Uromitexan® 400 mg
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Wechselwirkungen mit
Beschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
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Fachinfo - Uromitexan® 400 mg
Verhütung der Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen (den wirksamen Bestandteilen von Holoxan: Ifosfamid, Endoxan: Cyclophosphamid, Ixoten: Trofosfamid) insbesondere bei Risikopatienten mit vorangegangener Strahlenbehandlung im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Holoxan-, Endoxan- oder Ixoten-Therapie, Harnwegserkrankungen in der Anamnese.
Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, wird üblicherweise Uromitexan 400 mg bei Erwachsenen in einer Dosis von je 20 % der Oxazaphosphorin-Dosierung zu den Zeitpunkten Null (Gabe des Oxazaphosphorins), nach 4 Stunden und nach 8 Stunden i.v. appliziert.
Beispiel für Uromitexan 400 mg-Gabe bei Oxazaphosphorin-Injektion:
| Stunden (Uhrzeit) | 0(8.00 Uhr) | 4(12.00 Uhr) | 8(16.00 Uhr) |
| OxazaphosphorinDosis | 40 mg/kg KG | _ | _ |
| UromitexanDosis | 8 mg/kg KG | 8 mg/kg KG | 8 mg/kg KG |
Bei einer Ifosfamid (Holoxan)-Dauerinfusion hat es sich als zweckmäßig erwiesen, Uromitexan 400 mg nach einer Bolusinjektion (20 %) zum Zeitpunkt Null (Beginn der Infusion Std. ,,0‘‘) in einer Dosierung bis zu 100 % der jeweiligen Ifosfamid-Dosis der Dauerinfusion zuzusetzen und den
uroprotektiven Schutz nach Beendigung der Ifosfamid-Infusion noch über weitere 6 bis 12 Stunden mit bis zu 50 % der jeweiligen Ifosfamid-Dosis aufrechtzuerhalten.
Beispiel für Uromitexan 400 mg-Gabe bei einer Ifosfamid-24 Stunden-Infusion:
| Stunden | 0 | 24 30 36 |
| Ifosfamid Infusion | 5 g/m2 Körperoberfläche(≈ 125 mg/kg KG) | |
| Uromitexan 400 mgBolus | 1 g/m2 Körperoberfläche(≈ 25 mg/kg KG) | |
| Uromitexan 400 mg Infusion | bis 5 g/m2 Körperoberfläche(≈ 125 mg/kg KG) Zusatz zur Ifosfamid-Infusion | bis 2,5 g/m2 Körperoberfläche (≈ 62,5 mg/kg KG) |
Die Dosis hängt davon ab,
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ob Ifosfamid oder Cyclophosphamid als Tabletten oder als Injektion verabreicht werden
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ob eine Harnwegsinfektion vorliegt
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ob beim Patienten schon einmal Anzeichen einer Schädigung der Harnblase durch Ifosfamid, Cyclophosphamid oder Trofosfamid aufgetreten sind
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ob beim Patienten im Bereich der Harnblase eine Bestrahlungstherapie durchgeführt wurde
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung. Das Arzneimittel vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbung überprüfen. Keine Lösungen verwenden, die verfärbt oder trüb sind, oder in denen Partikel zu sehen sind. Die Dauer der Anwendung von Uromitexan 400 mg richtet sich nach der Dauer der Therapie mit Oxazaphosphorinen.
Kinder
Da Kinder im Allgemeinen häufiger mikturieren als Erwachsene, kann es erforderlich sein, das Intervall zwischen den Dosen zu verkürzen (z. B. 3 Stunden) und/oder die Anzahl der einzelnen Dosen zu erhöhen (z. B. bis zu sechsmalige Gabe).
Ältere Patienten
Es gibt keine besonderen Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten. In klinischen Prüfungen, in denen Patienten über 65 Jahre eingeschlossen wurden, sind keine unerwünschten Reaktionen speziell bei dieser Altersgruppe beobachtet worden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit
Nach Verabreichung von Mesna als Uroprotektivum kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Über verschiedene Haut- und Unterhautreaktionen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Außerdem wurde über Fälle von schwerwiegender Bläschenbildung und Geschwüren auf der Haut sowie der Schleimhaut berichtet. Einige Reaktionen entsprachen denen bei Stevens-Johnson-Syndrom.
In manchen Fällen wurden die Hautreaktionen von einem oder mehreren anderen Symptomen begleitet, wie Fieber, kardiovaskuläre Symptome, Anzeichen auf akute Nierenfunktionsstörungen, lungenspezifische Symptome, hämatologische Auffälligkeiten, erhöhte Leberenzymwerte, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie, Unwohlsein, Stomatitis und Konjunktivitis (siehe Abschnitt 4.8). Manche Reaktionen traten in Form einer Anaphylaxie auf. Auch über Fieber, das z. B. von Hypotonie begleitet war, wurde berichtet, ohne dass es zu Hauterscheinungen kam.
Bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung besteht ein erhöhtes Risiko, allergische bzw. anaphylaktoide Reaktionen zu erleiden. Deshalb sollte ein Schutz der Harnwege mit Uromitexan 400 mg bei solchen Patienten nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung unter ärztlicher Beobachtung erfolgen.
Bei der Behandlung schwerer systemischer Autoimmun- und Tumorerkrankungen zeigten sich bei Anwendung von Mesna sowohl schwerwiegende als auch schwach ausgeprägte Reaktionen. In den meisten Fällen traten die Reaktionen während bzw. nach der ersten Behandlung oder mehrere Wochen nach der Exposition gegenüber Mesna auf. In anderen Fällen wiederum kam es erst mehrere Monate nach der Exposition zur ersten Reaktion. Nach wiederholter Gabe scheinen die Symptome tendenziell in kürzeren Zeitabständen aufzutreten. Die Häufigkeit und/oder der Schweregrad der Reaktion können dosisabhängig schwanken. In einigen Fällen traten die Reaktionen nach Reexposition erneut mit z. T. zunehmendem Schweregrad auf.
Bei manchen Patienten mit anamnestisch bekannten Reaktionen ergaben Hauttests auf Reaktionen vom Spättyp positive Ergebnisse. Negative Ergebnisse bei Hauttests auf Spättyp-Reaktionen schließen jedoch eine Überempfindlichkeit gegenüber Mesna nicht aus. Positive Ergebnisse bei Hauttests auf Reaktionen vom Soforttyp traten bei Patienten unabhängig von einer vorherigen Exposition gegenüber Mesna oder früher aufgetretenen Überempfindlichkeitsreaktionen auf und können auch mit der Konzentration der Mesna-Lösung zusammenhängen, die beim Test eingesetzt wurde.
Bei der Verordnung des Arzneimittels
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sind solche Reaktionen, die sich bei Reexposition gegebenenfalls verschlimmern und in manchen Fällen lebensbedrohlich werden können, zu berücksichtigen
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ist zu bedenken, dass Überempfindlichkeitsreaktionen auf Mesna dem klinischen Bild einer Sepsis ähneln bzw. bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen als Verschlechterung der Grunderkrankung interpretiert werden könnten.
Thiolverbindungen
Mesna ist eine Thiolverbindung (enthält eine Sulfanyl-(SH-)Gruppe). Thiolverbindungen weisen ähnliche Nebenwirkungsprofile auf und können schwerwiegende Hautreaktionen auslösen. Zu den Thiol-haltigen Arzneimitteln zählen unter anderem Amifostin, Penicillamin und Captopril.
Ob Patienten, bei denen nach Anwendung eines solchen Arzneimittels eine Nebenwirkung auftrat, ein generell erhöhtes Risiko für Reaktionen auf eine andere Thiolverbindung haben, ist nicht geklärt. In diesen Fällen ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von Thiolverbindungen geboten.
Mesna verhindert nicht bei allen Patienten eine hämorrhagische Zystitis. Aus diesem Grund müssen die Patienten entsprechend überwacht werden.
Auf eine ausreichende Urinausscheidung ist wie bei jeder Oxazaphosphorin-Behandlung zu achten.
Interferenzen mit Labortests
Die Behandlung mit Mesna führt möglicherweise zu falsch-positiven Reaktionen bei Urintests (einschließlich solcher mit Teststäbchen) auf Ketonkörper, die auf Nitroprussid-Natrium-Basis funktionieren. Durch Zugabe von Eisessig kann zwischen falsch positiven Ergebnissen (verblassende Kirschrotfärbung) und echt positiven Resultaten (Rotviolettfärbung, die sich verstärkt) differenziert werden.
Während der Mesna-Behandlung kann es zu falsch-positiven Reaktionen bei Urin-Screeningtests auf Ascorbinsäure mit Tillmans Reagenz kommen.
Weitere Interferenzen mit Labortests siehe pharmakokinetische Daten in Abschnitt 5.2. Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesna bei pädiatrischen Patienten (< 16 Jahre) wurden noch
nicht in klinischen Studien von Baxter nachgewiesen. Die Anwendung von Mesna bei pädiatrischen Patienten ist jedoch in der medizinischen Literatur beschrieben.
Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6. Anwendung in der Geriatrie:
Bei geriatrischen Patienten sollte die Wahl der Dosis mit Vorsicht erfolgen und das erhöhte
Vorkommen von verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, sowie von Begleiterkrankungen oder anderer Arzneimitteltherapien bei dieser Bevölkerungsgruppe reflektieren. Das Verhältnis von Oxazaphosphorinen zu Mesna sollte unverändert bleiben.
Uromitexan 400 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 10 ml.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.Siehe Abschnitt 6.2.
Da Uromitexan 400 mg als Uroprotektor im Rahmen einer zytostatischen Therapie mit Oxazaphosphorinen angewendet wird, gelten für den Einsatz in der Schwangerschaft und Stillzeit die Nutzen-Risiko-Abwägungen dieser zytostatischen Therapie.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Mesna bei Schwangeren vor. Der Tierversuch erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen für Mesna (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Während der Behandlung mit Uromitexan sollte nicht gestillt werden.
Fertilität
Für die Anwendung von Mesna liegen keine Fertilitätsdaten vor.
Bei der Behandlung mit Mesna können Nebenwirkungen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (u. a. Ohnmacht, Benommenheit, Lethargie/Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und unscharfes Sehen).
Uromitexan 400 mg hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Es ist im Einzelfall abzuklären, ob der Patient ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen kann.
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) im Zusammenhang mit der Anwendung von Mesna sind Kopfschmerzen, Reaktionen an der Infusionsstelle, Bauchschmerzen/Kolik, Benommenheit, Lethargie/Schläfrigkeit, Fieber, Hautausschlag, Diarrhoe, Übelkeit, Hitzegefühl („Flushing“) und grippeähnliche Erkrankung.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Anwendung von Mesna sind toxische Epidermis-Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie sowie Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Mesna wird in Kombination mit Oxazaphosphorinen angewendet. Deshalb ist es häufig schwierig, abzugrenzen, welche Nebenwirkungen auf Mesna und welche auf die gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe zurückzuführen sind.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
| Sehr häufig: (≥1/10) | Häufig: (≥1/100 bis <1/10) |
| Gelegentlich: (≥1/1.000 bis <1/100) | Selten: (≥1/10.000 bis <1/1.000) |
| Sehr selten: (<1/10.000) | |
| Nicht bekannt:Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar | |
In der nachfolgenden Tabelle sind die berichteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet und mit den jeweiligen Häufigkeitsangaben gelistet.
| Systemorganklasse (SOC) | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Pharyngitis | Sehr selten |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Lymphadenopathie | Häufig |
| Panzytopenie Leukozytopenie Lymphopenie ThrombozytopenieEosinophilie | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Immunsystems | AnaphylaxieÜberempfindlichkeitsreakt ionen | Nicht bekannt |
| Stoffwechsel- undErnährungsstörungen | AnorexieGefühl der Dehydration | Häufig |
| Psychiatrische Erkrankungen | Insomnia Albträume | Häufig |
| Erkrankungen des Nervensystems | KopfschmerzenBenommenheit Lethargie/Schläfrigkeit | Sehr häufig |
| Schwindel Parästhesie Hyperästhesie | Häufig |
| Synkope HypoästhesieAufmerksamkeitsstörung | ||
| Konvulsion | Nicht bekannt | |
| Augenerkrankungen | Konjunktivitis Photophobie unscharfes Sehen | Häufig |
| Periorbitales Ödem | Nicht bekannt | |
| Herzerkrankungen | Palpitation | Häufig |
| Anormales Elektrokardiogramm Tachykardie | Nicht bekannt | |
| Gefäßerkrankungen | Hitzegefühl | Sehr häufig |
| Hypotonie Hypertonie | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Nasale Kongestion Husten Pleuraschmerzen Xerostomie Bronchospasmus Dyspnoe Beschwerden imRachenraum Epistaxis | Häufig |
| Atembeschwerden Hypoxie verminderte SauerstoffsättigungTachypnoe Hämoptyse | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominalschmerzen/Kol ikÜbelkeit Diarrhoe | Sehr häufig |
| Schleimhautreizung1 FlatulenzBrennende Schmerzen (substernal/epigastrisch) ObstipationZahnfleischbluten | Häufig | |
| StomatitisDysgeusie | Nicht bekannt | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhte Transaminasen | Häufig |
| Hepatitis Gamma-Glutamyltransferase-Werte erhöhtAlkalische Phosphatase imBlut erhöht | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag2 | Sehr häufig |
| Pruritus Hyperhidrose | Häufig |
| Toxische epidermale NekrolyseStevens-Johnson Syndrom Erythema multiforme Arzneimittelexanthem3 Ulzeration und/oder Blasen-/Bläschenbildung4 AngioödemPhotosensitivität Urtikaria Brennendes GefühlErythem | Nicht bekannt | |
| Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen | Arthralgie Rückenschmerzen Myalgie Schmerzen in den Extremitäten Kieferschmerzen | Häufig |
| Erkrankungen der Nieren undHarnwege | Dysurie | Häufig |
| Akute Niereninsuffizienz | Nicht bekannt | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | An der Infusionsstelle: Pruritus,Hautausschlag Fieber GrippeähnlicheErkrankung | Sehr häufig |
| An der Infusionsstelle: Schmerzen, Erythem, Urtikaria, Schwellung RigorErschöpfung BrustschmerzenUnwohlsein | Häufig | |
| Gesichtsödem, Peripheres Ödem AsthenieAn der Infusionsstelle: Thrombophlebitis,Hautirritation | Nicht bekannt | |
| Untersuchungen | Laborzeichen einer disseminierten intravasalen Gerinnung Prothrombinzeit verlängertAktivierte partielleThromboplastinzeit verlängert | Nicht bekannt |
1 Oral, rektal
2 Einschließlich Erytheme mit oder ohne Pruritus sowie erythematöse, ekzematöse, papulöse und/oder makulöse Hautausschläge.
3 mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
4 mukokutan, mukosal, oral, vulvovaginal, anorektal
Eintritt von Symptomen und Reexposition
Nebenwirkungen können bereits nach der ersten Mesna-Gabe auftreten. Es ist aber auch möglich, dass Symptome erst nach der zweiten oder dritten Exposition beobachtet werden. Im Allgemeinen entwickelte sich das vollständige Symptomspektrum innerhalb mehrerer Stunden. Nach wiederholter Verabreichung traten bei einigen Patienten keine weiteren Reaktionen auf, während bei anderen Patienten deutliche Reaktionen beobachtet wurden.
Reaktionen an der Infusionsstelle
Bei einigen Patienten, bei denen nach Verabreichung des Arzneimittels lokale Hautreaktionen an der Infusionsstelle aufgetreten waren, kam es nach einer weiteren Exposition zu Hautreaktionen an anderen Stellen.
Reaktionen der Haut/Schleimhaut
Es wurde berichtet, dass sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von Mesna Reaktionen der Haut und Schleimhäute auftraten. Etwa bei einem Viertel der Behandelten, bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftrat, kam es zu Reaktionen der Haut/Schleimhäute in Verbindung mit anderen unerwünschten Symptomen, darunter Dyspnoe, Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Myalgie sowie grippeähnliche Symptome.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Berichte über eine versehentliche Überdosierung und Beobachtungen aus einer Hochdosis-Verträglichkeitsstudie mit gesunden Freiwilligen zeigten, dass bei Erwachsenen Einzeldosen zwischen ca. 4 g und 7 g Mesna unter anderem folgende Symptome verursachen können: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen/Kolik, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Hitzegefühl („Flushing“), Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Parästhesie, Fieber und Bronchospasmus.
Im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Mesna-Dosen oder lediglich eine Hydrationsbehandlung erhielten, wurde bei mit Oxazaphosphorinen behandelten Patienten, denen täglich ≥ 80 mg Mesna pro kg intravenös verabreicht wurde, eine deutliche Häufung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe festgestellt.
Ein spezifisches Antidot gegen Mesna ist nicht bekannt. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen ist an die Bereitstellung geeigneter Notfallmedikationen zu denken.
Pharmakologische Eigenschaften - Uromitexan® 400 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika, Antidot für Oxazaphosphorine
ATC-Code: V03AF01
Der Wirkungsmechanismus des Uroprotektors Mesna beruht einerseits auf der Stabilisierung der urotoxischen Hydroxy-Metaboliten der Oxazaphosphorine, andererseits auf der Bildung atoxischer Additionsverbindungen mit Acrolein. Über diese Reaktionen wird eine regionale Detoxifizierung in der Niere und den ableitenden Harnwegen erreicht.
Im Serum findet eine schnelle Umwandlung des als freie Thiolverbindung applizierten Mesna in den Metaboliten Mesna-Disulfid statt, der nach glomerulärer Filtration zu einem erheblichen Teil wieder zur freien Thiolverbindung reduziert wird. Die Ausscheidung erfolgt fast ausschließlich über die Niere. Die renale Elimination beginnt bereits unmittelbar nach der Applikation. Während der ersten 4 Stunden nach Einmalapplikation erfolgt die Ausscheidung vorwiegend als freie SH-Verbindung, danach fast ausschließlich in Form des Disulfids. Nach ca. 8 Stunden ist die renale Elimination weitgehend abgeschlossen.
Im Hinblick auf den Schutz der Harnblase ist das relevante Kompartiment der Urin, wo nach intravenöser Gabe ca. 30 % als freies SH-Mesna bioverfügbar sind.
In-vivo-Effekt auf Lymphozytenwerte
In pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen kam es bei Verabreichung von Mesna-Einzeldosen häufig zu einem raschen (innerhalb von 24 Stunden) und in manchen Fällen deutlichen Rückgang des Lymphozytenwerts, der sich im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Verabreichung normalisierte. Die Daten aus Studien mit wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von mehreren Tagen reichen nicht aus, um den zeitlichen Verlauf der Veränderung der Lymphozytenzahl zu charakterisieren.
In-vivo-Effekt auf die Serumphosphat-Konzentration
In pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen führte die Verabreichung von Mesna an einem oder mehreren Tagen in manchen Fällen zu einer moderaten vorübergehenden Erhöhung der Serumphosphat-Konzentration. Außerdem waren die Serum-Kreatin-Phosphokinase-(CPK-)Werte in Proben, die 24 Stunden nach Gabe von Mesna genommen wurden, niedriger als in Proben vor der Verabreichung. Dies könnte in einer signifikanten Interferenz mit Thiol (z. B. N-Acetylcystein) abhängigen enzymatischen CPK-Tests begründet sein.
Pharmazeutische Angaben - Uromitexan® 400 mg
Uromitexan 400 mg
Natriumedetat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
Mesna ist in vitro inkompatibel mit Carboplatin, Cisplatin und Stickstofflost. Eine zeitgleiche Gabe ist jedoch möglich, wenn dies über getrennte Zugänge erfolgt. Im Körper beeinflussen sich diese Medikamente nicht.
Mesna und Epirubicin sollten nicht gemischt werden, da dies zur Inaktivierung von Epirubicin führt.
Ampullen mit klarer, farbloser Injektionslösung zu 4 ml. Klinikpackung mit 50 Ampullen zu 4 ml.