gelegentlich | Anstieg des Bilirubinwertes, arzneimittelbedingter Leberschaden* | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Häufig | Ausschlag, Juckreiz |
| Gelegentlich | toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria | |
| Nicht bekannt | Arzneimittelreaktion bei Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP, siehe Abschnitt 4.4) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Nicht bekannt | Rhabdomyolyse |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | erhöhter Kreatininspiegel im Blut, erhöhter Harnstoffspiegel im Blut |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Entzündung, Schmerzen |
| Gelegentlich | Thrombophlebitis | |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | ||
| *DILI umfasst Hepatitis und Leberversagen | ||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kounis-Syndrom
Über akute Koronarsyndrome im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen (Kounis-Syndrom) wurde bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder
Meropenem HEXAL ist für die Anwendung bei Kindern ab einem Alter von 3 Monaten zugelassen. Basierend auf den wenigen verfügbaren Daten, gibt es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Kindern. Alle Berichte sind in Übereinstimmung mit den bei Erwachsenen beobachteten Ereignissen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de
anzuzeigen.
Eine relative Überdosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich, wenn die Dosierung nicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst wurde. Begrenzte Erfahrungen seit Markteinführung deuten darauf hin, dass, wenn bei einer Überdosierung Nebenwirkungen auftreten, diese dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil entsprechen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder ab. Eine symptomatische Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell. Eine Hämodialyse eliminiert Meropenem und dessen Metaboliten.
Pharmakologische Eigenschaften - Meropenem 1 g
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Andere Beta-Lactam-Antibiotika; Carbapeneme
ATC-Code: J01D H02
Wirkmechanismus
Meropenem wirkt bakterizid, indem es durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) die Zellwandsynthese bei grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD-Verhältnis)
Ähnlich wie bei anderen Betalaktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Meropenem die MHK (T>MHK) überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit korreliert. In präklinischen Modellen zeigte Meropenem bei Plasmakonzentrationen von etwa 40 % des Dosierungsintervalls über der MHK des infizierenden Organismus Aktivität. Dieses Ergebnis wurde klinisch nicht belegt.
Resistenzmechanismus
Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann resultieren aus: (1) eingeschränkter Durchlässigkeit der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (durch verminderte Produktion von Porinen), (2) reduzierter Affinität der Meropenem-bindenden PBPs, (3) erhöhter Expression der Komponenten von Effluxpumpen und (4) einer Synthese von Beta-Laktamasen, die Carbapenem hydrolysieren können.
In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien beobachtet.
Es gibt keine durch den gleichen Angriffspunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetracyclinen. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran oder Effluxpumpe(n) zustande kommt.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Meropenem festgelegt und sind hier aufgeführt:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom Oktober 2018. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Meropenem in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtlinien erstellt.
Im Allgemeinen empfindliche Erreger
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)£
Staphylococcus spp. (nur Methicillin-empfindliche Stämme), einschließlich Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Gruppe B)
Streptococcus-milleri-Gruppe (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Gruppe A)
Gram-negative Aerobier Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram-positive Anaerobier Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus-Spezies (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Gram-negative Anaerobier Bacteroides caccae Bacteroides fragilis-Gruppe Prevotella bivia
Prevotella disiens
Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecium£†
Gram-negative Aerobier Acinetobacter-Spezies Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Inhärent resistente Erreger Gram-negative Aerobier Stenotrophomonas maltophilia Legionella-Spezies
Andere Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$ Spezies, die eine natürliche mittlere Empfindlichkeit aufweisen.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylococcii sind resistent gegenüber Meropenem.
† Resistenzrate ≥ 50 % in einem oder mehreren Staaten der EU.
Maliasmus und Melioidose: Die Anwendung von Meropenem beim Menschen basiert auf in vitro-Empfindlichkeits-Daten gegenüber B. mallei und B. pseudomallei sowie auf begrenzten Daten aus der humanen Anwendung. Der behandelnde Arzt sollte bei der Behandlung von Maliasmus und Melioidose die nationalen und/oder internationalen Behandlungsleitfäden berücksichtigen.
Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertszeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11 – 27 l). Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg
und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von etwa 23, 49 bzw. 115 µg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 µg·h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von
500 mg bzw. 1000 mg wurden Cmax-Werte von etwa 52 µg/ml bzw. 112 µg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.
Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.
Verteilung
Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2 % und ist unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch weniger deutlich. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Gallenflüssigkeit, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.
Biotransformation
Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In-vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.
Elimination
Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70 % (50 – 75 %) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28 % werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2 % der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.
Niereninsuffizienz
Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL ＞80 ml/min) 2,4-fach bei Patienten mit mäßigen Funktionsstörungen (CrCL 33 – 74 ml/min), 5-fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4 – 23 ml/min) und 10-fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktam-Ring war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mäßigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2).
Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.
Leberinsuffizienz
Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.
Erwachsene Patienten
Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.
Kinder
Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte Cmax-Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500 mg-, 1000 mg- und 2000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertszeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (< 6 Monate t1/2
1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6 – 12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2 – 5 Jahre),
5,3 ml/min/kg (6 – 23 Monate) und 4,3 ml/min/kg (2 – 5 Monate). Etwa 60 % der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12 % als dessen Metabolit.
Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern, die an Meningitis erkrankt sind, liegen bei etwa 20 % der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.
Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen, die eine antiinfektive Behandlung benötigten, zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden eine größere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95 % der Frühgeborenen und 91 % der zum Termin Geborenen zu 60 % T > MHK für P. aeruginosa führte.
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65 – 80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert, sowie eine geringere Reduktion der nicht renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, außer bei Fällen mäßiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Meropenem 1 g
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre
Nach Rekonstitution/Verdünnung:
Anwendung als intravenöse Bolusinjektion
Eine Lösung zur Bolusinjektion wird hergestellt durch Auflösen des Arzneimittels in Wasser für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 50 mg/ml.
Die chemische und physikalische Stabilität einer gebrauchsfertigen Lösung zur Bolusinjektion wurde bei bis zu 25 °C für 3 Stunden bzw. unter gekühlten Bedingungen (2 – 8 °C) für 12 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
Anwendung als intravenöse Infusion
Eine Infusionslösung wird hergestellt durch Auflösen des Arzneimittels in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Infusionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %)-Infusionslösung zu einer Endkonzentration von 1 bis 20 mg/ml. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei Verwendung einer
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Infusionslösung bei bis zu 25 °C für 3 Stunden bzw. unter gekühlten Bedingungen (2 – 8 °C) für 6 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/ der Rekonstitution/des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
Eine gebrauchsfertige Lösung des Arzneimittels in Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung sollte sofort verwendet werden. Nach der Verabreichung wird empfohlen, das Infusionssystem mit dem gleichen Verdünnungsmittel (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 50 mg/ml (5 %)-Infusionslösung) zu spülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wird.
Die gebrauchsfertigen Lösungen dürfen nicht eingefroren werden.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Meropenem HEXAL 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
674,3 mg Pulver in einer 20 ml Typ-I-Durchstechflasche aus klarem Glas verschlossen mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk mit Aluminiumdichtungen mit weißen Polypropylenscheiben).
Meropenem HEXAL 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
1348,6 mg Pulver in einer 20 ml Durchstechflasche aus klarem Glas verschlossen mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk mit Aluminiumdichtungen mit weißen Polypropylenscheiben).
Packungsgrößen: 1 und 10 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Injektion
Meropenem HEXAL, dass für die intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, sollte mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden.
Infusion
Zur intravenösen Infusion können Durchstechflaschen mit Meropenem direkt mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Infusionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %)-Infusionslösung zubereitet werden.
Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Bei der Zubereitung der Lösung und bei der Anwendung sollten die gebräuchlichen aseptischen Techniken beachtet werden.
Die Lösung sollte vor Gebrauch geschüttelt werden.
Die rekonstituierte/verdünnte Lösung von Meropenem HEXAL sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die praktisch frei von Partikeln sind. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.