Simponi® 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AB06

Wirkmechanismus

Golimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sowohl mit den löslichen als auch mit den membranständigen bioaktiven Formen von humanem TNF-alpha hochaffine, stabile Komplexe bildet und so die Bindung von TNF-alpha an die entsprechenden Rezeptoren verhindert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Bindung von humanem TNF durch Golimumab neutralisiert nachweislich die

TNF-alpha-induzierte Zelloberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle E-Selektin, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül(VCAM)-1 und interzelluläres Adhäsionsmolekül(ICAM)-1 durch humane Endothelzellen. In vitro hemmt Golimumab außerdem die TNF-induzierte Freisetzung von Interleukin(IL)-6, IL-8 und Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF) durch humane Endothelzellen.

Es wurde eine Verbesserung des Spiegels von C-reaktivem Protein (CRP) gegenüber den Placebo-gruppen beobachtet, und die Behandlung mit Simponi führte im Vergleich zur Kontrollbehandlung zu einer signifikanten Senkung der Serumspiegel von IL-6, ICAM-1, Matrix-Metalloproteinase(MMP)-3 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF), verglichen mit den Ausgangswerten.

Darüber hinaus wurden der TNF-alpha-Spiegel bei RA- und AS-Patienten sowie der IL-8-Spiegel bei PsA-Patienten gesenkt. Diese Veränderungen wurden bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet und im Allgemeinen bis Woche 24 aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Simponi wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei mehr als 1 500 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, bei denen mindestens 3 Monate vor dem Screening eine mittelschwere bis schwere aktive RA gemäß den

Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war, gezeigt. Die Patienten wiesen mindestens 4 geschwollene und 4 druckschmerzhafte Gelenke auf. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan angewendet.

In der Studie GO-FORWARD wurden 444 Patienten eingeschlossen, die trotz der Anwendung von MTX in einer gleichbleibenden Dosierung von mindestens 15 mg/Woche eine aktive RA aufwiesen und nicht mit einem TNF-Blocker vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo plus MTX, Simponi 50 mg plus MTX, Simponi 100 mg plus MTX oder Simponi 100 mg plus Placebo. Patienten, die Placebo plus MTX erhielten, wurden nach Woche 24 auf Simponi 50 mg plus MTX umgestellt. In Woche 52 wurden die Patienten in eine unverblindete

Langzeit-Studienverlängerung aufgenommen.

In der Studie GO-AFTER wurden 445 Patienten eingeschlossen, die bereits mit einem oder mehreren der TNF-Blocker Adalimumab, Etanercept oder Infliximab vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo, Simponi 50 mg oder Simponi 100 mg. Die Fortsetzung einer begleitenden DMARD-Therapie mit MTX, Sulfasalazin (SSZ) und/oder Hydroxychloroquin (HCQ) während der Studie war zulässig. Als Gründe für das Absetzen vorangegangener Therapien mit

TNF-Blockern wurden genannt: mangelnde Wirksamkeit (58 %), Unverträglichkeit (13 %) und/oder Gründe, die sich nicht auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit bezogen (29 %; zumeist finanzielle Gründe).

Die Studie GO-BEFORE evaluierte 637 Patienten mit aktiver RA, die weder mit MTX noch mit TNF-Blockern vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo plus MTX, Simponi 50 mg plus MTX, Simponi 100 mg plus MTX oder Simponi 100 mg plus Placebo. In Woche 52 traten die Patienten in eine unverblindete Langzeiterweiterung ein, in der Patienten, die

Placebo plus MTX erhalten hatten und mindestens ein druckschmerzhaftes oder geschwollenes Gelenk aufwiesen, auf Simponi 50 mg plus MTX umgestellt wurden.

In der Studie GO-FORWARD waren die (ko-)primären Endpunkte der Anteil an Patienten, die in Woche 14 ein ACR20-Ansprechen erzielten, sowie die Verbesserung des Scores gemäß Health Assessment Questionnaire (HAQ) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. In der Studie

GO-AFTER war der primäre Endpunkt der Anteil an Patienten, die in Woche 14 ein

ACR20-Ansprechen erzielten. In der Studie GO-BEFORE waren die ko-primären Endpunkte der Anteil an Patienten, die ein ACR50-Ansprechen in Woche 24 erreichten, sowie die Veränderung des modifizierten Sharp-van-der-Heijde-Scores (vdH-S) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert.

Neben dem bzw. den primären Endpunkt(en) wurden zusätzlich die Auswirkungen der Behandlung mit Simponi auf die Symptomatik der Arthritis, auf das radiologische Ansprechen, auf die körperliche Funktionsfähigkeit und auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität beurteilt.

Im Allgemeinen wurden bis Woche 104 in den Studien GO-FORWARD und GO-BEFORE und bis Woche 24 in der Studie GO-AFTER zwischen den Dosierungsschemata mit Simponi 50 mg bzw.

100 mg plus MTX keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameter beobachtet. In jeder der RA-Studien konnten die Patienten laut Studiendesign in der

Langzeit-Studienverlängerung nach Ermessen des Prüfarztes zwischen den Dosierungen von 50 mg und 100 mg Simponi wechseln.

Symptomatik

Die wichtigsten Ergebnisse der Studien GO-FORWARD, GO-AFTER und GO-BEFORE bezüglich des ACR-Ansprechens unter der 50-mg-Dosis von Simponi in den Wochen 14, 24 und 52 sind in Tabelle 3 aufgeführt und nachfolgend beschrieben. Ein Ansprechen wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet.

Von 89 Patienten, die in der Studie GO-FORWARD randomisiert Simponi 50 mg plus MTX erhielten, waren in Woche 104 noch 48 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen wiesen 40, 33 bzw.

24 Patienten ein ACR-Ansprechen von 20, 50 bzw. 70 in Woche 104 auf. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche

ACR 20/50/70-Ansprechraten beobachtet.

In der Studie GO-AFTER war der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen erzielten, bei den mit Simponi behandelten Patienten größer als bei den Patienten unter Placebo, und zwar unabhängig vom Grund, der für das Absetzen einer oder mehrerer vorangegangener Therapien mit TNF-Blockern angegeben worden war.

a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu den einzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

* p ≤ 0,001

n.z.: Nicht zutreffend

In der Studie GO-BEFORE erbrachte die Primäranalyse der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (Vergleich der kombinierten Behandlungsgruppen unter Simponi 50 und

100 mg plus MTX mit der alleinigen Anwendung von MTX hinsichtlich des ACR50-Ansprechens) in Woche 24 kein statistisch signifikantes Ergebnis (p = 0,053). In Woche 52 war im Gesamtkollektiv der prozentuale Anteil der Patienten, die ein ACR-Ansprechen erreichten, in der Behandlungsgruppe unter Simponi 50 mg plus MTX zwar im Allgemeinen, jedoch nicht statistisch signifikant höher als unter der alleinigen Anwendung von MTX (siehe Tabelle 3). Zusätzliche Auswertungen wurden bei Untergruppen durchgeführt, die die indizierte Patientenpopulation mit schwerer, aktiver und progredienter RA widerspiegeln. Der Vergleich von Simponi 50 mg plus MTX mit der alleinigen Anwendung von MTX erbrachte für die indizierte Population einen allgemein stärkeren Effekt als für das Gesamtkollektiv.

In den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER wurde in Woche 14 und in Woche 24 ein klinisch aussagefähiges und statistisch signifikantes Ansprechen gemäß der Disease Activity Scale (DAS)28 zu jedem vorgegebenen Zeitpunkt beobachtet (p ≤ 0,001). Bei Patienten, die in dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielt das

DAS28-Ansprechen bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponi behandelt wurden, war das DAS28-Ansprechen von Woche 104 bis Woche 256 vergleichbar.

In der Studie GO-BEFORE wurde das relevante klinische Ansprechen bestimmt, welches definiert war als die Aufrechterhaltung eines ACR70-Ansprechens über einen zusammenhängenden Zeitraum von 6 Monaten. In Woche 52 erreichten 15 % der Patienten der Behandlungsgruppe unter Simponi 50 mg plus MTX ein relevantes klinisches Ansprechen im Vergleich zu 7 % der Patienten der Behandlungsgruppe unter Placebo plus MTX (p = 0,018). Von 159 Patienten, die bei der Randomisierung der Behandlung mit Simponi 50 mg plus MTX zugewiesen worden waren, befanden sich in Woche 104 noch 96 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen Patienten zeigten 85 ein ACR20-, 66 ein ACR50- und 53 ein ACR70-Ansprechen in Woche 104. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche

ACR 20/50/70-Ansprechraten beobachtet.

Radiologisches Ansprechen

In der Studie GO-BEFORE wurde der Grad der strukturellen Schädigung anhand der Veränderung des vdH-S-Scores gegenüber seinem Ausgangswert bestimmt; beim vdH-S-Score handelt es sich um einen zusammengesetzten Score der strukturellen Schädigung, bei dem das Ausmaß und die Zahl der Gelenkerosionen sowie der Grad der Gelenkspaltverengung an Händen/Handgelenken und Füßen radiologisch bestimmt werden. Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis Simponi in Woche 52 sind in Tabelle 4 dargestellt.

Die Zahl der Patienten ohne Auftreten neuer Erosionen bzw. mit einer Veränderung des

vdH-S-Gesamtscores von ≤ 0 gegenüber dem Ausgangswert war in der Behandlungsgruppe unter Simponi signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p = 0,003). Die in Woche 52 beschriebenen radiologischen Befunde wurden bis Woche 104 aufrechterhalten. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponi behandelt wurden, waren die radiologischen Befunde von Woche 104 bis Woche 256 vergleichbar.

a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder.

* p = 0,015

** p = 0,044

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die körperliche Funktionsfähigkeit und die Behinderung wurden in den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER anhand des Behinderungsindex des HAQ-DI als separater Endpunkt bestimmt. In diesen Studien zeigte sich beim HAQ-DI in Woche 24 unter Simponi eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit der Kontrollgruppe. Bei Patienten, die in dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert

wurden, hielt die Verbesserung des HAQ-DI bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, war die Verbesserung des HAQ-DI von Woche 104 bis Woche 256 vergleichbar.

In der Studie GO-FORWARD wurde in Woche 24 bei den mit Simponi behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität gemäß dem Score für die körperliche Komponente des SF-36 aufgezeigt. Bei Patienten, die in dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielt die Verbesserung der körperlichen Komponente im SF-36 bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, war die Verbesserung der körperlichen Komponente im SF-36 von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich. In den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER wurde eine statistisch signifikante Verbesserung beim Parameter Erschöpfung beobachtet. Der Parameter Erschöpfung wurde bestimmt anhand der Fatigue-Skala des Fragebogensystems Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F).

Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-REVEAL) bei 405 erwachsenen Patienten untersucht, bei denen trotz der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) eine aktive PsA (≥ 3 geschwollene und

≥ 3 druckschmerzhafte Gelenke) vorlag. Bei den Patienten in dieser Studie bestand seit mindestens 6 Monaten eine diagnostizierte PsA, und die Patienten wiesen eine zumindest leichtgradige

psoriatische Erkrankung auf. Es wurden Patienten mit allen Subtypen der Psoriasis-Arthritis rekrutiert, einschließlich Patienten mit polyartikulärer Arthritis ohne Rheumaknoten (43 %), Patienten mit asymmetrischer peripherer Arthritis (30 %), Patienten mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (15 %), Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis (11 %) sowie Patienten mit Arthritis mutilans (1 %). Eine vorangegangene Therapie mit einem TNF-Blocker war nicht zulässig. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan angewendet. Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo, Simponi 50 mg oder Simponi 100 mg zugewiesen.

Patienten, die Placebo erhielten, wurden nach Woche 24 auf Simponi 50 mg umgestellt. In Woche 52 traten die Patienten in eine offene Langzeiterweiterung ein. Bei ca. 48 % der Patienten wurde die Anwendung von Methotrexat in gleichbleibender Dosierung (≤ 25 mg/Woche) beibehalten. Die

ko-primären Endpunkte waren der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein

ACR20-Ansprechen erzielten und die Veränderung des für PsA modifizierten vdH-S-Gesamtscores in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.

Im Allgemeinen wurden zwischen den Dosierungsregimen mit Simponi 50 mg und Simponi 100 mg bis Woche 104 keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameter beobachtet. Laut Studiendesign konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes zwischen den Dosierungen von 50 mg und 100 mg Simponi wechseln.

Symptomatik

Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis in Woche 14 und 24 sind in Tabelle 5 aufgeführt und nachfolgend beschrieben.

* p < 0,05 für alle Vergleiche.

1. Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu den einzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

2. Psoriasis Area and Severity Index

3. Auf der Grundlage einer Untergruppe von Patienten mit einer Beteiligung von ≥ 3 % der Körperoberfläche bei Studienbeginn: 79 Patienten (69,9 %) in der Placebogruppe und 109 (74,3 %) in der Gruppe mit Simponi 50 mg.

Ein Ansprechen wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet. Bei den Patienten mit den PsA-Subtypen „polyartikuläre Arthritis ohne Rheumaknoten“ und „asymmetrische periphere Arthritis“ war das in Woche 14 beobachtete ACR20-Ansprechen ähnlich. Die Zahl der Patienten mit anderen PsA-Subtypen war zu gering, um eine aussagekräftige Beurteilung zu erlauben. Das in den Simponi Behandlungsgruppen beobachtete Ansprechen war bei den Patienten mit MTX-Begleitmedikation und den Patienten ohne MTX-Begleitmedikation ähnlich. Von 146 Patienten, die zu Simponi 50 mg randomisiert wurden, waren in Woche 104 noch

70 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen 70 Patienten wiesen 64, 46 bzw. 31 Patienten ein ACR 20/50/70-Ansprechen auf. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche ACR 20/50/70-Ansprechraten beobachtet.

In den Wochen 14 und 24 wurde außerdem ein statistisch signifikantes DAS28-Ansprechen beobachtet (p < 0,05).

In Woche 24 wurden bei den mit Simponi behandelten Patienten Verbesserungen bei den Parametern der für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen peripheren Aktivität (z. B. Zahl geschwollener Gelenke, Zahl schmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) festgestellt. Die Behandlung mit Simponi führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gemäß HAQ-DI sowie zu einer signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäß den Summenscores für die körperliche und psychische Komponente des SF-36. Bei Patienten, die bei dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielten das DAS28- und HAQ-DI-Ansprechen bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponi behandelt wurden, waren das

DAS28- und HAQ-DI-Ansprechen von Woche 104 bis Woche 256 vergleichbar.

Radiologisches Ansprechen

Die strukturellen Schädigungen in beiden Händen und Füßen wurden radiologisch anhand der Veränderung des vdH-S-Scores, modifiziert für PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hand, gegenüber dem Ausgangswert bestimmt.

Die Behandlung mit Simponi 50 mg verringerte die Progressionsrate der peripheren Gelenkschäden verglichen mit einer Placebo-Behandlung in Woche 24, bestimmt über die Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± SD Score 0,27 ± 1,3 in der Placebogruppe verglichen mit -0,16 ± 1,3 in der Simponi Gruppe; p = 0,011). Von

146 Patienten, die zu Simponi 50 mg randomisiert wurden, lagen in Woche 52 für 126 Patienten Röntgenaufnahmen vor, von denen 77 % keine Progression gegenüber dem Ausgangswert zeigten. In Woche 104 lagen für 114 Patienten Röntgenaufnahmen vor und 77 % zeigten keine Progression gegenüber dem Ausgangswert. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, zeigte ein ähnlicher Anteil der Patienten von Woche 104 bis Woche 256 keine Progression gegenüber dem Ausgangswert.

Axiale Spondyloarthritis bei Erwachsenen Ankylosierende Spondylitis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-RAISE) bei 356 erwachsenen Patienten untersucht, die eine aktive ankylosierende Spondylitis (definiert als Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index[BASDAI]-Score ≥ 4 und ein Wert ≥ 4 auf der visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm für den Gesamt-Rückenschmerz) aufwiesen. Die für diese Studie rekrutierten Patienten wiesen trotz bestehender oder vorangegangener Behandlung mit NSAR oder DMARDs eine aktive Erkrankung auf und waren nicht mit TNF-Blockern vorbehandelt. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von

4 Wochen subkutan angewendet. Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo, Simponi 50 mg bzw. Simponi 100 mg zugewiesen. Die Fortsetzung einer begleitenden

DMARD-Therapie (MTX, SSZ und/oder HCQ) war zulässig. Der primäre Endpunkt war der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS(Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group)20-Ansprechen erzielten. Bis Woche 24 wurden placebokontrollierte Daten zur Wirksamkeit erhoben und analysiert.

Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis sind in Tabelle 6 aufgeführt und nachfolgend beschrieben. Im Allgemeinen wurden zwischen den Dosierungsschemata mit Simponi 50 mg bzw. 100 mg bis Woche 24 keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameter beobachtet. Laut Studiendesign konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes zwischen den Dosierungen von 50 mg und 100 mg Simponi wechseln.

* p ≤ 0,001 für alle Vergleiche

1. Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu den einzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, war der Anteil der Patienten mit einem ASAS 20- und ASAS 40-Ansprechen von Woche 24 bis Woche 256 vergleichbar.

In den Wochen 14 und 24 wurde außerdem ein statistisch signifikantes Ansprechen im Hinblick auf die BASDAI50-, BASDAI70- und BASDAI90-Kriterien (p ≤ 0,017) beobachtet. Verbesserungen bei den wichtigsten Parametern der Krankheitsaktivität wurden bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet und bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 24 bis Woche 256 ähnliche BASDAI-Änderungsraten gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In Woche 14 wurde bei allen Patienten unabhängig von der Anwendung von DMARDs (MTX, Sulfasalazin und/oder Hydroxychloroquin), vom HLA-B27-Antigenstatus sowie vom CRP-Spiegel bei Studienbeginn eine konsistente Wirksamkeit gemäß dem ASAS20-Ansprechen beobachtet.

Die Behandlung mit Simponi führte zu erheblichen Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit bedingt durch die Verbesserungen des BASFI in Woche 14 und 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß dem Score für die körperliche Komponente des SF-36 war in den Wochen 14 und 24 ebenfalls signifikant verbessert. Bei den

Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponi behandelt wurden, waren die Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Woche 24 bis Woche 256 vergleichbar.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis bei Erwachsenen

GO-AHEAD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-AHEAD) bei 197 erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver nr-axSpA (definiert als solche Patienten, die die ASAS-Klassifikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis, nicht jedoch die modifizierten New-York-Kriterien für ankylosierende Spondylitis [AS] erfüllten) untersucht. Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, wiesen trotz bestehender oder vorangegangener Therapie mit NSARs eine aktive Erkrankung auf (definiert als BASDAI-Score ≥ 4 und als Wert ≥ 4 auf der visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm für den Gesamt-Rückenschmerz) und waren nicht mit Biologika, einschließlich TNF-Blockern, vorbehandelt. Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo oder Simponi 50 mg, in Abständen von 4 Wochen subkutan angewendet, zugewiesen. In Woche 16 wurden die Patienten in eine unverblindete Studienphase aufgenommen, in der alle Patienten bis Woche 48 Simponi 50 mg erhielten, das alle vier Wochen subkutan angewendet wurde. Bewertungen der Wirksamkeit wurden bis Woche 52 und Nachbeobachtungen bezüglich Sicherheit bis Woche 60 durchgeführt. Etwa 93 % der Patienten, die zu Beginn der unverblindeten Studienverlängerung (Woche 16) Simponi erhielten, wurden bis zum Ende der Studie weiterbehandelt (Woche 52). Ausgewertet wurde sowohl die All Treated- (AT, N = 197) als auch die Objective Signs of Inflammation-Patientengruppe (OSI, N = 158, definiert durch erhöhtes CRP und/oder mittels MRT nachgewiesenen Anzeichen einer Sakroiliitis zu Studienbeginn). Bis Woche 16 wurden placebokontrollierte Daten zur Wirksamkeit erhoben und analysiert. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem ASAS 20-Ansprechen in

Woche 16. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt und unten beschrieben.

1. n gibt die Zahl der randomisierten und behandelten Patienten wieder

2. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

3. n gibt die Zahl der Patienten mit MRT-Daten zu Studienbeginn und in Woche 16 wieder

4. SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

** p < 0,0001 für Simponi vs. Placebo

* p < 0,05 für Simponi vs. Placebo

Statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der schweren aktiven nr-axSpA wurden bei den mit Simponi 50 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 16 gezeigt (Tabelle 6). Eine Besserung wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach Anwendungsbeginn von Simponi beobachtet. In Woche 16 zeigte der mittels MRT gemessene SPARCC-Score eine statistisch signifikante Verminderung der Entzündung der Sakroiliakalgelenke bei den Patienten, die Simponi 50 mg erhielten, verglichen mit Placebo (Tabelle 6). Bezüglich Schmerzen, bewertet anhand der VAS für Gesamt-Rückenschmerzen und nächtliche Rückenschmerzen sowie Krankheitsaktivität, beurteilt mittels ASDAS-C, zeigte sich in Woche 16 ebenfalls eine statistisch signifikante Besserung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten, die Simponi 50 mg erhielten verglichen mit Placebo (p < 0,0001).

Bei den mit Simponi 50 mg behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung der Wirbelsäulenmobilität bewertet anhand BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) und der körperlichen Funktionsfähigkeit beurteilt mittels BASFI verglichen zu den Patienten unter Placebo (p < 0,0001). Bei den Patienten, die Simponi erhielten, kam es, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten, signifikant häufiger zu Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bewertet mittels ASQoL, EQ-5D und der Scores für die körperliche und mentale Komponente des SF-36 sowie signifikant häufiger zu Verbesserungen der Leistungsfähigkeit, beurteilt anhand der stärkeren Reduktion von Arbeitsunfähigkeit und Aktivitätsbeeinträchtigung, ermittelt anhand des WPAI-Fragebogens.

Für alle oben beschriebenen Endpunkte wurden auch in der OSI-Patientengruppe statistisch signifikante Ergebnisse in Woche 16 gezeigt.

Sowohl in der AT- als auch in der OSI-Patientengruppe hielt die Besserung der Anzeichen und Symptome, der Wirbelsäulenmobilität, der körperlichen Funktionsfähigkeit, der Lebensqualität und der Produktivität, die in Woche 16 bei Patienten unter Behandlung mit Simponi 50 mg beobachtet wurden, bei den Patienten an, die bis Woche 52 in der Studie blieben.

GO-BACK

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer fortgesetzten Golimumab-Behandlung (bei voller oder reduzierter Dosierungshäufigkeit) im Vergleich zu einem Absetzen der Behandlung wurde bei erwachsenen Patienten (im Alter von 18-45 Jahren) mit aktiver nr-axSpA untersucht, die über einen Zeitraum von 10 Monaten monatlich unverblindet Simponi erhielten und eine anhaltende Remission zeigten (GO-BACK). Geeignete Patienten (die bis Monat 4 ein klinisches Ansprechen und sowohl in Monat 7 als auch in Monat 10 einen inaktiven Krankheitsstatus (ASDAS <1,3) erreichten) wurden in die doppelblinde Absetzphase aufgenommen und zu einer Fortsetzung der monatlichen Behandlung mit Simponi (vollständiges Behandlungsregime, N = 63), einer zweimonatlichen Simponi Behandlung (reduziertes Behandlungsregime, N = 63) oder einer monatlichen Placebo-Behandlung (Absetzen der Behandlung, N = 62) für bis zu ca. 12 Monaten randomisiert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten ohne Krankheitsschub. Patienten, bei denen ein Schub auftrat, d. h. bei denen bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen ein ASDAS-Score erhoben wurde, der entweder einen absoluten Score von ≥ 2,1 oder einen Anstieg nach dem Absetzen von ≥ 1,1 im Vergleich zu Monat 10 (Ende der unverblindeten Studienphase) zeigte, erhielten erneut monatlich Simponi in einer unverblindeten Nachbehandlungsphase, um das klinische Ansprechen zu untersuchen.

Klinisches Ansprechen nach Absetzen der doppelblinden Behandlung

Unter den 188 Patienten mit inaktiver Erkrankung, die mindestens eine Dosis der doppelblinden Behandlung erhielten, trat bei einem signifikant (p < 0,001) größeren Anteil der Patienten kein Krankheitsschub auf, wenn die Behandlung mit Simponi entweder mit dem vollständigen (84,1 %) oder dem reduzierten Behandlungsregime (68,3 %) fortgesetzt wurde, im Vergleich zum Absetzen der Behandlung (33,9 %) (Tabelle 8).

Das vollständige Analysenset umfasst alle randomisierten Studienteilnehmer, deren Erkrankung in Phase 1 inaktiv war und die mindestens eine Dosis der verblindeten Studienmedikation erhalten haben.

1. Definiert als ASDAS-Score an zwei aufeinanderfolgenden Besuchsterminen mit jeweils entweder einem absoluten Score von ≥ 2,1 oder einem Anstieg nach Absetzen der Behandlung von ≥ 1,1 im Vergleich zu Monat 10 (Besuchstermin 23).

2. Rate für Fehler 1. Art bei den Vergleichen mehrerer Behandlungen (GLM SC QMT vs. Placebo und GLM SC Q2MT

vs. Placebo) wurde mithilfe eines sequentiellen (Step-down) Testverfahrens kontrolliert. Abgeleitet auf Grundlage der stratifizieren Methode von Miettinen und Nurminen mit CRP-Spiegel (> 6 mg/l oder ≤ 6 mg/l) als Stratifizierungsfaktor.

Studienteilnehmer, die Phase 2 vorzeitig und vor einem „Schub“ abgebrochen haben, werden als „Schub“ gezählt. N = Gesamtzahl der Studienteilnehmer; n = Anzahl der Studienteilnehmer ohne Schub; GLM = Golimumab;

SC = subkutan; QMT = monatliche Dosierung; Q2MT = zweimonatliche Dosierung.

Der Unterschied in der Zeit bis zum ersten Schub zwischen der Gruppe, die die Behandlung abgesetzt hat und den beiden jeweiligen Behandlungsgruppen mit Simponi ist in Abbildung 1 dargestellt

(Log-Rank p < 0,0001 je Vergleich). In der Placebogruppe begannen die Krankheitsschübe etwa

2 Monate nach Absetzen von Simponi, wobei die Mehrzahl der Schübe innerhalb von 4 Monaten nach Absetzen der Behandlung auftrat (Abbildung 1).

Klinisches Ansprechen auf eine erneute Behandlung nach einem Krankheitsschub

Klinisches Ansprechen wurde definiert als eine BASDAI-Verbesserung von ≥ 2 oder ≥ 50 % im Vergleich zum Mittelwert der zwei aufeinanderfolgenden BASDAI-Scores, die den Krankheitsschub definierten. Von den 53 Studienteilnehmern mit reduziertem Dosierungsregime oder Absetzen der Behandlung, die einen bestätigten Krankheitsschub hatten, erreichten 51 Studienteilnehmer (96,2 %) innerhalb der ersten 3 Monate der erneuten Behandlung ein klinisches Ansprechen auf Simponi, wenngleich weniger Patienten (71,7 %) es für die gesamten 3 Monate aufrechterhalten konnten.

Colitis ulcerosa bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Simponi wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten untersucht.

In der Induktionstherapiestudie (PURSUIT-Induction) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥ 2) untersucht, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen bzw. diese nicht vertragen hatten oder Kortikosteroid-abhängig waren. In der Studienphase zur Dosisbestätigung wurden 761 Patienten randomisiert und erhielten entweder 400 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 200 mg in Woche 2,

200 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 100 mg in Woche 2 oder Placebo s.c. in den Wochen 0 und 2. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder Immunmodulatoren erlaubt. Die Wirksamkeit von Simponi wurde in dieser Studie bis einschließlich Woche 6 untersucht.

Die Ergebnisse der Erhaltungstherapiestudie (PURSUIT-Maintenance) basierten auf der Auswertung von 456 Patienten, die zuvor ein klinisches Ansprechen auf die Induktionsbehandlung mit Simponi erzielt hatten. Die Patienten erhielten randomisiert Simponi 50 mg, Simponi 100 mg oder Placebo subkutan alle 4 Wochen. Stabile Dosen oraler Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren waren begleitend erlaubt. Kortikosteroide mussten zu Beginn der Erhaltungstherapiestudie ausgeschlichen werden. Die Wirksamkeit von Simponi wurde in dieser Studie bis einschließlich Woche 54 untersucht. Patienten, die die Erhaltungstherapiestudie in Woche 54 abgeschlossen hatten, setzten die Behandlung in einer Studienverlängerung fort, bei der die Wirksamkeit bis Woche 216 untersucht wurde. Die Bewertung der Wirksamkeit in der Studienverlängerung basierte auf Veränderungen des Kortikosteroidgebrauchs, der globalen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PGA, Physician’s Global Assessment) und der Verbesserung der Lebensqualität gemessen anhand des IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

N = Anzahl der Patienten

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01

1. definiert als Abnahme des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 30 % und ≥ 3 Punkten, begleitet von einer Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 oder einem Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1.

2. definiert als ein Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne Vorliegen eines Subscores > 1

3. definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1

4. nur Simponi Induktion

5. Die Patienten wurden bezüglich CU-Krankheitsaktivität anhand eines partiellen Mayo-Scores alle vier Wochen beurteilt (Verlust des Ansprechens wurde endoskopisch bestätigt). Folglich zeigte ein anhaltend ansprechender Patient bei jeder Beurteilung bis Woche 54 ein kontinuierliches klinisches Ansprechen.

6. Ein Patient musste sich sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54 in klinischer Remission befinden (ohne Anzeichen

   für einen Verlust des Ansprechens zu irgendeinem Zeitpunkt bis Woche 54), um eine dauerhafte Remission zu erreichen.

7. Bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 80 kg zeigte ein größerer Anteil der Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit 50 mg erhalten hatten, eine anhaltende klinische Remission verglichen mit den Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Eine anhaltende Mukosaheilung (Patienten mit Mukosaheilung sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54) zeigte sich häufiger bei mit Simponi behandelten Patienten der 50-mg-Gruppe (42 %, nominal p < 0,05) und 100-mg-Gruppe (42 %, p < 0,005) im Vergleich zu Patienten der

Placebo-Gruppe (27 %).

Unter den 54 % der Patienten (247/456), die zu Beginn des PURSUIT-Maintenance-Studienprogramms zusätzlich Kortikosteroide erhalten hatten, war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischen Ansprechen bis einschließlich Woche 54 und ohne begleitende Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 54 in der 50-mg-Gruppe (38 %, 30/78) und 100-mg-Gruppe (30 %, 25/82) höher als in der Placebo-Gruppe (21 %, 18/87). In der 50-mg-Gruppe (41 %, 32/78) und

100-mg-Gruppe (33 %, 27/82) war der Anteil der Patienten, die Kortikosteroide in Woche 54 vollständig absetzten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe (22 %, 19/87) höher. Unter den Patienten, die in die Studienverlängerung aufgenommen wurden, blieb der Anteil der Patienten, die ohne Kortikosteroid-Behandlung auskamen, im Allgemeinen bis Woche 216 unverändert.

Patienten ohne klinisches Ansprechen in Woche 6 des PURSUIT-Studienprogramms zur Induktionstherapie wurden in der PURSUIT-Maintenance-Studie mit Simponi 100 mg alle 4 Wochen behandelt. In Woche 14 erzielten 28 % dieser Patienten ein Ansprechen, definiert anhand eines partiellen Mayo-Scores (gesenkt um ≥ 3 Punkte verglichen mit dem Induktionsbeginn). In Woche 54 waren die klinischen Ergebnisse dieser Patienten vergleichbar mit den klinischen Ergebnissen der Patienten mit einem klinischen Ansprechen in Woche 6.

Zu Woche 6 verbesserte sich unter Simponi die Lebensqualität signifikant, erfasst mittels der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in einem krankheitsspezifischen Fragebogen, IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire). Bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Simponi erhielten, blieb die verbesserte Lebensqualität erfasst mittels IBDQ bis Woche 54 erhalten.

Etwa 63 % der Patienten, die Simponi zu Beginn der Studienverlängerung erhielten (Woche 56), wurden bis zum Ende der Studie weiterbehandelt (letzte Golimumab-Anwendung in Woche 212).

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Absetz-Studie (GO-KIDS) bei 173 Kindern (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit aktiver pJIA und mindestens 5 Gelenken mit aktiver Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX untersucht. Kinder mit polyartikulär verlaufender JIA (Rheumafaktor-positive oder -negative Polyarthritis, ausgedehnte Oligoarthritis, juvenile Psoriasis-Arthritis oder systemische JIA ohne aktuelle systemische Symptome) wurden in die Studie eingeschlossen. Zu Studienbeginn lag die mediane Anzahl der Gelenke mit aktiver Arthritis bei 12 und der mediane CRP-Wert betrug

0,17 mg/dl.

Teil 1 der Studie umfasste eine 16-wöchige unverblindete Studienphase, in der die

173 eingeschlossenen Kinder alle 4 Wochen 30 mg/m² (maximal 50 mg) Simponi subkutan und MTX erhielten. Die 154 Kinder, die ein pädiatrisches ACR30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, wurden in Teil 2 der Studie, die randomisierte Absetzphase, aufgenommen und erhielten alle 4 Wochen

30 mg/m² (maximal 50 mg) Simponi plus MTX oder Placebo plus MTX. Nach Wiederaufflammen der Erkrankung erhielten die Kinder 30 mg/m² (maximal 50 mg) Simponi plus MTX. In Woche 48 traten die Kinder in eine Langzeit-Studienverlängerung ein.

Bereits in Woche 4 zeigten Kinder in dieser Studie ein pädiatrisches ACR-Ansprechen von 30, 50, 70 bzw. 90.

In Woche 16 zeigten 87 % der Kinder ein pädiatrisches ACR30-Ansprechen, und 79 %, 66 % bzw. 36 % der Kinder ein pädiatrisches ACR50-, 70- bzw. 90-Ansprechen. In Woche 16 war die Erkrankung bei 34 % der Kinder inaktiv, was durch Vorliegen sämtlicher folgender Merkmale definiert war: keine Gelenke mit aktiver Arthritis; kein Fieber, kein Hautausschlag, keine Serositis,

keine Splenomegalie, keine Hepatomegalie oder keine generalisierte Lymphadenopathie bedingt durch JIA; keine aktive Uveitis; normale Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) (< 20 mm/Stunde) und normaler CRP-Wert (< 1,0 mg/dl); globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt

(≤ 5 mm auf der VAS); Dauer der Morgensteifigkeit < 15 Minuten.

In Woche 16 zeigten alle pädiatrischen ACR-Kriterien eine klinisch relevante Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert (siehe Tabelle 10).

1. Baseline (Studienbeginn) = Woche 0

2. “n”: Anzahl der eingeschlossenen Patienten

3. VAS: visuelle Analogskala

4. CHAQ: Fragebogen Child Health Assessment Questionnaire

5. BSG (mm/h): Blutsenkungsgeschwindigkeit (Millimeter pro Stunde)

Der primäre Endpunkt, der Anteil an Kindern, die in Woche 16 ein pädiatrisches ACR30-Ansprechen zeigten und keinen Krankheitsschub zwischen Woche 16 und Woche 48 hatten, wurde nicht erreicht. Bei der Mehrzahl der Kinder kam es zwischen Woche 16 und Woche 48 zu keinem Schub (59 % in der Simponi plus MTX-Gruppe bzw. 53 % in der Placebo plus MTX-Gruppe; p = 0,41).

Eine präspezifizierte Subgruppen-Analyse des primären Endpunktes hinsichtlich CRP zu Studienbeginn (≥ 1 mg/dl versus < 1 mg/dl) zeigte für die Patienten mit CRP ≥ 1 mg/dl zu Studienbeginn in der mit Placebo plus MTX behandelten Gruppe höhere Schubraten verglichen mit der Gruppe, die mit Simponi plus MTX behandelt wurde (87 % versus 40 % p = 0,0068).

In Woche 48 zeigten 53 % der Kinder in der Simponi plus MTX-Gruppe bzw. 55 % der Kinder in der Placebo plus MTX-Gruppe ein pädiatrisches ACR30-Ansprechen. Bei 40 % der Kinder, die Simponi plus MTX erhielten und 28 % der Kinder unter Therapie mit Placebo plus MTX war die Erkrankung inaktiv.

Pädiatrische Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (PURSUIT 2) bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), definiert durch einen Mayo-Gesamtscore von 6 bis 12 (einschließlich) und einen endoskopischen Subscore von ≥ 2, untersucht. Kinder, die zuvor mit Anti-TNF-alpha-Arzneimitteln behandelt worden waren, konnten nicht teilnehmen. Die Mehrheit der

69 Studienteilnehmer (97,1 %) erhielt Arzneimittel gegen CU (Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder 5-ASA); 52,2 % der Teilnehmer erhielten Kortikosteroide und 88,4 % orales 5-ASA. Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 13,4 Jahre (Bereich: 4 bis 17 Jahre). 53,6 % (37) der Teilnehmer waren weiblich. Das mittlere Gewicht betrug 52,4 kg (Bereich: 16 bis 107 kg). Die Erkrankungsmerkmale zur Baseline in der gesamten Golimumab-Population waren repräsentativ für pädiatrische Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa.

In der Induktionsphase (Woche 0 bis Woche 6) erhielten die Kinder in den Wochen 0 und

2 Golimumab subkutan (s.c.) basierend auf ihrem Körpergewicht. Kinder mit einem Körpergewicht

≥ 45 kg erhielten in Woche 0 eine fixe Induktionsdosis von 200 mg s.c. und von 100 mg in Woche 2. Kinder mit einem Körpergewicht < 45 kg erhielten in Woche 0 eine an die Körperoberfläche angepasste Induktionsdosis von 120 mg/m² s.c. (maximal 200 mg) und von 60 mg/m² s.c. (maximal

100 mg) in Woche 2. In Woche 6 wurden die Kinder hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit beurteilt.

In der Erhaltungsphase (Woche 6 bis Woche 54) erhielten Kinder, die auf Golimumab klinisch ansprachen (Abnahme des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 30 % und ≥ 3 Punkten, begleitet von einer Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 oder einem Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1, basierend auf der lokalen Auswertung des Endoskopie-Subscores), weiterhin alle 4 Wochen bis einschließlich Woche 50 subkutan Golimumab in einer Dosis von 100 mg (Kinder mit einem Gewicht von ≥ 45 kg) bzw. 60 mg/m² (Kinder mit einem Gewicht von < 45 kg).

Bei Kindern ohne klinisches Ansprechen in Woche 6 konnten zusätzliche Dosen in Woche 6 und Woche 10 angewendet werden, gefolgt von einer Beurteilung des Ansprechens in Woche 14, um zu entscheiden, ob die Kinder die Golimumab-Therapie alle 4 Wochen bis Woche 50 fortsetzen. Von den 41 Kindern, die in die Erhaltungsphase aufgenommen wurden, nahmen in Woche 54 noch 39 Kinder an der Studie teil (Vorliegen eines Mayo-Gesamtscores zur Beurteilung der Wirksamkeit).

Der primäre Endpunkt einer klinischen Remission, gemessen anhand des Mayo-Scores, war definiert als ein Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne Vorliegen eines Subscores > 1 (basierend auf dem vom lokalen Endoskopiker vergebenen Mayo-Endoskopie-Subscore). Insgesamt wiesen 22 (31,9 %) der Kinder in Woche 6 eine klinische Remission auf. In Woche 54 befanden sich 31,7 % der Kinder, die in Woche 6 klinisch auf die Behandlung angesprochen hatten, in klinischer Remission.

N = Anzahl der Patienten

1. Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne Vorliegen eines Subscores > 1.

2. Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 30 % und

   ≥ 3 Punkten, begleitet von einer Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 oder einem Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1.

3. Endoskopische Heilung ist definiert als ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 basierend auf der lokalen Endoskopie.

4. Nenner sind Teilnehmer, die in Woche 6 in klinischer Remission waren.

5. Teilnehmer ohne Endoskopie-Score in Woche 54 wurden als nicht in klinischer Remission befindlich betrachtet.

Immunogenität

In allen Phase-III-Studien zur RA, PsA und AS wurden mittels Enzymimmunoassays (EIA) bis Woche 52 bei 5 % (105/2.062) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen

Golimumab nachgewiesen und, wo getestet, erwiesen sich in vitro fast alle Antikörper als neutralisierend. Bei allen rheumatologischen Indikationen wurde eine ähnliche Inzidenz beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von MTX war der Anteil an Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, geringer als unter Behandlung mit Golimumab ohne MTX (ca. 3 % [41/1.235] versus 8 % [64/827]).

In der Studie zur nr-axSpA wurden mittels EIA Antikörper gegen Golimumab bei 7 % (14/193) der mit Golimumab behandelten Patienten bis Woche 52 nachgewiesen.

In den Phase-II- und –III-Studien zur CU wurden mittels EIA bis Woche 54 bei 3 % (26/946) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. 68 % (21/31) der Antikörper-positiven Patienten hatten in vitro neutralisierende Antikörper. Bei gleichzeitiger Anwendung von Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und MTX) war der Anteil an Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, geringer als unter Behandlung mit Golimumab ohne Immunmodulatoren (1 % [4/308] versus 3 % [22/638]). Bei den Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und von denen auswertbare Proben bis Woche 228 vorlagen, wurden bei 4 % (23/604) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. 82 % (18/22) der Antikörper-positiven Patienten wiesen in vitro neutralisierende Antikörper auf.

In der pJIA-Studie wurde zum Nachweis von Antikörpern gegen Golimumab ein arzneimittelverträgliches EIA verwendet. Aufgrund der höheren Sensitivität und der verbesserten Arzneimittelverträglichkeit wurde erwartet, mittels des arzneimittelverträglichen EIA eine höhere Inzidenz von Antikörpern gegen Golimumab nachzuweisen, verglichen mit dem EIA. In der

Phase-III-Studie zur pJIA wurden bis Woche 48 mittels des arzneimittelverträglichen EIA bei 40 % (69/172) der mit Golimumab behandelten Kinder Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen, von denen die meisten einen Titer von unter 1 : 1 000 aufwiesen. Eine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen von Golimumab wurde bei Titern von > 1 : 100 beobachtet, während ein Einfluss auf die Wirksamkeit erst bei Titern von > 1 : 1 000 festzustellen war, allerdings war die Anzahl an Kindern mit Titern von > 1 : 1 000 gering (N = 8). Von den Kindern, die auf Antikörper gegen Golimumab positiv getestet wurden, wiesen 39 % (25/65) neutralisierende Antikörper auf. Die höhere Inzidenz von Antikörpern, die mittels des arzneimittelverträglichen EIA nachgewiesen wurde, hatte, da es sich in erster Linie um niedrigtitrige Antikörper handelte, keine offensichtlichen Auswirkungen auf Arzneimittelspiegel, Wirksamkeit und Sicherheit und stellt somit kein neues Sicherheitssignal dar.

Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab kann das Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle erhöhen (siehe Abschnitt 4.8); aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit positivem Befund auf Antikörper gegen Golimumab ist es jedoch nur begrenzt möglich, hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Golimumab und den klinischen Wirksamkeits- oder Sicherheitsparametern definitive Schlussfolgerungen zu ziehen.

Da Analysen zur Immunogenität spezifisch für das jeweilige Präparat und Testverfahren sind, ist ein Vergleich der Antikörperinzidenz mit der Antikörperinzidenz bei der Anwendung anderer Präparate nicht angebracht.

In der Phase-III-Studie zu pädiatrischer CU wiesen 22 % (15/69) der mit Simponi behandelten Patienten bis zum letzten Sicherheitsbesuchstermin Antikörper gegen Golimumab auf (nachgewiesen mittels des arzneimittelverträglichen EIA). Die meisten Patienten mit Antikörpern hatten niedrige Titer. Die Inzidenz von Golimumab-Antikörpern war bei Kindern und Erwachsenen mit CU vergleichbar. Patienten mit CU, die Antikörper gegen Golimumab entwickelten, zeigten im Allgemeinen niedrigere Talspiegel der Golimumab-Serumkonzentration im Steady State.

Resorption

Nach der subkutanen Applikation einer Einzeldosis von Golimumab bei gesunden Studienteilnehmern oder RA-Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 2 bis 6 Tage. Eine subkutane Injektion von 50 mg Golimumab führte bei gesunden Studienteilnehmern zu einer maximalen Serumkonzentration (Cmax, Mittelwert ± Standardabweichung) von 3,1 ± 1,4 µg/ml.

Nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 100 mg war die Resorption von Golimumab aus dem Oberarm, dem Bauch und dem Oberschenkel ähnlich, wobei die absolute Bioverfügbarkeit im Mittel 51 % betrug. Da Golimumab nach subkutaner Applikation eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik zeigte, ist bei einer 50-mg- oder 200-mg-Dosis von Golimumab eine ähnliche absolute Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Verteilung

Nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis betrug das mittlere Verteilungsvolumen 115 ± 19 ml/kg.

Elimination

Für die systemische Clearance von Golimumab wurde ein Wert von 6,9 ± 2,0 ml/Tag/kg ermittelt. Für die terminale Halbwertzeit wurden ein Wert von ca. 12 ± 3 Tagen bei gesunden Studienteilnehmern und ähnliche Werte bei Patienten mit RA, PsA, AS oder CU ermittelt.

Nach subkutanen Applikationen von 50 mg Golimumab bei Patienten mit RA, PsA oder AS in Abständen von 4 Wochen erreichte die Serumkonzentration in Woche 12 ein Fließgleichgewicht. Bei begleitender Anwendung von MTX führte die Therapie mit Golimumab 50 mg s.c. alle 4 Wochen zu einem mittleren Serum-Talspiegel im Fließgleichgewicht (± Standardabweichung) von ca.

0,6 ± 0,4 µg/ml bei RA-Patienten mit aktiver RA trotz MTX-Therapie bzw. von ca. 0,5 ± 0,4 µg/ml bei Patienten mit aktiver PsA bzw. von ca. 0,8 ± 0,4 µg/ml bei Patienten mit AS. Die mittleren Golimumab-Serum-Talspiegel im Fließgleichgewicht bei Patienten mit nr-axSpA waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit AS nach subkutaner Applikation von 50 mg Golimumab alle

4 Wochen beobachtet wurden.

Bei Patienten mit RA, PsA oder AS, die keine Begleitmedikation mit MTX erhielten, waren die Talspiegel von Golimumab im Fließgleichgewicht um ca. 30 % niedriger als bei Patienten, die Golimumab plus MTX erhielten. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit RA, die mit subkutanem Golimumab über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden, verringerte die begleitende Anwendung von MTX die apparente Clearance von Golimumab um ca. 36 %. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab jedoch keine Hinweise auf eine Beeinflussung der apparenten Clearance von Golimumab durch die begleitende Anwendung von NSAR, oralen Kortikosteroiden oder Sulfasalazin.

Nach Induktionsdosen von 200 mg und 100 mg Golimumab in Woche 0 bzw. 2 und anschließenden Erhaltungsdosen von 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c. in Abständen von 4 Wochen bei Patienten mit CU erreichten die Serumkonzentrationen von Golimumab etwa 14 Wochen nach Beginn der Therapie ein Fließgleichgewicht (Steady State). Die Therapie mit 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c. alle 4 Wochen während der Erhaltungsphase führte zu einem mittleren Serum-Talspiegel im Fließgleichgewicht von etwa 0,9 ± 0,5 µg/ml bzw. 1,8 ± 1,1 µg/ml.

Bei Patienten mit CU unter 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c. alle 4 Wochen zeigte die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren keine wesentliche Auswirkung auf die Serum-Talspiegel von Golimumab im Fließgleichgewicht.

Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, wiesen im Allgemeinen niedrige Serum-Talspiegel von Golimumab im Fließgleichgewicht auf (siehe Abschnitt 5.1).

Linearität

Golimumab zeigte bei Patienten mit RA nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik im Dosisbereich von 0,1 bis 10,0 mg/kg. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis bei gesunden Studienteilnehmern wurde eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik auch in einem Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg beobachtet.

Auswirkungen des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik

Es bestand eine Tendenz zu einer höheren apparenten Clearance von Golimumab mit zunehmendem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die Pharmakokinetik von Golimumab wurde an 173 Kindern mit pJIA im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. In der pJIA-Studie wiesen die Kinder, die Golimumab 30 mg/m² (maximal 50 mg) subkutan alle 4 Wochen erhielten, mittlere Golimumab-Serum-Talspiegel im Fließgleichgewicht auf, die über verschiedene Altersgruppen hinweg ähnlich waren und ebenfalls ähnlich oder leicht höher waren im Vergleich mit den entsprechenden Werten bei erwachsenen RA-Patienten, die jede 4. Woche Golimumab 50 mg erhielten.

Populationspharmakokinetische/-pharmakodynamische Modellierung und Simulation bei Kindern mit pJIA haben den Zusammenhang zwischen Golimumab-Serumkonzentrationen und klinischer Wirksamkeit bestätigt und zeigen, dass eine Dosierung von Golimumab 50 mg alle 4 Wochen bei Kindern mit pJIA und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, ähnliche Expositionen erzielt wie die, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben.

Colitis ulcerosa

Die Pharmakokinetik von Golimumab war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa vergleichbar. Populationspharmakokinetische Untersuchungen bestätigten, dass die empfohlene Dosierung von Simponi bei pädiatrischen Patienten über alle Körpergewichtsklassen hinweg zu einer ähnlichen oder sogar etwas höheren Golimumab-Exposition im Serum führte als bei Erwachsenen.

Sorbitol (E 420) Histidin

Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Simponi kann einmalig für einen Zeitraum von bis zu 30 Tagen bei Temperaturen bis maximal 25 °C gelagert werden, jedoch nicht über das auf dem Umkarton aufgedruckte, ursprüngliche Verfalldatum hinaus. Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden (bis zu 30 Tage ab dem Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank).

Sobald Simponi bei Raumtemperatur gelagert wurde, sollte es nicht erneut gekühlt gelagert werden. Simponi muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb der 30-tägigen Lagerung bei Raumtemperatur verwendet wird.

Simponi 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

0,5 ml Lösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer fest fixierten Nadel (Edelstahl rostfrei) und einer Nadelkappe (latexhaltiger Kautschuk). Simponi ist erhältlich in Packungen mit 1 Fertigspritze und Bündelpackungen mit 3 (3 x 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Simponi wird in einer Fertigspritze für den Einmalgebrauch geliefert. Jeder Packung liegt eine Anleitung zur Anwendung bei, die den Gebrauch der Spritze ausführlich beschreibt. Nach der Entnahme der Fertigspritze aus dem Kühlschrank muss 30 Minuten gewartet werden, damit die Fertigspritze Raumtemperatur erreichen kann. Erst dann kann Simponi injiziert werden. Die Spritze darf nicht geschüttelt werden.

Die Lösung ist klar bis leicht opalisierend und farblos bis hellgelb und kann einige wenige kleine, durchsichtige oder weiße Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Simponi darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung Verfärbungen, Eintrübungen oder sichtbare Fremdpartikel enthält.

Eine ausführliche Anleitung zur Vorbereitung und zur Anwendung von Simponi in einer Fertigspritze enthält die Packungsbeilage.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.