Lenalidomid Ethypharm 5 mg Hartkapseln

Multiples Myelom

Lenalidomid Grindeks als Monotherapie ist indiziert für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM) nach einer autologen Stammzelltransplantation.

Lenalidomid Grindeks als Kombinationstherapie mit Dexamethason, oder Bortezomib und Dexamethason, oder Melphalan und Prednison (siehe Abschnitt 4.2) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.

Lenalidomid Grindeks in Kombination mit Dexamethason ist indiziert für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Follikuläres Lymphom

Lenalidomid Grindeks in Kombination mit Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (Grad 1–3a).

Die Lenalidomid Grindeks-Behandlung muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in

der Anwendung von Krebstherapien hat.

Für alle nachfolgend beschriebenen Anwendungsgebiete gilt Folgendes:

• Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden modifiziert (siehe Abschnitt 4.4).

• Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung werden für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, empfohlen.

• Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht gezogen werden.

• Wenn nach Vergessen einer Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, kann der Patient die Einnahme noch nachholen. Wenn die Einnahme vergessen wurde und seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht mehr nachholen, sondern muss die Einnahme zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortsetzen.

  Dosierung

  Neu diagnostiziertes multiples Myelom (NDMM)

• Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten, die nicht transplantierbar sind

  Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 50 x 10⁹/l ist.

  Empfohlene Dosierung

  Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21

  der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

  Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

• Schritte zur Dosisreduktion

  	Lenalidomida	Dexamethasona
  Initialdosis	25 mg	40 mg
  Dosisstufe -1	20 mg	20 mg
  Dosisstufe -2	15 mg	12 mg
  Dosisstufe -3	10 mg	8 mg
  Dosisstufe -4	5 mg	4 mg
  Dosisstufe -5	2,5 mg	Nicht zutreffend

  ª Die Dosisreduktion für beide Arzneimittel kann unabhängig erfolgen.

• Thrombozytopenie

  Veränderung derThrombozytenzahl	Empfohlene Vorgehensweise
  Abfall auf < 25 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung für den Rest des Zyklusª
  Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l	Bei Wiederaufnahme der Behandlung im nächsten Zyklus Fortsetzung auf der nächst niedrigerenDosisstufe

  ª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Behandlung

  mindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – Neutropenie

  Veränderung der ANC	Empfohlene Vorgehensweisea
  Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
  Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/1 bei Neutropenie als einzigebeobachtete Toxizität	Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmaltäglich
  Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1 bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischerToxizitäten außer Neutropenie	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1 einmaltäglich
  Bei jedem weiteren Abfall unter< 0,5x109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
  Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.

  a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

  Bei hämatologischer Toxizität kann die Dosis von Lenalidomid wieder auf die nächst höhere Dosisstufe gesteigert werden (bis zur Initialdosis), sobald sich die Knochenmarkfunktion gebessert hat (keine hämatologische Toxizität für mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l bei einer Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/l zu Beginn eines neuen Zyklus).

• Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason gefolgt von Lenalidomid und Dexamethason bis zur Krankheitsprogression bei nicht transplantierbaren Patienten

  Initiale Behandlung: Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason

  Die Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l ist.

  Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 – 14 jedes 21-Tage-Zyklus in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason. Bortezomib ist als subkutane Injektion (1,3 mg/m² Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-Tage-Zyklus zu geben. Zusätzliche Informationen zur Dosierung, zum Behandlungsschema und zu Dosisanpassungen von Arzneimitteln, die zusammen mit Lenalidomid angewendet werden, sind Abschnitt 5.1 sowie den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

  Bis zu acht 21-Tage-Zyklen (24-wöchige initiale Behandlung) werden empfohlen.

  Weiterbehandlung: Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Krankheitsprogression Die Behandlung mit Lenalidomid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 – 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen in Kombination mit Dexamethason fortsetzen. Die Behandlung soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

• Schritte zur Dosisreduktion

  	Lenalidomida
  Initialdosis	25 mg
  Dosisstufe -1	20 mg
  Dosisstufe -2	15 mg
  Dosisstufe -3	10 mg
  Dosisstufe -4	5 mg
  Dosisstufe -5	2,5 mg

  ª Die Dosisreduktion kann für alle Arzneimittel unabhängig vorgenommen werden.

• Thrombozytopenie

  Veränderung derThrombozytenzahl	Empfohlene Vorgehensweise
  Abfall auf < 30 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
  Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1einmal täglich
  Bei jedem weiteren Abfall unter	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
  Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – Neutropenie

    Veränderung der ANC	Empfohlene Vorgehensweisea
    Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/1 bei Neutropenie als einziger	Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosiseinmal täglich
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1 bei Beobachtung andererdosisabhängiger hämatologischer	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1einmal täglich
    Bei jedem weiteren Abfall unter	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1	Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich

    a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

• Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bei nicht transplantierbaren Patienten

  Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,5 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l ist.

  Empfohlene Dosierung

  Die empfohlene Initialdosis beträgt Lenalidomid 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Lenalidomid als Monotherapie wie folgt: 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.

• Schritte zur Dosisreduktion

  	Lenalidomid	Melphalan	Prednison
  Initialdosis	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Dosisstufe -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Dosisstufe -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Dosisstufe -3	2,5 mg	Nicht zutreffend	0,25 mg/kg

  ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, ist Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich anzuwenden und die Lenalidomid-Dosisstufe beizubehalten.

  • Thrombozytopenie

    Veränderung der Thrombozytenzahl	Empfohlene Vorgehensweise
    Erstmaliger Abfall auf < 25 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

    Wiederanstieg auf ≥ 25 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1
    Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigerenDosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – Neutropenie

    Veränderung der ANC	Empfohlene Vorgehensweisea
    Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1 bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität	Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmaltäglich
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1 bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1einmal täglich
    Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich

    ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

• Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patienten nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT)

  Mit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie soll nach adäquater hämatologischer Erholung im Anschluss an die ASZT bei Patienten ohne Nachweis einer Progression begonnen werden. Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l ist.

  Empfohlene Dosierung

  Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt kontinuierlich 10 mg oral einmal täglich (an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen), wobei diese Behandlung bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt wird. Die Dosis kann nach 3 Zyklen Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die Behandlung verträgt.

• Schritte zur Dosisreduktion

  	Initialdosis (10 mg)	Bei erhöhter Dosis (15 mg)a
  Dosisstufe -1	5 mg	10 mg
  Dosisstufe -2	5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-Zyklus)	5 mg
  Dosisstufe -3	Nicht zutreffend	5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-Zyklus)
  	Die Dosierung darf 5 mg (an den Tagen 1 – 21 jedes 28-Tage-Zyklus) nicht unterschreiten

  a Die Dosis kann nach 3 Zyklen Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die Behandlung verträgt.

• Thrombozytopenie

  Veränderung der Thrombozytenzahl

  Empfohlene Vorgehensweise

  Abfall auf < 30 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
  Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1einmal täglich
  Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
  Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigerenDosisstufe einmal täglich

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – Neutropenie

    Veränderung der ANC	Empfohlene Vorgehensweisea
    Abfall auf < 0,5 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1einmal täglich
    Bei jedem weiteren Abfall unter 0,5 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich

    a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozyten Kolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

    Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie

    Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l oder, abhängig von der Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen, die Zahl der Thrombozyten < 30 x 10⁹/l ist.

    Empfohlene Dosierung

    Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 eines jeden 28-Tage-Zyklus für die ersten 4 Zyklen der Therapie, und anschließend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 eines jeden weiteren 28-Tage-Zyklus. Die verschreibenden Ärzte sollten die anzuwendende Dexamethason- Dosierung unter Berücksichtigung des Zustandes und des Krankheitsstatus des Patienten sorgfältig abwägen.

• Schritte zur Dosisreduktion

  Initialdosis	25 mg
  Dosisstufe -1	15 mg
  Dosisstufe -2	10 mg
  Dosisstufe -3	5 mg

  • Thrombozytopenie

    Veränderung der Thrombozytenzahl	Empfohlene Vorgehensweise
    Erstmaliger Abfall auf < 30 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
    Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – Neutropenie

    Veränderung der ANC	Empfohlene Vorgehensweisea
    Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1 bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität	Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosiseinmal täglich
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1 bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie	Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1einmal täglich
    Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/1	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
    Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/1	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1,-2 oder -3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren.

    a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

    Follikuläres Lymphom (FL)

    Die Lenalidomid-Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1 x 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l beträgt, es sei denn, dies ist durch eine Lymphominfiltration des Knochenmarks bedingt.

    Empfohlene Dosis

    Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu 12 Behandlungszyklen. Die empfohlene Initialdosis Rituximab beträgt 375 mg/m² intravenös (i.v.) jede Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus für Zyklus 2 bis einschließlich 5.

  • Schritte zur Dosisreduktion

    Anfangsdosis 20 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus Dosisstufe -1 15 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus Dosisstufe -2 10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus Dosisstufe -3 5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

    Für Dosisanpassungen aufgrund einer Toxizität in Verbindung mit Rituximab siehe die

    entsprechende Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

  • Thrombozytopenie

    Veränderung der Thrombozytenzahl	Empfohlene Vorgehensweise
    Abfall auf < 50 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage
    Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1)
    Bei jedem weiteren Abfall unter 50 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage
    Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigerenDosisstufe (Dosisstufe -2, -3). Nicht unter Dosisstufe -3

    dosieren.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – Neutropenie

  Veränderung der ANC	Empfohlene Vorgehensweisea
  Abfall auf < 1 x 109/l für mindestens 7 Tage oderAbfall auf < 1 x 109/l in Verbindungmit Fieber (Körpertemperatur≥ 38,5 °C) oderAbfall auf < 0,5 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage
  Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigerenDosisstufe (Dosisstufe -1)
  Bei jedem weiteren Abfall unter 1 x 109/l für mindestens 7 Tage oder Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit Fieber (Körpertemperatur≥ 38,5 °C) oder Abfall auf < 0,5 x 109/l	Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage
  Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l	Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3,). Nicht unter Dosisstufe -3 dosieren.

  a Nach Ermessen des Arztes zusätzlich G-CSF, wenn Neutropenie die einzige Toxizität auf der Dosisstufe ist.

  Follikuläres Lymphom (FL)

  Tumorlysesyndrom (TLS)

  Alle Patienten sollten eine TLS-Prophylaxe erhalten (Allopurinol, Rasburicase oder Ähnliches gemäß den Leitlinien der Behandlungseinrichtung) und während der ersten Woche des ersten Zyklus oder auch über einen längeren Zeitraum, wenn es klinisch angezeigt ist, gut (oral) hydriert sein. Während des ersten Zyklus und wenn klinisch indiziert sollte zur Überwachung eines TLS wöchentlich eine entsprechende laborchemische Kontrolle durchgeführt werden.

  Bei klinischem Grad-1-TLS oder laborchemischer Diagnose eines TLS kann die Lenalidomid-Behandlung (mit gleicher Dosis) fortgesetzt oder nach Ermessen des Arztes um eine Stufe reduziert werden. Entsprechend des lokalen Behandlungsstandards sollte eine intensive intravenöse Hydratation und eine angemessene medizinische Behandlung erfolgen, bis die Elektrolytabweichungen korrigiert sind. Eine Behandlung mit Rasburicase kann notwendig sein, um eine Hyperurikämie zu reduzieren. Eine stationäre Behandlung des Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

  Bei Patienten mit klinischem Grad-2- bis Grad-4-TLS ist die Lenalidomid-Behandlung zu unterbrechen und eine laborchemische Kontrolle des Blutes wöchentlich oder nach klinischer Ausprägung zu kontrollieren. Es sollte eine intensive intravenöse Hydratation erfolgen und eine angemessene medizinische Behandlung nach dem lokalen Behandlungsstandard durchgeführt werden, bis die Elektrolytabweichungen behoben sind. Eine Behandlung mit Rasburicase und eine stationäre Behandlung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Wenn sich das TLS auf Grad 0 zurückgebildet hat, kann die Lenalidomid-Behandlung nach dem Ermessen des behandelnden Arztes mit der nächst niedrigeren Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Tumor-Flare-Reaktion

  Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann Lenalidomid bei Patienten mit einer Grad-1- oder Grad-2-Tumor-Flare-Reaktion (TFR) ohne Unterbrechung oder Anpassung fortgesetzt werden. Eine Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), eine Kortikosteroid-Behandlung von begrenzter Dauer und/oder eine Behandlung mit Opioid-Analgetika liegt im Ermessen des Arztes. Bei Patienten mit einer Grad-3- oder Grad-4-TFR ist die Behandlung mit Lenalidomid zu unterbrechen und eine Therapie mit NSAR, Kortikosteroiden und/oder eine Gabe von Opioid-

  Analgetika einzuleiten. Nach Besserung der TFR zu ≤ Grad 1 ist die Lenalidomid-Behandlung mit der gleichen Dosis für den Rest des Zyklus wiederaufzunehmen. Die Patienten können zur Kontrolle der Symptome entsprechend den Behandlungsleitlinien für eine Grad-1- und Grad-2-TFR behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Alle Anwendungsgebiete

  Bei Auftreten anderer Grad-3- oder Grad-4-Toxizitäten, die als Lenalidomid-bedingt bewertet werden, sollte die Behandlung abgebrochen und nach Ermessen des behandelnden Arztes erst dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fortgesetzt werden, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat.

  Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der Lenalidomid-Behandlung erwogen werden. Bei Auftreten eines Angioödems, einer anaphylaktischen Reaktion, eines Grad-4-Hautausschlags, bei Auftreten exfoliativer oder bullöser Hautausschläge, bei Verdacht auf das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Lenalidomid abgesetzt werden. Wurde die Behandlung wegen derartiger Reaktionen beendet, sollte sie nicht wieder aufgenommen werden.

  Besondere Patientengruppen

  • Kinder und Jugendliche

    Lenalidomid Grindeks wird bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zu einem Alter von

    < 18 Jahren nicht empfohlen, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (siehe Abschnitt 5.1).

  • Ältere Patienten

    Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Lenalidomid wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom bis 91 Jahre angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

    Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

    Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind

    Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myeloma ab 75 Jahren sollten sorgfältig untersucht

    werden, bevor eine Behandlung erwogen wird (siehe Abschnitt 4.4).

    Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt werden, beträgt die Anfangsdosis Dexamethason 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.

    Für Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison

    behandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

    Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ab 75 Jahren, die Lenalidomid erhielten, traten mit erhöhter Inzidenz schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum Behandlungsabbruch führten.

    Eine Lenalidomid-Kombinationstherapie wurde von Patienten mit neu diagnostizieretem multiplem Myelom über 75 Jahren weniger gut vertragen als von jüngeren Patienten. Diese Patienten brachen die Therapie aufgrund von Unverträglichkeit (unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 und schwerewiegende unerwünschte Ereignisse) häufiger ab als Patienten unter 75 Jahren.

    Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

    Der Prozentsatz der Patienten mit multiplem Myelom im Alter von 65 Jahren und älter war in den Lenalidomid/Dexamethason- und Placebo/Dexamethason-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

    Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurde kein genereller Unterschied zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, es kann jedoch eine erhöhte Prädisposition bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden.

    Follikuläres Lymphom

    Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Rituximab behandelt werden, ist die Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren ähnlich. Zwischen den beiden Altersgruppen wurde kein Gesamtunterschied in Bezug auf die Wirksamkeit beobachtet.

  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Lenalidomid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; von Patienten mit höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion wird die Behandlung daher möglicherweise schlechter vertragen (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis sollte sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

    Für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und multiplem Myelom oder follikulärem Lymphom ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz werden zu Beginn der Therapie und während der gesamten Behandlung folgende Dosisanpassungen empfohlen.

    Es liegen keine Erfahrungen aus Phase-3-Studien bei terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr

    < 30 ml/min, Dialysepflicht) vor.

    Multiples Myelom

    Nierenfunktion (CLcr)	Dosisanpassung
    Mäßige Niereninsuffizienz (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg einmal täglich1
    Schwere Niereninsuffizienz(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)	7,5 mg einmal täglich215 mg jeden zweiten Tag
    Terminale Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr< 30 ml/min, Dialyse erforderlich)	5 mg einmal täglich. An Dialysetagenist die Dosis nach der Dialyse einzunehmen.

    1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Behandlung

    anspricht und diese verträgt.

    2 In Ländern, in denen die 7,5-mg-Kapsel erhältlich ist.

    Follikuläres Lymphom

    Nierenfunktion (CLcr)	Dosisanpassung(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
    Mäßige Niereninsuffizienz(30 ≤ CLcr < 60 ml/min)	10 mg einmal täglich1,2
    Schwere Niereninsuffizienz(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)	Keine Daten verfügbar3
    Terminale Niereninsuffizienz (TNI)(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich)	Keine Daten verfügbar3

    ¹ Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient die Therapie vertragen hat.

    2 Bei Patienten mit einer Initialdosis von 10 mg darf bei einer Dosisreduktion zur Kontrolle einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie oder -Thrombozytopenie oder einer Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid bedingt bewertet wird, nicht niedriger als 5 mg jeden zweiten Tag dosiert werden.

    3 Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz waren von der Studie ausgeschlossen.

    Nach Beginn der Lenalidomid-Behandlung sollte eine spätere Dosisanpassung von Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der patientenindividuellen Verträglichkeit der Behandlung, wie oben beschrieben, erfolgen.

  • Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

  Lenalidomid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht explizit untersucht, und

  es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

  Art der Anwendung Zum Einnehmen.

  Lenalidomid Grindeks Hartkapseln sollten an den vorgesehenen Behandlungstagen etwa zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Hartkapseln sollten im Ganzen vorzugsweise mit Wasser, mit oder ohne Mahlzeit, geschluckt werden.

  Zur Entnahme der Hartkapsel aus der Blisterpackung wird empfohlen, die Hartkapsel nur an einem

  Ende herauszudrücken, um das Risiko zu verringern, dass sie sich verformt oder zerbricht.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwangere Frauen.

• Gebärfähige Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Wenn Lenalidomid in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen vor Einleitung der Behandlung die entsprechenden Fachinformationen berücksichtigt werden.

Warnhinweise zur Schwangerschaft

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht. Die durch Lenalidomid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener Effekt von Lenalidomid zu erwarten.

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfüllt werden, außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Kriterien für nicht gebärfähige Frauen

Eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt

mindestens eines der folgenden Kriterien:

• Alter ≥ 50 Jahre und seit ≥ 1 Jahr aus natürlicher Ursache amenorrhoisch (eine Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder während der Stillzeit schließt Gebärfähigkeit nicht aus).

• Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie.

• Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie.

• XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie.

  Beratung

  Lenalidomid ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, alle folgenden

  Voraussetzungen werden eingehalten:

• Sie versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.

• Sie versteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Dauer der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.

• Auch wenn eine Frau im gebärfähigen Alter amenorrhoisch ist, muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Sie muss in der Lage sein, die Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässig durchzuführen.

• Sie ist informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist.

• Sie versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald nach

  einem negativen Schwangerschaftstest Lenalidomid an sie abgegeben wurde.

• Sie versteht, dass Schwangerschaftstests notwendig sind, und stimmt zu, sich einem solchen mindestens alle 4 Wochen zu unterziehen, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur).

• Sie bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der

  Anwendung von Lenalidomid verbunden sind, versteht.

  Pharmakokinetische Daten haben gezeigt, dass Lenalidomid bei männlichen Patienten während der Einnahme in äußerst geringen Mengen in der Samenflüssigkeit auftritt und 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels bei gesunden Probanden nicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar ist (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung besonderer Patientengruppen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, folgende Voraussetzungen erfüllen:

• Sie verstehen das zu erwartende teratogene Risiko, wenn sie mit einer schwangeren oder

  gebärfähigen Frau sexuell verkehren.

• Sie verstehen, dass der Gebrauch von Kondomen während der Behandlung und für mindestens 7 Tage nach Dosisunterbrechung und/oder Behandlungsabbruch erforderlich ist, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau sexuell verkehren, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwendet (auch wenn sich der Mann einer Vasektomie unterzogen hat).

• Sie verstehen, dass sie, wenn ihre Partnerin während oder kurz nach Absetzen der Lenalidomid Grindeks-Behandlung schwanger wird, unverzüglich den behandelnden Arzt informieren müssen und es wird empfohlen, die Partnerin zur Abklärung und Beratung an einen auf Teratologie spezialisierten oder auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt zu verweisen.

  Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschließlich der Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Bedingungen akzeptiert.

  Empfängnisverhütung

  Gebärfähige Frauen müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit Lenalidomid, und selbst während einer Einnahmeunterbrechung, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, es sei

  denn, die Patientin sichert eine absolute und ständige Enthaltsamkeit zu, die sie jeden Monat erneut bestätigen muss. Wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt ist, muss die Patientin zur Beratung über Empfängnisverhütung an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal verwiesen werden, damit mit einer Verhütung begonnen werden kann.

  Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine geeignete Empfängnisverhütung:

• Hormonimplantat

• Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP)

• Depot-Medroxyprogesteronacetat

• Sterilisation (Tubenligatur)

• Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner; die Vasektomie muss

  durch zwei negative Samenanalysen bestätigt sein

• Reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (d.h. Desogestrel)

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie einnehmen und in geringerem Maße bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Lenalidomid-Monotherapie anwenden, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5). Wenn eine Patientin zurzeit ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie auf eine der oben gelisteten wirksamen Methoden umstellen. Das Risiko für venöse Thromboembolien bleibt für weitere 4 − 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums bestehen. Die Wirksamkeit kontrazeptiver Steroide könnte während einer gleichzeitigen Behandlung mit Dexamethason reduziert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonimplantate und Levonorgestrel-freisetzende Intrauterinpessare sind zum Zeitpunkt der Insertion mit einem erhöhten Risiko für Infektionen sowie mit unregelmäßigen Vaginalblutungen assoziiert. Besonders bei Patientinnen mit Neutropenie sollte eine Antibiotika-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

Kupfer-freisetzende Intrauterinpessare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da potenziell Risiken für Infektionen zum Zeitpunkt der Insertion sowie für menstruellen Blutverlust bestehen. Dies könnte Patientinnen mit einer Neutropenie oder Thrombozytopenie gefährden.

Schwangerschaftstest

Entsprechend der lokalen Vorgehensweise müssen bei gebärfähigen Frauen medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mI.E./ml wie unten beschrieben durchgeführt werden. Diese Vorschrift gilt auch für gebärfähige Frauen, die absolute und ständige Enthaltsamkeit praktizieren. Der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels sollten idealerweise am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Vor Beginn der Behandlung

Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewendet hat, muss ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest entweder während des Arztbesuches, bei dem Lenalidomid verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie die Behandlung mit Lenalidomid beginnt.

Nachbeobachtung und Therapieende

Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss mindestens alle 4 Wochen wiederholt werden, einschließlich mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur). Diese Schwangerschaftstests müssen am Tag der ärztlichen Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Behandlung zur sicheren Entsorgung an ihren Apotheker zurückzugeben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Lenalidomid und für mindestens 7 Tage nach

Beendigung der Behandlung kein Blut spenden.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blister oder Kapseln Einweghandschuhe tragen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blister oder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 6.6).

Aufklärungsmaterial, Einschränkungen für die Verschreibung und Abgabe

Um Patienten zu helfen, eine fetale Lenalidomid-Exposition zu vermeiden, wird der Inhaber der Zulassung dem medizinischen Fachpersonal Aufklärungsmaterial zur Verfügung stellen, um die Warnungen vor der zu erwartenden Teratogenität von Lenalidomid zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern. Der verschreibende Arzt muss männliche und weibliche Patienten über das zu erwartende teratogene Risiko und die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufklären und die Patienten mit einer entsprechenden Patienteninformationsbroschüre, einer Patientenkarte und/oder ähnlichen Materialien gemäß dem national implementierten Patientenkartensystem ausstatten. In Zusammenarbeit mit jeder zuständigen nationalen Behörde wurde ein national kontrolliertes Distributionssystem eingeführt. Das kontrollierte Distributionssystem umfasst die Verwendung einer Patientenkarte und/oder ähnlicher Materialien zur Kontrolle der Verschreibung und/oder Abgabe und für die Erfassung detaillierter Angaben über die Indikation, um die Off-Label-Anwendung innerhalb des Landes genau zu überwachen. Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest, das Ausstellen des Rezepts und die Abgabe des Arzneimittels am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach der Verschreibung und nach einem ärztlich beaufsichtigten Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis erfolgen. Bei gebärfähigen Frauen darf die Verschreibung, entsprechend den Dosierungsschemata für die zugelassenen Indikationen, für eine maximale Behandlungsdauer von 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), bei allen anderen Patienten für eine maximale Behandlungsdauer von 12 Wochen, ausgestellt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myokardinfarkt

Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren sowie innerhalb der ersten 12 Monate bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason. Patienten mit bekannten Risikofaktoren – einschließlich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko einer venösen Thromboembolie wurde in geringerem Umfang unter Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison beobachtet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Behandlung mit einer Lenalidomid-Monotherapie mit einem niedrigeren Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden und dies wurde in geringerem Umfang unter Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison beobachtet. Das Risiko für eine arterielle Thromboembolie ist bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid-Monotherapie behandelt werden, geringer als bei Patienten, die mit Lenalidomid-Kombinationstherapie behandelt werden.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschließlich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren. Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 12 g/dl sollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen.

Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Brustschmerz oder Schwellungen an Armen oder Beinen in medizinische Behandlung zu begeben. Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden. Die Entscheidung für Maßnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofaktoren für jeden Patienten individuell getroffen werden.

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Lenalidomid-Behandlung nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Lenalidomid-Behandlung fortsetzen.

Pulmonale Hypertonie

Bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde über Fälle von pulmonaler Hypertonie mit z. T. tödlichem Ausgang berichtet. Die Patienten sollten daher vor Beginn und auch während einer Lenalidomid-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer kardiopulmonalen Grunderkrankung untersucht werden.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid gehören Neutropenie und Thrombozytopenie. Zur Überwachung von Zytopenien muss bei Behandlungsbeginn, wöchentlich während der ersten 8 Wochen der Therapie mit Lenalidomid und danach monatlich ein Differentialblutbild, einschließlich Leukozytenzahl mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit, erstellt werden. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom sollte in den ersten 3 Wochen von Zyklus 1 (28 Tage) ein wöchentliches Überwachungsschema erfolgen, alle 2 Wochen in Zyklus 2 bis einschließlich Zyklus 4 und danach zu Beginn jedes Behandlungszyklus. Es kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer Neutropenie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht ziehen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden sofort zu melden.

Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Erkrankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.

Die gleichzeitige Gabe von Lenalidomid mit anderen myelosuppressiven Substanzen sollte mit Vorsicht vorgenommen werden.

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

  Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 umfassten Ereignisse nach hochdosiertem Melphalan und ASZT (HDM/ASZT) sowie Ereignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse identifizierte Ereignisse, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten. In Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

  Insgesamt wurde in den beiden Studien zur Bewertung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach einer ASZT eine Grad-4-Neutropenie in den Lenalidomid-Erhaltungstherapie- Armen häufiger beobachtet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Neutropenie-Ereignisse, die zum Absetzen von Lenalidomid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-Neutropenie wurde in beiden Studien in den Lenalidomid-und den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 %

  vs. 0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02). Die Patienten sind anzuweisen, febrile Episoden unverzüglich zu melden; eine Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktionen können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

  Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie wurde in den Studien zur Bewertung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach einer ASZT in den Lenalidomid-Erhaltungstherapie-Armen häufiger beobachtet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02). Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Erkrankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden

  In der Studie SWOG S0777 wurde eine Grad-4-Neutropenie im Behandlungsarm mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) weniger häufig beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neutropenie wurde im RVd-Arm vergleichbar häufig berichtet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %). Die Patienten sind anzuhalten, febrile Episoden sofort zu melden. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

  Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde im RVd-Arm häufiger beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden

  Grad-4-Neutropenie wurde in den Studienarmen Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason in geringerem Umfang beobachtet als im Vergleichsarm (8,5 % im Rd-Arm [kontinuierliche Therapie] bzw. Rd18-Arm [Behandlung über 18 vierwöchige Zyklen] im Vergleich zu 15 % im

  Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie entsprachen der Inzidenz im Vergleichsarm (0,6 % bei den nach dem Schema Rd bzw. Rd18 mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % im Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8).

  Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde in den Rd- und Rd18-Armen in geringerem Umfang beobachtet als im Vergleichsarm (8,1 % vs 11,1 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

  Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison war in klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (34,1 % bei den Patienten, die mit Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Lenalidomid [MPR+R] bzw. Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo [MPR+p] behandelt wurden, im Vergleich zu 7,8 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (1,7 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

  Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (40,4 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 13,7 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

• Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

  Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom mit mindestens einer Vortherapie ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (bei 5,1 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Febrile Episoden einer Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (bei 0,6 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

  Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (bei 9,9 % bzw. 1,4 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % und 0,0 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

• Follikuläres Lymphom

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab ist bei Patienten mit follikulärem Lymphom mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie im Vergleich zu Patienten im Placebo/Rituximab-Arm verbunden. Febrile Neutropenie und eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurden im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Schilddrüsenstörungen

Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet. Vor Behandlungsbeginn wird eine optimale Kontrolle von Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion empfohlen. Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und unter Therapie wird empfohlen.

Periphere Neuropathie

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid, das bekanntermaßen schwere periphere Neuropathie hervorrufen kann. Bei Anwendung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder Melphalan und Prednison oder bei einer Lenalidomid-Monotherapie oder bei

Langzeitanwendung von Lenalidomid zur Behandlung eines neu diagnostizierten multiplen Myeloms wurde kein Anstieg von peripherer Neuropathie beobachtet.

Die Kombination von Lenalidomid mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist häufiger mit peripherer Neuropathie verbunden. Die Häufigkeit war geringer, wenn Bortezomib subkutan gegeben wurde. Für weitere Informationen siehe Abschnitt

4.8 und die Fachinformation von Bortezomib.

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom

Da Lenalidomid eine antineoplastische Wirkung besitzt, kann es zu den Komplikationen eines Tumorlysesyndroms (TLS) kommen. Fälle eines TLS und einer Tumor-Flare-Reaktion (TFR), einschließlich Todesfällen, wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn sind für das Auftreten eines TLS und einer TFR gefährdet. Bei der Einleitung einer Lenalidomid-Behandlung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten.

Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung, und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

• Follikuläres Lymphom

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Die Tumor-Flare-Reaktion kann eine PD imitieren. Patienten, bei denen eine Grad-1- und Grad-2-TFR auftrat, wurden mit Kortikosteroiden, NSAR und/oder Opioid-Analgetika zur Kontrolle der TFR-Symptome behandelt. Die Entscheidung für therapeutische Maßnahmen bei einer TFR sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf ein TLS wird empfohlen. Die Patienten sollten gut hydriert sein und eine TLS-Prophylaxe erhalten, zusätzlich zu wöchentlichen laborchemischen Kontrollen während des ersten Zyklus oder darüber hinaus, falls klinisch angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen

Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion und schwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS-Syndrom, wurden bei mit Lenalidomid behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten von ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie solche Symptome entwickeln. Bei einem Angioödem, einer anaphylaktischen Reaktion, exfoliativen oder bullösen Hautausschlägen oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid abgesetzt und darf nach einem Absetzen wegen dieser Reaktionen nicht erneut angewendet werden. Bei anderen Formen von Hautreaktionen ist in Abhängigkeit vom Schweregrad eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Lenalidomid zu erwägen. Patienten, bei denen es bereits einmal unter der Behandlung mit Thalidomid zu allergischen Reaktionen kam, sind engmaschig zu überwachen, da in der Literatur über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid berichtet wurde.

Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Hautausschlag in Zusammenhang mit der Anwendung von Thalidomid sollten nicht mit Lenalidomid behandelt werden.

Sekundäre Primärmalignome

In klinischen Studien wurde bei vorbehandelten Myelompatienten ein Anstieg sekundärer Primärmalignome (SPM) unter Lenalidomid/Dexamethason (3,98 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu den Kontrollgruppen (1,38 pro 100 Personenjahre) beobachtet. Bei den nicht-invasiven SPM handelt es sich um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut. Die meisten invasiven SPM waren solide Malignome.

In klinischen Studien an nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bis zur Progression erhielten (1,75 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Melphalan in Kombination mit Prednison (0,36 pro 100 Personenjahre) ein 4,9-facher Anstieg der Inzidenzrate hämatologischer SPM (Fälle von AML, myelodysplastischem Syndrom (MDS)) beobachtet.

Ein 2,12-facher Anstieg der Inzidenzrate solider SPM wurde bei Patienten, die Lenalidomid

(9 Zyklen) in Kombination mit Melphalan und Prednison erhielten (1,57 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Melphalan in Kombination mit Prednison (0,74 pro 100 Personenjahre), beobachtet.

Bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten, war die Inzidenzrate hämatologischer SPM (0,16 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (0,79 pro 100 Personenjahre) nicht erhöht.

Ein 1,3-facher Anstieg der Inzidenzrate solider SPM wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten (1,58 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (1,19 pro 100 Personenjahre) beobachtet.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit

Bortezomib und Dexamethason erhielten, lag die Inzidenzrate von hämatologischen SPM bei 0,00

• 0,16 pro 100 Personenjahre und die Inzidenzrate von SPM in Form von soliden Tumoren bei 0,21

• 1,04 pro 100 Personenjahre.

Das mit Lenalidomid assoziierte erhöhte Risiko sekundärer Primärmalignome ist auch im Zusammenhang mit einem NDMM nach Stammzelltransplantation relevant. Gleichwohl dieses Risiko noch nicht vollständig charakterisiert wurde, sollte es bei der Erwägung und Anwendung von Lenalidomid Grindeks unter diesen Rahmenbedingungen beachtet werden.

Die Inzidenzrate hämatologischer Malignome, vor allem AML, MDS und B-Zell-Malignome (einschließlich Hodgkin-Lymphom) betrug 1,31 pro 100 Personenjahre für die Lenalidomid-Arme und 0,58 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,02 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT Lenalidomid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT kein Lenalidomid erhielten). Die Inzidenz solider SPM betrug 1,36 pro 100 Personenjahre für die Lenalidomid-Arme und 1,05 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,26 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT Lenalidomid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT kein Lenalidomid erhielten).

Das Risiko für das Auftreten hämatologischer SPM muss vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid entweder in Kombination mit Melphalan oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT berücksichtigt werden. Die Ärzte sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens von SPM sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.

Sekundäre Primärmalignome bei follikulärem Lymphom

In einer klinischen Studie zum rezidivierten/refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), die auch Patienten mit follikulärem Lymphom einschloss, wurde kein erhöhtes Risiko für SPM im Lenalidomid/Rituximab-Arm im Vergleich zum Placebo/Rituximab-Arm beobachtet. Ein hämatologisches SPM von AML trat in 0,29 pro 100 Personenjahre im Lenalidomid/Rituximab-Arm auf, verglichen mit 0,29 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Rituximab erhielten. Die Inzidenzrate von hämatologischen plus soliden Tumor-SPM (ohne nicht-melanozytäre Malignome der Haut) betrug 0,87 pro 100 Personenjahre im Lenalidomid/Rituximab-Arm, verglichen mit 1,17 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Rituximab erhielten, wobei die mediane Nachbeobachtung 30,59 Monate (Bereich 0,6 bis 50,9 Monate) betrug.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut stellen identifizierte Risiken dar und umfassen

Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut.

Die behandelnden Ärzte sollten Patienten im Hinblick auf die Entwicklung von SPMs überwachen. Sowohl der potenzielle Nutzen von Lenalidomid als auch das Risiko von SPM sollten berücksichtigt werden, wenn eine Behandlung mit Lenalidomid in Erwägung gezogen wird.

Lebererkrankungen

Bei Patienten, die mit Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie behandelt wurden, wurde über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.

Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die im Allgemeinen asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind, kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.

Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für schwerere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.

Infektionen mit oder ohne Neutropenie

Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschließlich Pneumonie. Bei Patienten mit NDMM, die nicht transplantierbar waren, wurde unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter der Kombination Melphalan, Prednison, Thalidomid (MPT). Ebenso wurde eine höhere Rate von Infektionen bei Patienten mit NDMM beobachtet, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu solchen Patienten, die Placebo erhielten. Infektionen Grad ≥ 3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z. B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.

Virusreaktivierung

Es liegen Berichte über Fälle von Virusreaktivierung bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, darunter auch schwerwiegende Fälle mit Reaktivierung von Herpes-Zoster- oder Hepatitis-B-Viren (HBV).

Einige Fälle von Virusreaktivierung hatten einen tödlichen Ausgang.

Einige Fälle von Herpes-Zoster-Reaktivierung führten zu disseminiertem Herpes Zoster, Herpes-Zoster-Meningitis oder Herpes-Zoster-Ophthalmicus und erforderten eine vorübergehende Unterbrechung oder ein permanentes Absetzen der Lenalidomid-Behandlung und eine adäquate antivirale Behandlung.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Infektion unter der Behandlung mit Lenalidomid berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lenalidomid ist daher der Hepatitis-B-Virus-Status zu bestimmen. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV- Infektion getestet werden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten angewendet wird, einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv, jedoch HBsAg-negativ sind. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Im Zusammenhang mit Lenalidomid wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML mehrere Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Lenalidomid berichtet. Die Fälle wurden generell bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Dexamethason behandelt wurden oder zuvor mit einer immunsuppressiven Chemotherapie behandelt worden waren. Ärzte sollten die Patienten in regelmäßigen Abständen überwachen und PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen berücksichtigen. Patienten sollten außerdem geraten werden, ihre Partner oder Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome bemerken können, die dem Patienten nicht bewusst sind.

Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf einer neurologischen Untersuchung, einer Kernspintomographie des Gehirns sowie einer Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einer Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV beruhen. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertung kann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann.

Wenn PML vermutet wird, muss eine weitere Dosierung bis zum Ausschluss von PML ausgesetzt

werden. Nachdem PML bestätigt wurde, ist Lenalidomid dauerhaft abzusetzen.

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS ≥ 2 oder CLcr

< 60 ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter, ISS-Stadium III, ECOG PS ≥ 2 oder CLcr < 60 ml/min auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Katarakt

Insbesondere bei längerer Anwendung wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason erhielten, über ein häufigeres Auftreten von Katarakt berichtet. Regelmäßige Kontrolle der Sehfähigkeit wird empfohlen.

Lactoseintoleranz

Lenalidomid Grindeks Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

Erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Orale Kontrazeptiva

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Lenalidomid ist kein Enzyminduktor. In einer in-vitro-Studie mit menschlichen Hepatozyten bewirkte Lenalidomid in keiner der verschiedenen untersuchten Konzentrationen eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. Daher ist bei einer alleinigen Einnahme von Lenalidomid nicht mit einer Induktion zu rechnen, die zu einer verringerten Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich hormonalen Kontrazeptiva, führt. Dexamethason ist jedoch bekanntermaßen ein schwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 und beeinflusst vermutlich auch andere Enzyme wie auch Transporter. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während der Behandlung reduziert sein könnte. Es müssen zuverlässige Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Warfarin

Die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von 10 mg Lenalidomid hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung (begleitende Behandlung mit Dexamethason) eine Wechselwirkung stattfindet. Dexamethason ist ein schwacher bis mittelstarker Enzyminduktor, und sein Effekt auf Warfarin ist nicht bekannt. Eine engmaschige Überwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung ist angezeigt.

Digoxin

Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid einmal täglich erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von

Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14 % mit einem 90%-KI (Konfidenzintervall [0,52 % –

28,2 %]). Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der klinischen Anwendung (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.

Statine

Bei Anwendung von Statinen mit Lenalidomid besteht ein erhöhtes Risiko für eine Rhabdomyolyse; möglicherweise beruht dieses lediglich auf der additiven Wirkung. Insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung ist daher eine verstärkte klinische und laborchemische Überwachung angezeigt.

Dexamethason

Die gleichzeitige Einnahme einer oder mehrerer Dosen Dexamethason (40 mg einmal täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid bei wiederholter Einnahme (25 mg einmal täglich).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren

In vitro ist Lenalidomid ein P-gp-Substrat, jedoch kein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Einnahme mehrerer Dosen des starken P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal täglich) oder des moderaten P-gp-Inhibitors/-Substrats Temsirolimus (25 mg) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg). Die gleichzeitige Einnahme von Lenalidomid verändert nicht die Pharmakokinetik von Temsirolimus.

Aufgrund des teratogenen Potenzials darf Lenalidomid nur im Rahmen eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.4), außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn es bei einer Frau, die mit Lenalidomid behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden. Wenn die Partnerin eines männlichen Patienten, der mit Lenalidomid behandelt wird, schwanger wird, wird empfohlen, sie zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie zu überweisen.

Während der Einnahme tritt Lenalidomid in äußerst geringen Mengen in der menschlichen Samenflüssigkeit auf und ist bei gesunden Probanden 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels nicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung spezieller Patientenpopulationen mit verlängerter Eliminationszeit, wie

z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin schwanger oder gebärfähig ist und nicht verhütet.

Schwangerschaft

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim

Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Die durch Lenalidomid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist ein teratogener Effekt von Lenalidomid zu erwarten und Lenalidomid während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Deshalb sollte das Stillen während der Behandlung mit Lenalidomid abgebrochen werden.

Fertilität

Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Lenalidomid-Dosen bis zu 500 mg/kg (etwa das 200- bis 500-Fache der Dosis für Menschen von 25 mg bzw. 10 mg, bezogen auf die Körperoberfläche) ergab keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und keine Toxizität für die Muttertiere.

Maschinen

Lenalidomid hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Zusammenhang mit der Anwendung von Lenalidomid wurde über Erschöpfung, Benommenheit, Somnolenz, Vertigo und verschwommenes Sehen berichtet. Daher wird bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Zur Bestimmung der Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 kam ein konservativer Ansatz zur Anwendung. Die in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen umfassten Ereignisse nach HDM/ASZT sowie Ereignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse, die Ereignisse identifizierte, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten, lässt vermuten, dass die in Tabelle 1 aufgeführten Häufigkeiten möglicherweise höher sind als während der Phase der Erhaltungstherapie tatsächlich beobachtet. In der Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger (≥ 5 %) als unter Placebo beobachtet wurden, waren:

• Pneumonie (10,6 %; Sammelbegriff) aus der Studie IFM 2005-02

• Lungeninfektionen (9,4 % [9,4 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]) aus der Studie CALGB 100104

  Nebenwirkungen, die in der Studie IFM 2005-02 unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (60,8 %), Bronchitis (47,4 %), Diarrhoe (38,9 %), Nasopharyngitis (34,8 %), Muskelkrämpfe (33,4 %), Leukopenie (31,7 %),

  Asthenie (29,7 %), Husten (27,3 %), Thrombozytopenie (23,5 %), Gastroenteritis (22,5 %) und

  Fieber (20,5 %).

  Nebenwirkungen, die in der Studie CALGB 100104 unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0 % [71,9 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]), Thrombozytopenie (72,3 % [61,6 %]), Diarrhoe (54,5 % [46,4 %]), Hautausschläge (31,7 % [25,0 %]), Infektion der oberen Atemwege (26,8 % [26,8 %]), Ermüdung (22,8 % [17,9 %]), Leukopenie (22,8 % [18,8 %]) und Anämie (21,0 % [13,8 %]).

  Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt werden Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie SWOG S0777 unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥ 5%) beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, waren:

• Hypotonie (6,5 %), Lungeninfektion (5,7 %), Dehydratation (5,06 %).

• Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufiger beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, waren: Ermüdung (73,3 %), periphere Neuropathie (71,8 %), Thrombozytopenie (57,6 %), Obstipation (56,1 %), Hypokalzämie (50,0 %).

  Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥ 5 %) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) beobachtet wurden, waren:

• Pneumonie (9,8 %)

• Nierenversagen (auch akutes) (6,3 %)

  Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren:

  Diarrhoe (45,5 %), Ermüdung (32,8 %), Rückenschmerzen (32,0 %), Asthenie (28,2 %),

  Schlaflosigkeit (27,6 %), Hautausschlag (24,3 %), Appetitlosigkeit (23,1 %), Husten (22,7 %), Fieber (21,4 %) und Muskelkrämpfe (20,5 %).

  Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

  Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥ 5 %) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:

• Febrile Neutropenie (6,0 %)

• Anämie (5,3 %)

  Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden,

  waren: Neutropenie (83,3 %), Anämie (70,7 %), Thrombozytopenie (70,0 %), Leukopenie (38,8 %), Obstipation (34,0 %), Diarrhoe (33,3 %), Hautausschlag (28,9 %), Fieber (27,0 %), periphere Ödeme (25,0 %), Husten (24,0 %), Appetitlosigkeit (23,7 %) und Asthenie (22,0 %).

  Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

  In zwei placebo-kontrollierten Phase-3-Studien wurden 353 Patienten mit multiplem Myelom mit einer Kombination aus Lenalidomid/Dexamethason und 351 Patienten mit einer Kombination aus Placebo/Dexamethason behandelt.

  Die schwersten Nebenwirkungen, die unter der Kombination Lenalidomid/Dexamethason häufiger als unter der Kombination Placebo/Dexamethason beobachtet wurden, waren:

• Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)

• Grad-4-Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4)

  Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den gepoolten klinischen Studien zum multiplen Myelom (MM-009 und MM-010) unter Lenalidomid und Dexamethason häufiger als unter Placebo und Dexamethason auftraten, waren Ermüdung (43,9 %), Neutropenie (42,2 %), Obstipation

  (40,5 %), Diarrhoe (38,5 %) Muskelkrämpfe (33,4 %), Anämie (31,4 %), Thrombozytopenie

  (21,5 %) und Hautausschlag (21,2 %).

  Myelodysplastische Syndrome

  Das gesamte Sicherheitsprofil von Lenalidomid bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen stützt sich auf Daten von insgesamt 286 Patienten aus einer Phase-2-Studie und einer Phase-3-Studie. In der Phase-2-Studie wurden alle 148 Patienten mit Lenalidomid behandelt. In der Phase-3-Studie wurden während der doppelblinden Phase 69 Patienten mit 5 mg Lenalidomid, 69 Patienten mit 10 mg und 67 Patienten mit Placebo behandelt.

  Die häufigsten Nebenwirkungen traten tendenziell in den ersten 16 Wochen der Behandlung mit

  Lenalidomid auf.

  Schwerwiegende Nebenwirkungen waren:

• Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)

• Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).

  Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in den Lenalidomid-Gruppen häufiger auftraten als im Kontrollarm der Phase-3-Studie, waren Neutropenie (76,8 %), Thrombozytopenie (46,4 %), Diarrhoe (34,8 %), Obstipation (19,6 %), Nausea (19,6 %), Juckreiz (25,4 %), Hautausschlag (18,1 %), Ermüdung (18,1 %) und Muskelkrämpfe (16,7 %).

  Mantelzell-Lymphom

  Das Gesamtsicherheitsprofil von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom basiert auf den Daten von 254 Patienten aus einer randomisierten, kontrollierten Studie der Phase 2 (MCL-002).

  Außerdem wurden Nebenwirkungen aus der unterstützenden Studie MCL-001 in die Tabelle 4 aufgenommen.

  Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Arm häufiger (mit einem Unterschied von mindestens 2 Prozentpunkten) beobachtet wurden als im Kontrollarm, waren:

• Neutropenie (3,6 %)

• Lungenembolie (3,6 %)

• Diarrhoe (3,6 %)

  Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Arm häufiger auftraten als im Kontrollarm, waren Neutropenie (50,9 %), Anämie (28,7 %), Diarrhoe (22,8 %), Ermüdung (21,0 %), Obstipation (17,4 %), Fieber (16,8 %) und Hautausschlag (einschließlich allergische Dermatitis) (16,2 %).

  In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20 % (16/81) und im Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 39,5 % (32/81) und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).

  Während des Behandlungszyklus 1 wurde bei 14 % (11/81) der Patienten mit hoher Tumorlast die Behandlung im Lenalidomid-Arm abgebrochen, gegenüber 4 % (1/28) in der Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Behandlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren unerwünschte Ereignisse, bei 64 % (7/11).

  Eine hohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.

  Follikuläres Lymphom

  Das Gesamtsicherheitsprofil von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 294 Patienten aus einer randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie (NHL-007). Zusätzlich wurden Nebenwirkungen aus der unterstützenden Studie NHL-008 in Tabelle 5 aufgenommen.

  Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie NHL-007 im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger (mit einem Unterschied von mindestens 1 Prozentpunkt) beobachtet wurden als im Vergleich zum Placebo/Rituximab-Arm, waren:

  • Febrile Neutropenie (2,7 %)

  • Lungenembolie (2,7 %)

  • Pneumonie (2,7 %)

  In der NHL-007-Studie waren die Nebenwirkungen, die im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger beobachtet wurden als im Placebo/Rituximab-Arm (mit einer um mindestens 2 % höheren Häufigkeit) Neutropenie (58,2 %), Diarrhoe (30,8 %), Leukopenie (28,8 %), Obstipation (21,9 %), Husten (21,9 %) und Ermüdung (21,9 %).

  Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

  Die beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,

  < 1/100); selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

  Die Nebenwirkungen sind in den nachstehenden Tabellen in die entsprechenden Kategorien eingeordnet und nach der in einer der klinischen Hauptstudien beobachteten höchsten Häufigkeit aufgeführt.

  Tabellarische Zusammenfassung zur Monotherapie bei MM

  Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus NDMM-Studien bei Patienten nach einer ASZT mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie erstellt. Im Hinblick auf die längere Behandlungsdauer bis zur Progression in den Lenalidomid-Armen gegenüber den Placebo-Armen erfolgte in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom keine Anpassung dieser Daten (siehe Abschnitt 5.1).

  Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie behandelt wurden

  Systemorganklasse / BevorzugteBezeichnung	AlleNebenwirkungen/Häufigkeit	Grad 3 / 4Nebenwirkungen/Häufigkeit
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufigPneumonie◊,a, Infektion der oberen Atemwege, neutropenische Infektion, Bronchitis◊, Influenza◊, Gastroenteritis◊, Sinusitis, Nasopharyngitis, RhinitisHäufignfektion◊, arnwegsinfektion◊,*, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion◊	Sehr häufigPneumonie◊,a, neutropenische InfektionHäufigSepsis◊,b, Bakteriämie, Lungeninfektion◊, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis◊, Influenza◊, Gastroenteritis◊, Herpes Zoster◊, Infektion◊
  Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.Zysten und Polypen)	Häufigyelodysplastisches Syndrom◊,*
  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Neutropenie^,◊, febrile Neutropenie^,◊,Thrombozytopenie^◊, Anämie, Leukopenie◊, Lymphopenie	Sehr häufig Neutropenie^,◊, febrile Neutropenie^,◊,Thrombozytopenie^,◊, Anämie,Leukopenie◊, Lymphopenie
  		HäufigPanzytopenie◊
  Stoffwechsel- undErnährungsstörungen	Sehr häufig Hypokaliämie	HäufigHypokaliämie, Dehydratation
  Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig Parästhesie	HäufigKopfschmerzen
  	HäufigPeriphere Neuropathiec
  Gefäßerkrankungen	HäufigLungenembolie◊,*	HäufigTiefe Venenthrombose^,◊,d
  Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums	Sehr häufigHusten	HäufigDyspnoe◊

  	HäufigDyspnoe◊, Rhinorrhoe
  Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufigDiarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen, Nausea	HäufigDiarrhoe, Erbrechen, Nausea
  	Häufig Erbrechen, Oberbauchschmerzen
  Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufigAbnormale Leberfunktionstests	HäufigAbnormale Leberfunktionstests
  Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Sehr häufigHautausschlag, trockene Haut	HäufigHautausschlag, Pruritus
  Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig Muskelkrämpfe
  	HäufigMyalgie, muskuloskelettale Schmerzen
  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort	Sehr häufigErmüdung, Asthenie, Fieber	HäufigErmüdung, Asthenie

  • Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien bei NDMM-Patienten nach einer ASZT

  * Gilt nur für schwerwiegende Nebenwirkungen

  ^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

  a Der unerwünschte-Ereignisse(UE)-Sammelbegriff „Pneumonie“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: Bronchopneumonie, Lobärpneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, Pneumonie, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Lungenerkrankung, Pneumonitis

  Der UE-Sammelbegriff „Sepsis“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: bakterielle Sepsis, Pneumokokkensepsis,

  septischer Schock, Staphylokokkensepsis

  c Der UE-Sammelbegriff „periphere Neuropathie“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: periphere Neuropathie,

  periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie

  d Der UE-Sammelbegriff „tiefe Venenthrombose“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: tiefe Venenthrombose,

  Thrombose, Venenthrombose

  Tabellarische Zusammenfassung zur Kombinationstherapie bei MM

  Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Studien zum multiplen Myelom mit einer Kombinationstherapie zusammengestellt. Die Daten wurden nicht im Hinblick auf die längere Behandlungsdauer in den Lenalidomid-Armen, in denen die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, gegenüber den Vergleichsarmen in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom angepasst (siehe Abschnitt 5.1).

  Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason, Dexamethason oder in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

  Systemorganklasse /Bevorzugte Bezeichnung	AlleNebenwirkungen/Häufigkeit	Grad 3 / 4Nebenwirkungen/Häufigkeit
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufigPneumonie◊,◊◊, Infektion der oberen Atemwege◊, bakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Bronchitis◊, RhinitisHäufigSepsis◊,◊◊, Lungeninfektion◊◊, Harnwegsinfektion◊◊, Sinusitis◊	HäufigPneumonie◊,◊◊, bakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Zellulitis◊, Sepsis◊,◊◊, Lungeninfektion◊◊, Bronchitis◊, Atemwegsinfektion◊◊, Harnwegsinfektion◊◊, infektiöse Enterokolitis
  Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Gelegentlich Basalzellkarzinom^,◊, Plattenepithelkarzinom der Haut^,◊,*	HäufigAkute myeloische Leukämie◊, myelodysplastisches Syndrom◊, Plattenepithelkarzinom der Haut^,◊,**GelegentlichAkute T-Zell-Leukämie◊, Basalzellkarzinom^,◊, Tumorlysesyndrom
  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Neutropenie^,◊,◊◊, Thrombozytopenie^,◊,◊◊, Anämie◊, hämorrhagischeErkrankung^, Leukopenie, Lymphopenie	Sehr häufigNeutropenie^,◊,◊◊, Thrombozytopenie^,◊,◊◊, Anämie◊, Leukopenie, Lymphopenie
  	HäufigFebrile Neutropenie^,◊, Panzytopenie ◊	HäufigFebrile Neutropenie^,◊, Panzytopenie◊, hämolytische Anämie
  	GelegentlichHämolyse,autoimmunhämolytische Anämie, hämolytische Anämie	GelegentlichHyperkoagulation, Koagulopathie
  Erkrankungen des Immunsystems	GelegentlichÜberempfindlichkeitsreaktion^
  Endokrine Erkrankungen	HäufigHypothyreose

  Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Sehr häufig Hypokaliämie◊,◊◊,Hyperglykämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie◊, Hyponatriämie◊, Dehydratation◊◊, Appetitlosigkeit◊◊, GewichtsverlustHäufig Hypomagnesiämie,Hyperurikämie, Hyperkalzämie+	HäufigHypokaliämie◊,◊◊, Hyperglykämie, Hypokalzämie◊, Diabetes mellitus◊, Hypophosphatämie, Hyponatriämie◊, Hyperurikämie, Gicht, Dehydratation◊◊, Appetitlosigkeit◊◊, Gewichtsverlust
  Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufigDepression, Schlaflosigkeit	HäufigDepression, Schlaflosigkeit
  	Gelegentlich Libidoverlust
  Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufigPeriphere Neuropathien◊◊, Parästhesie, Schwindel◊◊, Tremor, Störung der Geschmacksempfindung, Kopfschmerzen	Sehr häufigPeriphere Neuropathien◊◊HäufigSchlaganfall◊, Schwindel◊◊, Synkope◊◊, Neuralgie
  	HäufigAtaxie, Gleichgewichtsstörungen, Synkope◊◊, Neuralgie,Dysästhesie	GelegentlichIntrakranielle Blutung^, transitorische ischämische Attacke, zerebrale Ischämie
  Augenerkrankungen	Sehr häufigKatarakte, verschwommenes SehenHäufigReduzierte Sehschärfe	HäufigKataraktGelegentlich Erblindung
  Erkrankungen desOhrs und des Labyrinths	HäufigTaubheit (einschließlichHypakusis), Tinnitus
  Herzerkrankungen	HäufigVorhofflimmern◊,◊◊, BradykardieGelegentlich Arrhythmie, QT-Zeit-Verlängerung, Vorhofflattern,ventrikuläre Extrasystolen	HäufigMyokardinfarkt (auch akut)^,◊, Vorhofflimmern◊,◊◊, kongestive Herzinsuffizienz◊, Tachykardie, Herzinsuffizienz◊,◊◊, Myokardischämie◊
  Gefäßerkrankungen	Sehr häufigVenöse Thromboembolien^, vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie^,◊,◊◊, Hypotonie◊◊	Sehr häufigVenöse Thromboembolien^, vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie^,◊,◊◊
  	HäufigHypertonie, Ekchymosen^	HäufigVaskulitis, Hypotonie◊◊, Hypertonie

  		GelegentlichIschämie, periphere Ischämie, intrakranielle venöse Sinusthrombose
  Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufigDyspnoe◊,◊◊, Nasenbluten^, HustenHäufigDysphonie	HäufigAtemnotsyndrom◊, Dyspnoe◊,◊◊, pleuritische Schmerzen◊◊, Hypoxie◊◊
  Erkrankungen des Gastrointestinaltrak ts	Sehr häufigDiarrhoe◊,◊◊, Obstipation◊, Bauchschmerzen◊,◊◊, Nausea, Erbrechen◊◊, Dyspepsie, Mundtrockenheit, StomatitisHäufigGastrointestinale Blutungen (einschließlich rektale Blutungen, Hämorrhoidalblutung, peptische Ulkusblutungen und Zahnfleischbluten)^,◊◊, DysphagieGelegentlich Colitis, Typhlitis	HäufigGastrointestinale Blutung^,◊,◊◊, Dünndarmobstruktion◊◊, Diarrhoe◊◊, Obstipation◊, Bauchschmerzen◊◊, Nausea, Erbrechen◊◊
  Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufigAlanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöhtHäufig Leberzellschädigung◊◊,abnormale Leberfunktionstests◊,Hyperbilirubinämie	HäufigCholestase◊, Hepatotoxizität, Leberzellschädigung◊◊, Alanin-Aminotransferase erhöht, abnormale Leberfunktionstests◊Gelegentlich Leberinsuffizienz^
  	Gelegentlich Leberinsuffizienz^
  Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Sehr häufig Hautausschläge◊◊, Juckreiz	Häufig Hautausschläge◊◊
  	HäufigUrtikaria, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut, Hyperpigmentierung der Haut,Ekzem, Erythem	Gelegentlich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen◊◊
  	Gelegentlich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen◊◊, Hautverfärbung, Lichtempfindlichkeitsreaktion

  Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en	Sehr häufig Muskelschwäche◊◊, Muskelkrämpfe,Knochenschmerzen◊, Schmerzen und Beschwerden des Muskel-und Skelettsystems und des Bindegewebes (einschließlich Rückenschmerzen◊,◊◊), Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie, Arthralgie◊	Häufig Muskelschwäche◊◊,Knochenschmerzen◊, Schmerzen und Beschwerden des Muskel- und Skelettsystems und des Bindegewebes (einschließlich Rückenschmerzen◊,◊◊)Gelegentlich Gelenksschwellung
  	HäufigGelenksschwellung
  Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufigNierenversagen (auch akut)◊,◊◊	GelegentlichRenale Tubulusnekrose
  	HäufigHämaturie^, Harnverhalt,Harninkontinenz
  	GelegentlichErworbenes Fanconi-Syndrom
  Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse	HäufigErektile Dysfunktion
  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Ermüdung◊,◊◊, Ödeme (einschließlich periphereÖdeme), Fieber◊,◊◊, Asthenie, grippeähnliche Erkrankungen (einschließlich Fieber, Husten, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen, Kopfschmerzen undRigor)	Sehr häufig Ermüdung◊,◊◊HäufigPeripheres Ödem, Fieber◊,◊◊, Asthenie
  	HäufigBrustschmerzen◊,◊◊, Lethargie
  Untersuchungen	Sehr häufigAlkalische Phosphatase im BluterhöhtHäufigC-reaktives Protein erhöht
  Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingteKomplikationen	HäufigSturz, Prellungen^

  ◊◊Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien an Patienten mit NDMM, die Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten.

  ^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

  • Nebenwirkungen, die in klinischen Studien als schwerwiegend berichtet wurden, bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder mit Melphalan und Prednison behandelt wurden.

    + Bezieht sich nur auf schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

    * Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Myelompatienten unter

    Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.

    ** Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in einer klinischen Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom

    unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.

    Tabellarische Zusammenfassung zur Monotherapie

    Die nachfolgenden Tabellen wurden anhand von Daten aus den Hauptstudien zur Monotherapie bei myelodysplastischen Syndromen und beim Mantelzell-Lymphom zusammengestellt.

    Tabelle 3: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden#

    Systemorganklasse / BevorzugteBezeichnung	AlleNebenwirkungen/Häufigkeit	Grad 3 / 4Nebenwirkungen/Häufigkeit
    Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufigBakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊	Sehr häufigPneumonie◊HäufigBakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Bronchitis
    Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Thrombozytopenie^,◊, Neutropenie^,◊, Leukopenie	Sehr häufigThrombozytopenie^,◊, Neutropenie^,◊, Leukopenie
    		HäufigFebrile Neutropenie^,◊
    Endokrine Erkrankungen	Sehr häufigHypothyreose
    Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Sehr häufigAppetitlosigkeit	HäufigHyperglykämie◊, Appetitlosigkeit
    	HäufigEisenüberladung, Gewichtsverlust
    Psychiatrische Erkrankungen		HäufigVeränderte Stimmung◊,~
    Erkrankungen des	Sehr häufig
    Nervensystems	Schwindel, Kopfschmerzen
    	Häufig
    	Parästhesie
    Herzerkrankungen		HäufigAkuter Myokardinfarkt^,◊,Vorhofflimmern◊, Herzinsuffizienz◊
    Gefäßerkrankungen	HäufigHypertonie, Hämatome	HäufigVenöse Thromboembolien,vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie^,◊
    Erkrankungen der	Sehr häufig
    Atemwege, des	Nasenbluten^
    Brustraums und
    Mediastinums

    Erkrankungen des Gastrointestinaltrak ts	Sehr häufigDiarrhoe◊, Bauchschmerzen (einschließlich Oberbauchschmerzen), Nausea, Erbrechen, Obstipation	HäufigDiarrhoe◊, Nausea, Zahnschmerzen
    	HäufigMundtrockenheit, Dyspepsie
    Leber- und Gallen-erkrankungen	HäufigAbnormale Leberfunktionstests	HäufigAbnormale Leberfunktionstests
    Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Sehr häufigHautausschläge, trockene Haut,Juckreiz	HäufigHautausschläge, Juckreiz
    Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en	Sehr häufigMuskelkrämpfe, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich Rückenschmerzen◊ und Schmerzen in den Extremitäten), Arthralgie, Myalgie	Häufig Rückenschmerzen◊
    Erkrankungen derNieren und Harnwege		HäufigNierenversagen◊
    Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufigErmüdung, periphere Ödeme, grippeähnliche Erkrankungen (einschließlich Fieber, Husten, Pharyngitis, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen,Kopfschmerzen)	HäufigFieber
    Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingteKomplikationen		HäufigSturz

    ^Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

  • Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei myelodysplastischen Syndromen in klinischen Studien.

  ~Veränderte Stimmung wurde als ein häufiges schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei myelodysplastischen Syndromen in der

  Phase- 3-Studie gemeldet. Das Ereignis wurde nicht als Grad-3- oder Grad-4-Ereignis gemeldet.

  Algorithmus, der für den Einschluss in die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) angewendet wurde: Alle mit dem Algorithmus für die Phase-3-Studie erfassten Nebenwirkungen sind in die europäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen worden. Für diese Nebenwirkungen wurde eine zusätzliche Kontrolle der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit dem Algorithmus der Phase-2-Studie erfasst wurden, durchgeführt, und wenn die Nebenwirkungshäufigkeit in der Phase-2-Studie höher war als in der Phase-3-Studie, wurde das Ereignis mit der Häufigkeit in die europäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen, mit der es in der Phase-2-Studie aufgetreten war.

  #Für myelodysplastische Syndrome angewendeter Algorithmus:

  • Phase-3-Studie bei myelodysplastischen Syndromen (doppelblindes Sicherheitskollektiv, Unterschied zwischen Lenalidomid 5/10 mg und Placebo nach initialem Dosierungsschema, bei mindestens 2 Studienteilnehmern auftretend)

    • Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten unter Lenalidomid und mindestens 2 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.

    • Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei 1 % der Patienten unter

      Lenalidomid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.

    • Alle unter der Behandlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei 1 % der Patienten unter

      Lenalidomid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.

  • Myelodysplastische Syndrome in der Phase-2-Studie

    • Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten

    • Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei 1 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten

    • Alle unter der Behandlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei 1 % der mit Lenalidomid

      behandelten Patienten

      Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Lenalidomid behandelt wurden

      Systemorgan-	Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit	Grad 3 / 4
      klasse /		Nebenwirkungen/Häufigkeit
      Bevorzugte
      Bezeichnung
      Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufigBakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Nasopharyngitis, Pneumonie◊	HäufigBakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Pneumonie◊
      	HäufigSinusitis
      Gutartige,	Häufig	Häufig
      bösartige und	Tumor-Flare-Reaktion	Tumor-Flare-Reaktion,
      unspezifische		Plattenepithelkarzinom der Haut^,◊,
      Neubildungen (einschl. Zysten		Basalzellkarzinom^,◊
      und Polypen)
      Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufigThrombozytopenie^, Neutropenie^,◊, Leukopenie◊, Anämie◊	Sehr häufigThrombozytopenie^, Neutropenie^,◊,Anämie◊
      	HäufigFebrile Neutropenie^,◊	HäufigFebrile Neutropenie^,◊, Leukopenie◊
      Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen	Sehr häufigAppetitlosigkeit, Gewichtsverlust,Hypokaliämie	HäufigDehydratation◊, Hyponatriämie, Hypokalzämie
      	HäufigDehydratation◊
      Psychiatrische Erkrankungen	HäufigSchlaflosigkeit
      Erkrankungen desNervensystems	HäufigDysgeusie, Kopfschmerzen, periphere Neuropathien	HäufigPeriphere Neuropathien, Lethargie
      Erkrankungendes Ohrs und des Labyrinths	HäufigVertigo
      Herzerkran-kungen		HäufigMyokardinfarkt (einschließlich akut)^,◊, Herzinsuffizienz
      Gefäß-erkrankungen	HäufigHypotonie◊	HäufigTiefe Venenthrombose◊, Lungenembolie^,◊, Hypotonie◊
      Erkrankungen	Sehr häufig	Häufig
      der Atemwege, des Brustraums	Dyspnoe◊	Dyspnoe◊
      und
      Mediastinums

      Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Sehr häufigDiarrhoe◊, Nausea◊, Erbrechen◊, ObstipationHäufigBauchschmerzen◊	HäufigDiarrhoe◊, Bauchschmerzen◊, Obstipation
      Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-gewebes	Sehr häufigHautausschläge (einschließlichallergische Dermatitis), JuckreizHäufigNächtliche Schweißausbrüche,trockene Haut	Häufig Hautausschläge
      Skelett-muskulatur-, Bindegewebs-und Knochen-erkrankungen	Sehr häufigMuskelkrämpfe, RückenschmerzenHäufigArthralgie, Schmerzen in einerExtremität, Muskelschwäche◊	HäufigRückenschmerzen, Muskelschwäche◊, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität
      Erkrankungen der Nieren undHarnwege		HäufigNierenversagen◊
      Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungso rt	Sehr häufigErmüdung, Asthenie◊, periphere Ödeme, grippeähnliche Erkrankungen (einschließlich Fieber◊, Husten)Häufig Schüttelfrost	HäufigFieber◊, Asthenie◊, Ermüdung

      ^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

      • Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei Mantelzell-Lymphom in klinischen Studien. Für das

      Mantelzell-Lymphom angewendeter Algorithmus:

  • Kontrollierte Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphom

    • Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten im Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 2 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarm

    • Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei ≥1% der Patienten im Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarm

    • Alle schwerwiegenden unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥1 % der Teilnehmer im Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarm

  • Einarmige Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphom

    • Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten

    • Alle unter der Behandlung aufgetretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4, die bei

      mindestens 2 Patienten berichtet wurden.

    • Alle schwerwiegenden unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 2

  Patienten berichtet wurden.

  Tabellarische Zusammenfassung für die Kombinationstherapie bei FL

  Die folgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Hauptstudien (NHL-007 und NHL-008) erstellt, in denen Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem Lymphom eingesetzt wurde.

  Tabelle 5: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Lymphom,

  die mit Lenalidomid behandelt wurden

  Systemorganklasse / BevorzugteBezeichnung	Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit	Grad-3 /-4-Nebenwirkungen/Häufigkeit
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufigInfektion der oberen AtemwegeHäufigPneumonie◊, Influenza, Bronchitis, Sinusitis, Harnwegsinfektion	HäufigPneumonie◊, Sepsis◊, Lungeninfektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Zellulitis◊
  Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)	Sehr häufigTumor-Flare-Reaktion^HäufigPlattenepithelzellkarzinom der	HäufigBasalzellkarzinom^,◊
  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufigNeutropenie^,◊, Anämie◊, Thrombozytopenie^, Leukopenie** Lymphopenie***	Sehr häufigNeutropenie^,◊HäufigAnämie◊, Thrombozytopenie^, Febrile Neutropenie◊, Panzytopenie, Leukopenie**, Lymphopenie***
  Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Sehr häufig Verminderter Appetit, HypokaliämieHäufigHypophosphatämie, Dehydratation	HäufigDehydratation◊, Hyperkalziämie◊, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie
  Psychiatrische Erkrankungen	HäufigDepression, Insomnie
  Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufigKopfschmerz, SchwindelgefühlHäufigPeriphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie	HäufigSynkope
  Herzerkrankungen	Gelegentlich Arrhythmie◊
  Gefäßerkrankungen	HäufigHypotonie	HäufigLungenembolie^,◊, Hypotonie
  Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufigDyspnoe◊, HustenHäufigOropharyngeale Schmerzen, Dysphonie	HäufigDyspnoe◊

  Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts	Sehr häufigAbdominalschmerz◊, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, DyspepsieHäufigOberbauchschmerzen, Stomatitis, Mundtrockenheit	HäufigAbdominalschmerz◊, Diarrhoe, Obstipation, Stomatitis
  Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Sehr häufigHautausschlag*, PruritusHäufigTrockene Haut, nächtliche Schweißausbrüche, Erythem	HäufigHautausschlag*, Pruritus
  Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochen-erkrankungen	Sehr häufig Muskelkrämpfe,Rückenschmerzen, ArthralgieHäufigSchmerzen in einer Extremität, Muskelschwäche, Schmerzen desMuskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen	Häufig Muskelschwäche, Nackenschmerzen
  Erkrankungen der Nieren und		HäufigAkute Nierenschädigung◊
  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufigFieber, Ermüdung, Asthenie, peripheres ÖdemHäufigUnwohlsein, Schüttelfrost	HäufigErmüdung, Asthenie
  Untersuchungen	Sehr häufig Alaninaminotransferase erhöhtHäufigGewicht erniedrigt, Bilirubin imBlut erhöht

  ^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Für das follikuläre Lymphom angewendeter Algorithmus:

  Kontrollierte Phase-3-Studie:

  • NHL-007 Nebenwirkungen – Alle behandlungsbedingten UE bei ≥ 5,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und mindestens einer um 2,0 % höheren Häufigkeit (%) im Lenalidomid-Arm als im Kontrollarm – (Sicherheitskollektiv)

  • NHL-007 Gr. 3/4 Nebenwirkungen – Alle behandlungsbedingten UE von Grad 3 oder 4 bei mindestens 1,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und einer um mindestens 1,0 % höheren Häufigkeit im Lenalidomid-Arm als im Kontrollarm – (Sicherheitskollektiv)

  • NHL-007 Schwerwiegende Nebenwirkungen – Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten UE bei mindestens 1,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und einer um mindestens 1,0 % höheren Häufigkeit im Lenalidomid/Rituximab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm – (Sicherheitskollektiv)

    FL, einarmige Phase-3-Studie:

  • NHL-008 Nebenwirkungen – Alle behandlungsbedingten UE bei > 5,0 % der Studienteilnehmer

  • NHL-008 Nebenwirkungen Gr. 3/4 – Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von Grad 3/4, die von

    ≥ 1,0 % der Studienteilnehmer berichtet wurden.

  • NHL-008 schwerwiegende Nebenwirkungen – Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von ≥ 1,0 % der Studienteilnehmer gemeldet wurden.

  • Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei follikulärem Lymphom in klinischen Studien

  + Bezieht sich nur auf schwerwiegende Nebenwirkungen

  *Ausschlag umfasst den bevorzugten Begriff (PT, preferred term) Ausschlag und makulopapulöser Ausschlag

  **Leukopenie umfasst den PT Leukopenie und verminderte Zahl weißer Blutzellen

  ***Lymphopenie umfasst PT Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl

  Tabellarische Zusammenfassung der nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen Zusätzlich zu den oben aufgeführten, in den zulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellten Nebenwirkungen werden in der nachstehenden Tabelle die Daten aus den Erfahrungen nach Markteinführung zusammengefasst.

  Tabelle 6: Nebenwirkungen nach Markteinführung bei Patienten unter der Behandlung mit

  Lenalidomid

  Systemorganklasse/ Bevorzugte Bezeichnung	Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit	Grad 3 / 4Nebenwirkungen/Häufigkeit
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nicht bekanntVirusinfektionen, einschließlichReaktivierung von Herpes-Zoster-und Hepatitis-B-Virus-Infektionen	Nicht bekanntVirusinfektionen, einschließlichReaktivierung von Herpes-Zoster-und Hepatitis-B-Virus-Infektionen
  Gutartige,bösartigeund unspezifische Neubildungen (einschl.Zysten und Polypen)		Selten Tumorlysesyndrom
  Erkrankungen des Blutes und desLymphsystems	Nicht bekanntErworbene Hämophilie
  Erkrankungen des Immunsystems	SeltenAnaphylaktische Reaktion^Nicht bekanntAbstoßung eines transplantierten soliden Organs	SeltenAnaphylaktische Reaktion^
  Endokrine Erkrankungen	HäufigHyperthyreose
  Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich Pulmonale Hypertonie	SeltenPulmonale HypertonieNicht bekannt Interstitielle Pneumonitis
  Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts		Nicht bekanntPankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschließlich Divertikel-, Dünndarm- undDickdarmperforationen)^
  Leber- und Gallen-erkrankungen	Nicht bekanntAkute Leberinsuffizienz^, toxische Hepatitis^, zytolytische Hepatitis^, cholestatische Hepatitis^, gemischtezytolytische/cholestatische Hepatitis^	Nicht bekanntAkute Leberinsuffizienz^, toxische Hepatitis^

  Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes		GelegentlichAngioödem
  		SeltenStevens-Johnson-Syndrom^, toxische epidermale Nekrolyse^
  		Nicht bekannt Leukozytoklastische Vaskulitis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen^

  ^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

  Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

  Teratogenität

  Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht. Die durch Lenalidomid bei Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener Effekt von Lenalidomid zu erwarten.

  Neutropenie und Thrombozytopenie

  • Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

    Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer ASZT ist im Vergleich zu einer Placebo-Erhaltungstherapie mit einer größeren Häufigkeit von Grad-4-Neutropenie verbunden (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Neutropenie-Ereignisse, die zum Absetzen von Lenalidomid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-Neutropenie wurde in beiden Studien in den Lenalidomid- und den Placebo- Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs.

    0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02).

    Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer ASZT ist mit einer größeren Häufigkeit von Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie verbunden im Vergleich zu einer Placebo-Erhaltungstherapie (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02).

  • Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt werden

    Eine Grad-4-Neutropenie wurde in der Studie SWOG S0777 im RVd-Arm weniger häufig beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neutropenie wurde im RVd-Arm vergleichbar häufig gemeldet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %).

    Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde im RVd-Arm häufiger beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

  • Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden

    Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer geringeren Häufigkeit einer Grad-4-Neutropenie verbunden (8,5 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (15 %). Episoden febriler Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (0,6 % bei Rd und Rd18 im Vergleich zu 0,7 % unter MPT).

    Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer geringeren Häufigkeit einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (8,1 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (11,1 %).

  • Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden

    Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Häufigkeit einer Grad-4-Neutropenie verbunden (34,1 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu MPp+p (7,8 %). Es wurde eine erhöhte Häufigkeit von Episoden febriler Grad-4-Neutropenie beobachtet (1,7 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu 0,0 % unter MPp+p).

    Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Häufigkeit einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (40,4 % bei MPR+R/MPR+p) im Vergleich zu MPp+p (13,7 %).

  • Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

    Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (bei 5,1 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie wurden gelegentlich beobachtet (0,6 % bei den mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei den mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).

    Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit

    einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (9,9 % bzw.

    1,4 % bei den mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % bei den mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).

  • Patienten mit myelodysplastischen Syndromen

    Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist Lenalidomid mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie (74,6 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 14,9 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie) verbunden. Episoden mit febriler Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie wurden bei 2,2 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Lenalidomid ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (37 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie).

  • Patienten mit Mantelzell-Lymphom

    Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Grad-3-oder Grad-4-Neutropenien verbunden (43,7 % bei den mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 33,7 % bei Patienten im Kontrollarm der Phase-2-Studie). Febrile Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie wurden bei 6,0 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,4 % der Patienten im Kontrollarm.

  • Patienten mit follikulärem Lymphom

    Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem Lymphom ist mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie (50,7 % bei Patienten, die mit Lenalidomid/Rituximab behandelt wurden, verglichen mit 12,2 % bei Patienten, die mit Placebo/Rituximab behandelt wurden) verbunden. Alle Grad-3- oder Grad-4-Neutropenien waren durch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und/oder eine unterstützende Behandlung mit Wachstumsfaktoren reversibel. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen eine febrile Neutropenie beobachtet (2,7 % bei mit Lenalidomid/Rituximab behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % bei mit Placebo/Rituximab behandelten Patienten).

    Lenalidomid in Kombination mit Rituximab ist auch mit einer höheren Inzidenz von Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie (1,4 % bei Patienten, die mit Lenalidomid/Rituximab behandelt wurden, verglichen mit 0 % bei Patienten unter Placebo/Rituximab) verbunden.

    Venöse Thromboembolie

    Die Anwendung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolien verbunden, und in geringerem Maße auch bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, bzw. bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom, die eine Lenalidomid-Monotherapie erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

    Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder tiefe Venenthrombosen in

    der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten das Thromboserisiko.

    Myokardinfarkt

    Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden,

    insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren.

    Hämorrhagische Erkrankungen

    Hämorrhagische Erkrankungen sind unter verschiedenen Systemorganklassen aufgeführt: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des Nervensystems (intrakranielle Blutungen), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (Nasenbluten), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Zahnfleischbluten, Hämorrhoidalblutung, rektale Blutung), Erkrankungen der Nieren und Harnwege (Hämaturie), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (Bluterguss) sowie Gefäßerkrankungen (Ekchymosen).

    Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen

    Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion und schwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS, wurden bei der Anwendung von Lenalidomid berichtet. In der Literatur wurde über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Hautausschlag in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

    Sekundäre Primärmalignome

    In klinischen Studien bei vorbehandelten Myelompatienten unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollgruppen, in erster Linie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.

    Akute myeloische Leukämie

  • Multiples Myelom

    Fälle von AML wurden in klinischen Prüfungen an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom beobachtet, die Lenalidomid entweder in Kombination mit Melphalan oder sofort nach HDM/ASZT einnahmen (siehe Abschnitt 4.4). Dieses vermehrte Auftreten wurde in klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison einnahmen, nicht beobachtet.

  • Myelodysplastische Syndrome

  Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik und eine TP53-Mutation sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit einer Del(5q)-Anomalie mit einer Progression zur AML verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Das geschätzte kumulative 2-Jahres-Risiko für eine Progression zur AML betrug bei Patienten mit einer isolierten Del(5q)-Anomalie 13,8 %, verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit del(5q) und einer zusätzlichen zytogenetischen Anomalie und 38,6 % bei Patienten mit einem komplexen Karyotyp.

  In einer Post-hoc-Analyse einer klinischen Studie zu Lenalidomid bei myelodysplastischen Syndromen betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 27,5 % bei Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, und 3,6 % bei Patienten, die negativ für IHC-p53 waren (p = 0,0038). Unter den Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, wurde bei Patienten, die eine Transfusionsunabhängigkeit erreichten, eine niedrigere Progressionsrate zur AML beobachtet (11,1

  %), als bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen (34,8 %).

  Lebererkrankungen

  Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): akute Leberinsuffizienz und Cholestase (beide mit potenziell tödlichem Verlauf), toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.

  Rhabdomyolyse

  Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet, einige davon, wenn Lenalidomid mit

  einem Statin angewendet wird.

  Schilddrüsenstörungen

  Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Schilddrüsenstörungen).

  Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom

  In der Studie MCL-002 hatten etwa 10 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten eine TFR, verglichen mit 0 % im Kontrollarm. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf, alle wurden als behandlungsbedingt bewertet und waren meist von Grad 1 oder Grad 2. Patienten mit einem hohen MIPI bei Diagnose und einer großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7 cm an ihrem größten Durchmesser) bei Behandlungsbeginn können in Bezug auf eine TFR gefährdet sein. In der Studie MCL-002 wurde bei jeweils einem Patienten in jedem der beiden Behandlungsarme ein TLS berichtet. In der unterstützenden Studie MCL-001 hatten ungefähr 10 % der Teilnehmer eine TFR; alle gemeldeten Ereignisse waren entweder Schweregrad 1 oder 2 und alle wurden als behandlungsbezogen eingestuft. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Aus der Studie MCL-001 gab es keine Berichte über TLS (siehe Abschnitt 4.4).

  In der Studie NHL-007 wurde eine TFR bei 19/146 (13,0 %) Patienten im Lenalidomid/Rituximab-Arm gegenüber 1/148 (0,7 %) Patienten im Placebo/Rituximab-Arm gemeldet. Die meisten TFR (18 von 19), die im Lenalidomid/Rituximab-Arm gemeldet wurden, traten während der ersten beiden Behandlungszyklen auf. Bei einem FL-Patienten im Lenalidomid/Rituximab-Arm trat ein TFR-Ereignis von Grad 3 auf, im Vergleich zu keinem Patienten im Placebo/Rituximab-Arm. In der Studie NHL-008 kam es bei 7/177 (4,0 %) FL-Patienten zu einer TFR; (3 Berichte bezogen sich auf eine TFR von Grad 1 und 4 Berichte auf eine TFR von Grad 2); 1 Bericht wurde als schwerwiegend eingestuft. In der Studie NHL-007 trat ein TLS bei 2 FL-Patienten (1,4 %) im Lenalidomid/Rituximab-Arm und bei keinem FL-Patienten im Placebo/Rituximab-Arm auf; keiner der beiden Patienten hatte ein Ereignis von Grad 3 oder 4. Ein TLS trat bei einem FL-Patienten (0,6 %) in der Studie NHL-008 auf. Dieses einzelne Ereignis wurde als schwerwiegende Nebenwirkung von Grad 3 eingestuft. In der Studie NHL-007 mussten keine Patienten die Lenalidomid/Rituximab-Therapie aufgrund von TFR oder TLS abbrechen.

  Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

  Während der Behandlung mit Lenalidomid wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Gastrointestinale Perforationen können zu septischen Komplikationen führen und einen tödlichen Ausgang nehmen.

  Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

  Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

  Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine spezifischen Erfahrungen über das Vorgehen bei einer Überdosierung mit Lenalidomid vor, obwohl in Dosisfindungsstudien einige Patienten Dosierungen von bis zu 150 mg ausgesetzt waren. In Einzeldosisstudien wurden manche Patienten Dosierungen von bis zu 400 mg ausgesetzt.

Die dosislimitierende Toxizität in diesen Studien war hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer Überdosierung ist eine unterstützende Behandlung angezeigt.