Amlyo 75 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Amlyo 75 mg
Therapie bei refraktärer/rezidivierender akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Erwachsenen in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.
Dosierung
Die Behandlung muss von einem in der Behandlung von Patienten mit AML erfahrenen Arzt überwacht werden. Vor Beginn der Behandlung muss der Kaliumspiegel im Serum kontrolliert und ggf. korrigiert werden. Ein Serum-Kaliumspiegel > 4 mmol/l vor der Anwendung wird empfohlen. Amlyo wird in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet.
Es gibt zahlreiche Dosisstufen und Dosierungspläne, die von der Begleittherapie, den Merkmalen des jeweiligen Patienten und seiner Erkrankung, der Knochenmarkreserve und der Hämatotoxizität sowie dem Therapieansprechen abhängen. Es sind das Protokoll, nach dem der Patient behandelt wird, und die geltenden Leitlinien zu beachten. Dosierungspläne für die Induktionsbehandlung mit einer Kombinationschemotherapie sehen in der Regel die Gabe von Dosen von 90 bis 150 mg/m2 pro Tag an drei bis fünf aufeinanderfolgenden Tagen vor. Für eine Konsolidierungsbehandlung können niedrigere Dosen in Betracht kommen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der Anwendung von Amsacrin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, siehe Abschnitt 5.2. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörungen (GFR 60–89 ml/min/1,73 m2) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörungen (GFR < 59 ml/min/1,73 m2) ist eine Reduktion der Anfangsdosis um etwa 20–30 % zu erwägen. Spätere Dosisanpassungen können aufgrund klinischer Toxizität notwendig sein.
Leberfunktionsstörungen:
Bei der Anwendung von Amsacrin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, siehe Abschnitt 5.2. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörungen ist eine Reduktion der Anfangsdosis um etwa 20–30 % zu erwägen. Spätere Dosisanpassungen können aufgrund klinischer Toxizität notwendig sein.
Ältere Patienten
Es stehen keine relevanten Informationen zum Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik oder Verträglichkeit von Amsacrin zur Verfügung.
Kinder und Jugendliche
Amsacrin ist zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen. Es stehen keine relevanten Informationen zum Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik oder Verträglichkeit von Amsacrin zur Verfügung.
Kontrolle der Behandlung
Während der Induktionsphase müssen die Patienten unter engmaschiger Überwachung und Laborkontrolle in einem Krankenhaus bleiben. Transfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten sollen verfügbar sein. Serum-Kaliumspiegel, EKG sowie Leber- und Nierenfunktion sind regelmäßig zu kontrollieren.
Art der Anwendung
Die Anwendung erfolgt ausschließlich als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten, um lokale Reizungen zu vermeiden (Risiko einer Phlebitis).
Bei täglicher Infusion oder 24-Stunden-Dauerinfusion wird empfohlen, einen Zentralkatheter zu legen, um das Risiko einer Venenentzündung zu vermeiden.
Im Falle einer Paravasation wird empfohlen, mit einer kleinen Menge Glucoselösung 50 mg/ml zu spülen und den betreffenden Körperteil anschließend umgehend zu kühlen. Die Infusion ist zu stoppen und in einem anderen Gefäß neu zu beginnen.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
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Überempfindlichkeit gegen Amsacrin oder Acridin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
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Eindeutige Myelosuppression infolge einer Behandlung mit Zytostatika oder Radiotherapie;
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Stillen.
Myelosuppression
Amsacrin kann eine schwere Knochenmarkdepression auslösen, daher ist eine häufige Blutkontrolle notwendig. Infektionen und Blutungen können tödlich ausgehen. Bei vorbestehender, durch Arzneimittel verursachter Myelosuppression ist Amsacrin vorsichtig und mit zusätzlichen Kontrollen anzuwenden. Auch wenn eine zu starke Abnahme der Leukozyten oder Thrombozyten auftritt, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Amsacrin oder eine Dosisreduktion erforderlich sein. Es müssen Erythrozyten und Thrombozyten für eine Transfusion verfügbar sein, sowie sonstige Einrichtungen zur Behandlung einer Knochenmarkdepression.
Hyperurikämie
Amsacrin kann eine Hyperurikämie aufgrund eines raschen Zerfalls der Krebszellen auslösen. Eine sorgfältige Überwachung der Harnsäurespiegel im Blut wird empfohlen, insbesondere hinsichtlich
potenzieller Konsequenzen für die Nierenfunktion. Eine prophylaktische Reduktion der Harnsäurewerte vor oder während der Behandlung mit Amsacrin sollte in Betracht gezogen werden.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
Die Toxizität bei den empfohlenen Dosen wird durch Leber- oder Niereninsuffizienz verstärkt. Vor und während der Verabreichung sind Laboruntersuchungen der Leber- und Nierenfunktion notwendig. Die Leberkontrolle muss Serumbilirubin, Transaminasen (AST und ALT) und alkalische Phosphatase beinhalten. Labortests der Leberfunktion werden (vorzugsweise 24 Stunden) vor und regelmäßig während der Gabe von Amsacrin empfohlen. Außerdem muss das Serumkalium vor der Gabe > 4 mEq/l sein.
Nebenwirkungen
Der Arzt muss an allergische Reaktionen (Anaphylaxie, Ödeme und Hautreaktionen), gastrointestinale Beschwerden und epileptische Anfälle denken (epileptische Anfälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Amsacrin können mit einer Standardtherapie behandelt werden). Bei einer Paravasation von Amsacrin können lokale Nekrosen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Reizungen an der Injektionsstelle können vermieden werden, indem Amsacrin in einem größeren Volumen 5%iger Glucoselösung verdünnt und über einen längeren Zeitraum (mindestens 1 Stunde) verabreicht wird.
Herzfunktion
Eine sorgfältige Überwachung des Herzrhythmus wird zur Erkennung einer Kardiotoxizität empfohlen. Patienten mit Hypokaliämie haben ein erhöhtes Risiko für Kammerflimmern. Das Risiko für die Entwicklung von Arrhythmien kann minimiert werden, wenn sofort für normale Serum-Kaliumspiegel, vor und während der Gabe von Amsacrin, gesorgt wird.
Eine Hypokaliämie muss vor der Gabe von Amsacrin korrigiert werden.
Eine vorübergehende Hypomagnesiämie kann zum Risiko von Arrhythmien beitragen. Es wird empfohlen, die Magnesium-Serumspiegel vor der Verabreichung von Amsacrin zu korrigieren.
Porphyrie
Amsacrin wurde in der Arzneimitteldatenbank für akute Porphyrie als potenziell Porphyrien auslösend vorgeschlagen.
Labortests
Vollständiges Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests und Elektrolytentests sind regelmäßig durchzuführen. Elektrolyte sind an jedem Behandlungstag vor der Behandlung erneut zu untersuchen.
Bei Patienten mit Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z. B. erhöhte Harnsäurespiegel vor der Behandlung, eingeschränkte Nierenfunktion oder Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel) wird eine Bewertung vor der Behandlung empfohlen. Labortests der Nierenfunktion werden (vorzugsweise 24 Stunden) vor und regelmäßig während der Gabe von Amsacrin empfohlen.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen:
Impfungen
Gleichzeitige Influenza- oder Pneumokokkenimpfung und immunsuppressive Therapien wurden mit einer verminderten Immunantwort auf den Impfstoff in Verbindung gebracht. Generell sind alle Arten von Lebendimpfungen während einer Behandlung mit Amsacrin zu vermeiden.
Weitere zytotoxische Substanzen:
Nebenwirkungen können durch die Anwendung zusammen mit anderen zytotoxischen Substanzen potenziert werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen:
Wirkung von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Amsacrin
Der Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Amsacrin wurde nicht untersucht. Amsacrin wird weitgehend metabolisiert, aber die Identität der katalysierenden Enzyme und Transporter ist noch nicht bekannt. Wenn möglich ist die gleichzeitige Anwendung starker Enzyminhibitoren oder -induktoren zu vermeiden.
Wirkung von Amsacrin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es wurde noch nicht untersucht, ob Amsacrin als Enzyminhibitor oder -induktor agieren kann. Daher sind andere Arzneimittel zusammen mit Amsacrin mit Vorsicht anzuwenden.
Studien an Tieren deuten darauf hin, dass Amsacrin den Metabolismus von Methotrexat hemmen kann, Dies führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Methotrexat; die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt.
Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Amsacrin bei schwangeren Frauen zur Beurteilung einer potenziellen Unschädlichkeit liegen nicht vor. Schädliche pharmakologische Wirkungen während der Schwangerschaft sind jedoch möglich.
Tierexperimentelle Studien haben eine teratogene Wirkung und andere Reproduktionstoxizitäten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Tierstudien und des Wirkmechanismus der Substanz wird von der Anwendung während einer Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, abgeraten.
In jedem individuellen Fall sind die Vorteile der Behandlung gegen die Risiken für den Fetus abzuwägen. Die Patientin sollte über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Aufgrund des Wirkmechanismus von Amsacrin und potenzieller Nebenwirkungen auf den Fetus müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach den Behandlungen und Männer während und bis zu 6 Monate nach den Behandlungen anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Amsacrin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Amsacrin ist das Stillen kontraindiziert.
Fertilität
Beim Menschen wurde über eine reversible Azoospermie berichtet. Obwohl keine schlüssigen Daten vorliegen, legen einige Berichte nahe, dass Amsacrin die Fertilität bei Frauen beeinträchtigen kann.
Es sind keine Daten über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt. Angesichts des berichteten Nebenwirkungsprofils wird Patienten nach der Gabe von Amsacrin beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit und/oder Erbrechen, Anämie, Fieber und Infektionen. Schmerzen oder Phlebitis nach der Infusion wurden berichtet.
Alle Patienten, die mit einer therapeutischen Dosis Amsacrin behandelt wurden, zeigen eine Knochenmarkdepression. Die wichtigsten Komplikationen sind Infektionen und Hämorrhagien. Der Tiefpunkt der Leukozyten ist an Tag 5–12, üblicherweise folgt darauf eine vollständige Erholung an Tag 25. Das Muster der Hemmung der Thrombozyten ist ähnlich zu dem der Leukozyten.
In der folgenden Tabelle sind alle unerwünschten Reaktionen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Häufig | Infektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Häufig | Thrombozytopenie, Panzytopenie, Hämorrhagie |
| Selten | Anämie, Granulozytopenie, Leukopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Selten | Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Ödem |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig | Hypokaliämie |
| Selten | Gewichtsabnahme oder -zunahme |
| Nicht bekannt | Hyperurikämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Affektlabilität |
| Selten | Lethargie, Verwirrtheit |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig | Grand-Mal-Anfall1 |
| Selten | Kopfschmerzen, Hypästhesie, Schwindel, periphere Neuropathie |
| Augenerkrankungen | |
| Selten | Sehstörungen |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig | Kardiotoxizität, Arrhythmien, Stauungsinsuffizienz2 |
| Selten | Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Kammerflimmern3, ventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Bradykardie, anormales EKG, reduzierte Ejektionsfraktion |
| Gefäßerkrankungen | |
| Sehr häufig | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Häufig | Dyspnoe |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Übelkeit, Erbrechen (leicht bis mittelgradig), Diarrhoe, Bauchschmerzen, Stomatitis4 |
| Häufig | Gastrointestinale Blutung |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Hepatitis, Ikterus, Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |
| Sehr häufig | Purpura |
| Häufig | Alopezie, Urtikaria, Exanthem |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig | Hämaturie |
| Selten | Anurie, Proteinurie, akute Niereninsuffizienz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Sehr häufig | Phlebitis an der Infusionsstelle |
| Häufig | Fieber,Reizung an der Injektionsstelle, Nekrose, Hautentzündung5 |
| Untersuchungen | |
| Sehr häufig | Anstieg der Leberenzyme (siehe Abschnitt 4.4). |
| Selten | Anstieg von Bilirubin, Harnstoff, alkalischer Phosphatase und Kreatinin im Blut |
1 Manchmal zusammen mit Hypokaliämie
2 Insbesondere bei Kindern und Jugendlichen, die mit Anthrazyklinen vorbehandelt wurden
3 Tödlich oder lebensbedrohlich, meist bei Patienten mit Hypokaliämie
4 Schleimhäute von Mund und Verdauungstrakt sind häufig betroffen; die Schwere reicht von leicht bis
lebensbedrohlich. Die gesamte Mundschleimhaut kann betroffen sein; die Erholung dauert mehrere
Wochen.
5 Bezogen auf die Konzentration des infundierten Amsacrins (siehe Abschnitt 4.4)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Es ist kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung bekannt. Die Behandlung muss symptomatisch und supportiv erfolgen.
Bei Hämorrhagien und Infektionen, die von der Knochenmarkhypoplasie oder -aplasie herrühren, kann eine intensive unterstützende Behandlung mit Erythrozyten-, Granulozyten- oder Thrombozytentransfusionen und geeigneten Antibiotika erforderlich sein.
Eine intensive symptomatische Behandlung kann bei schwerer Mukositis, Erbrechen oder Diarrhöe notwendig sein.
Pharmakologische Eigenschaften - Amlyo 75 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX01
Wirkmechanismus
Amlyo enthält Amsacrin, ein synthetisches Acridinderivat mit zytostatischer Wirkung. Die Substanz ist stark gewebereizend. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, aber die Wirkung wird der Fähigkeit der Substanz, an DNA zu binden, zugeschrieben. Amsacrin hemmt die DNA-
Synthese, während die RNA-Synthese nicht beeinträchtigt wird. In Zellkulturen wurde gezeigt, dass Zellen während der Teilung zwei- bis viermal empfindlicher sind als ruhende Zellen.
Pharmakodynamische Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Myelosuppression stellt die dosislimitierende Toxizität dar, daher ist Amlyo speziell für die Behandlung der akuten Leukämie geeignet. In klinischen Studien wurde keine Kreuzresistenz mit Anthracyclin-Antibiotika beobachtet. Amlyo kann in Kombination mit Cytarabin verabreicht werden.
Verteilung
Eine intravenöse Infusion von 90 mg/m2 über eine Stunde führt zu einer maximalen Plasmakonzentration von 4,8 Mikrogramm/ml. Der Grad der Plasmaproteinbindung beträgt etwa 97 % und das scheinbare Verteilungsvolumen 70–110 l/m2.
Biotransformation
Amsacrin wird weitgehend in der Leber metabolisiert, die Identität der katalysierenden Enzyme ist jedoch großenteils unbekannt. Der wichtigste Stoffwechselweg von Amsacrin ist eine Oxidation zu dem reaktiven Chinon-Diimin-Zwischenprodukt und anschließend eine Konjugation mit GSH an den C-5`- und C-6`-Positionen des Anilinrings.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt zu einem hohen Maß über die Galle, überwiegend als
5´- und 6`-GSH-Metaboliten und als Metaboliten im Urin. Die Elimination erfolgt biphasisch; die terminale Halbwertszeit beträgt 6–9 Stunden. Ein begrenzter Anteil der Dosis (≈ 10 %) wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten in Galle und Urin ausgeschieden. Die gesamte Plasmaclearancerate beträgt 200–300 ml/min pro m2. Innerhalb von 72 Stunden werden etwa 40 % der verabreichten Dosis im Urin gefunden, entweder als Metaboliten oder als unveränderte Substanz.
Nieren- und Leberinsuffizienz
Eine verlängerte Halbwertszeit wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beobachtet. Die Ausscheidung des unveränderten Amsacrins über den Harn über 72 Stunden, normalerweise etwa 12
% der Dosis, sank bei Patienten mit Niereninsuffizienz laut Berichten auf nur 2 % und stieg bei Patienten mit Leberinsuffizienz auf 20 %. Nach einer Gabe von [14C]-Amsacrin betrug die Gesamtmenge der radioaktiv markierten Substanzen im Urin 35 % bei Patienten mit normaler Organfunktion, 49 % bei Patienten mit Leberinsuffizienz und 2–16 % bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
Pharmazeutische Angaben - Amlyo 75 mg
Für die Zubereitung des Arzneimittels dürfen keine anderen Lösungen als Glucoselösungen verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2), da Amsacrin nicht mit Chloridionen kompatibel ist. Das Arzneimittel darf, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre.
Nach Rekonstitution: Die physikalische und chemische Stabilität des Arzneimittels wurde für fünf Tage bei 25 °C nachgewiesen. Aus Hygienegründen ist das Arzneimittel jedoch unverzüglich anzuwenden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung nach der Rekonstitution und vor der Verwendung allein in der Verantwortung des Benutzers.
Pulver in einer 50-ml-Durchstechflasche (Braunglas Typ I) mit Stopfen (Brombutyl); 5 Durchstechflaschen je Schachtel.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zusätzlich zu den üblichen Vorsichtsmaßnahmen zur Wahrung der Sterilität von Injektionspräparaten ist Folgendes zu beachten:
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Es ist ein Laborkittel mit langen Ärmeln und eng anliegenden Manschetten zu tragen, um zu verhindern, dass Spritzer der Lösung auf die Haut gelangen.
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Es sind außerdem eine Einweg-OP-Maske und eine Schutzbrille mit Seitenschutz zu tragen.
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Nach dem aseptischen Waschen der Hände sind Einweg-Handschuhe aus PVC, nicht aus Latex, zu tragen.
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Bereiten Sie die Lösung auf einer sterilen Unterlage vor.
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Die Infusion stoppen, wenn die Kanüle sich nicht in der Vene befindet.
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Alle Materialien, die für die Herstellung der Lösung verwendet wurden (Spritzen, Kompressen, Beutel, Durchstechflasche), in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.
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Den toxischen Abfall vernichten.
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Bei der Handhabung von Ausscheidungen und Erbrochenem mit Vorsicht vorgehen. Schwangere dürfen keine Zytostatika handhaben.
Nach dem Injizieren von 50 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit dem Lyophilisat ist es ganz wichtig, die Durchstechflasche vorsichtig zu mischen (nicht schütteln) und etwa 15 Minuten lang stehen zu lassen. Diesen Vorgang gegebenenfalls wiederholen, bis eine klare Lösung mit intensiv oranger Farbe entstanden ist. Zur Stabilität der rekonstituierten Lösung siehe Abschnitt 6.3.
Die hergestellte Lösung darf nur intravenös als Infusion angewendet werden. Zur Vorbereitung der Infusion 50 ml aus dem Beutel mit 500 ml isotonischer Glucoselösung entnehmen und durch die rekonstituierte Amsacrin-Lösung ersetzen.
Isotonische Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden (Risiko der Ausfällung von Amsacrin). Zytostatika sind gemäß den nationalen Vorschriften zu handhaben.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.