Aprovel® 150 mg Filmtabletten
Laktose: Ja
Aprovel wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der essenziellen Hyper- tonie.
Es ist auch indiziert zur Behandlung der Nierenerkrankung bei erwachsenen Patien- ten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihypertensiven Be- handlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5
und 5.1).
Dosierung
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Die übliche empfohlene Anfangs- und Er- haltungsdosis ist 150 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei einer Dosierung von 150 mg einmal täglich wird mit Aprovel im Allgemeinen eine bessere Blutdruckkontrolle über 24 Stunden erreicht als mit 75 mg. Dennoch sollte, vor allem bei Patienten unter Hämodialyse und bei älte- ren Patienten über 75 Jahre, eine Anfangs- dosierung von 75 mg in Erwägung gezo- gen werden.
Bei Patienten, deren Blutdruck mit 150 mg einmal täglich nur unzureichend eingestellt werden kann, kann die Dosierung von Aprovel auf 300 mg erhöht werden oder es können andere Antihypertonika zusätzlich
verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Insbesondere bei Kom- bination mit einem Diuretikum wie Hydro- chlorothiazid zeigte sich eine additive Wir- kung mit Aprovel (siehe Abschnitt 4.5).
Bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern sollte die Therapie mit 150 mg Irbesartan einmal täglich begonnen werden und bis zu 300 mg einmal täglich, der bevorzugten Erhaltungs- dosis zur Behandlung der Nierenerkrankung, gesteigert werden. Der Beweis für den rena- len Nutzen von Aprovel bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern basiert auf Studien, in denen zusätzlich zu Irbesartan je nach Be- darf andere antihypertensive Wirkstoffe ver- abreicht wurden, um den Zielblutdruck zu erreichen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5
und 5.1).
Spezielle Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörun- gen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten unter Hämodialyse sollte eine niedrigere Anfangsdosis (75 mg) in Erwä- gung gezogen werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leber- funktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegt keine klinische Erfahrung vor.
Ältere Patienten
Zwar sollte bei Patienten über 75 Jahre eine Anfangsdosierung von 75 mg in Er- wägung gezogen werden, normalerweise ist jedoch bei älteren Patienten keine Do- sisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aprovel bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosie- rungsempfehlung kann jedoch nicht gege- ben werden.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Zweites und drittes Schwangerschaftstri- mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Die gleichzeitige Anwendung von Aprovel mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patien- ten mit Diabetes mellitus oder einge- schränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/ min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Ab- schnitte 4.5 und 5.1).
Natrium- und/oder Volumenmangel: Bei Patienten mit Natrium- und/oder Volumen- mangel durch vorausgegangene hoch do- sierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen kann eine symp- tomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände
sollten vor Gabe von Aprovel ausgeglichen werden.
Renovaskuläre Hypertonie: Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Ste- nose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angioten- sin-Aldosteron-System beeinflussen, be- handelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuf- fizienz. Obwohl dies für Aprovel nicht be- legt ist, ist ein ähnlicher Effekt mit Angioten- sin-II-Rezeptorantagonisten zu erwarten.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Nieren- transplantation: Wenn Aprovel Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verab- reicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium- und -kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Aprovel bei Patienten kurz nach Nierentransplantation vor.
Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung: In der Studie an Patien- ten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung war die Wirkung von Irbesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse nicht in allen Untergruppen konstant. Sie erschien insbesondere bei Frauen und Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger günstig (sie- he Abschnitt 5.1).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al- dosteron-Systems (RAAS): Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnah- me der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten- sin-II-Rezeptorantagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Ab- schnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kon- trollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- antagonisten sollten bei Patienten mit dia- betischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Hyperkaliämie: Wie mit anderen Arzneimit- teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Aprovel eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Blutkaliumspiegels empfoh- len (siehe auch Abschnitt 4.5).
Hypoglykämie: Aprovel kann Hypogly- kämien induzieren, insbesondere bei Dia- betikern. Bei Patienten, die mit Insulin oder Antidiabetika behandelt werden, sollte eine angemessene Blutzuckerüberwachung in Betracht gezogen werden. Eine Dosisan- passung des Insulins oder Antidiabetikums kann erforderlich sein, wenn dies angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.5).
Lithium: Die Kombination von Lithium und Aprovel wird nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.5).
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruk- tive hypertrophe Kardiomyopathie: Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Primärer Aldosteronismus: Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin- Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Aprovel nicht empfohlen.
Allgemein: Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Akti- vität des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbeste- hender Nierenkrankheit einschließlich einer Nierenarterienstenose), wurde eine Behand- lung mit Angiotensin-Converting-Enzym- Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoranta- gonisten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversa- gen in Zusammenhang gebracht (siehe Ab- schnitt 4.5). Wie bei jedem blutdrucksen- kenden Arzneimittel könnte ein übermäßi- ger Blutdruckabfall bei Patienten mit isch- ämischer Kardiomyopathie oder ischämi- scher kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym- Hemmern beobachtet, kommt es bei Men- schen mit schwarzer Hautfarbe unter Irbe- sartan und den anderen Angiotensin-Anta- gonisten anscheinend zu einer geringeren Senkung des Blutdruckes als bei Kauka- siern. Dies ist wahrscheinlich auf das häufi- gere Vorkommen eines Niedrig-Renin-Sta- tus bei der schwarzen Bevölkerung zurück- zuführen (siehe Abschnitt 5.1).
Schwangerschaft: Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwanger- schaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdruck- senkende Behandlung mit geeignetem Si- cherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu be- enden und, wenn erforderlich, eine alterna- tive Therapie zu beginnen (siehe Abschnit- te 4.3 und 4.6).
Kinder und Jugendliche: Irbesartan wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren untersucht; die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwen- dung auf Kinder auszuweiten, bis weitere Daten verfügbar werden (siehe Abschnit- te 4.8, 5.1 und 5.2).
Sonstige Bestandteile:
Aprovel Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem Laktaseman- gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einneh- men.
Aprovel Filmtabletten enthalten Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Diuretika und andere Antihypertonika: An- dere Antihypertonika können die blutdruck- senkende Wirkung von Irbesartan verstär- ken; dennoch wurde Aprovel problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirksamkeit und Thiaziddiuretika verabreicht. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Aprovel zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermäßigen Blut- druckabfalls führen (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die Aliskiren enthalten, oder ACE-Hemmer: Daten aus klinischen Stu- dien haben gezeigt, dass eine duale Blo- ckade des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwen- dung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten oder Aliskiren im Ver- gleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignis- sen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kaliumsubstitution und kaliumsparende Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumprä- paraten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels (z. B. Heparin) verursachen können, kann zu einem Anstieg des Serumkaliums füh- ren, wie die Erfahrung mit anderen Arznei- mitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Lithium: Ein reversibler Anstieg der Serum- lithiumkonzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym- Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten be- richtet. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serum- lithiumspiegel empfohlen.
Nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID): Wenn Angiotensin-II- Antagonisten gleichzeitig mit nicht stero- idalen entzündungshemmenden Arznei- mitteln (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht se- lektiven NSAID) verabreicht werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wir- kung auftreten.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzei- tige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAID zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, ein- schließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, beson- ders bei Patienten mit bereits bestehender
stark eingeschränkter Nierenfunktion, füh- ren. Die gleichzeitige Gabe sollte, beson- ders bei älteren Patienten, mit Vorsicht er- folgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwa- chung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.
Repaglinid: Irbesartan hat das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan Cmax und AUC von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache bzw. 1,3-Fache erhöhte, wenn es 1 Stunde vor Repaglinid verabreicht wurde. In einer an- deren Studie wurde keine relevante phar- makokinetische Wechselwirkung berichtet, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Daher kann eine Dosis- anpassung der antidiabetischen Behand- lung, wie z. B. mit Repaglinid, erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Weitere Angaben zu Arzneimittelwechsel- wirkungen mit Irbesartan: In klinischen Stu- dien wurde die Pharmakokinetik von Irbe- sartan nicht durch Hydrochlorothiazid be- einflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Warfarin, einem Medikament, das durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder phar- makodynamische Wechselwirkung beob- achtet. Die Auswirkungen von CYP2C9- Induktoren wie Rifampicin auf die Pharma- kokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit Irbesartan nicht verändert.
Schwangerschaft
Die Anwendung von Angiotensin-II- Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwen- dung von AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnit- te 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologi- schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem- mern während des ersten Schwanger- schaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöh- tes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlos- sen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptorhemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risi- ken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA- Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihyper- tensive Therapie mit geeignetem Sicher- heitsprofil für Schwangere umgestellt wer- den. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüg-
lich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligo- hydramnion, verzögerte Schädelossifika- tion) und neonatal-toxische Effekte (Nieren- versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester wer- den Ultraschalluntersuchungen der Nieren- funktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom- men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Aprovel in der Stillzeit vorliegen, wird Aprovel nicht empfohlen; eine alternative antihyper- tensive Therapie mit einem besser geeig- neten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten ge- stillt werden.
Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch über- gehen.
Die zur Verfügung stehenden pharmakody- namischen/toxikologischen Daten von Rat- ten zeigten, dass Irbesartan oder seine Me- taboliten in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).
Fertilität
Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Ferti- lität von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen, selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizität auftraten (sie- he Abschnitt 5.3).
Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Irbesartan die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahr- zeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
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In placebokontrollierten klinischen Prüfungen bei Patienten mit Hypertonie unterschied sich die Gesamthäufigkeit von unerwünsch- ten Wirkungen in der Irbesartan- (56,2 %) und der Placebo-Gruppe (56,5 %) nicht. Bei den mit Irbesartan behandelten Patienten kam es weniger häufig zum Absetzen der Therapie wegen klinischer oder laborche- mischer unerwünschter Wirkungen (3,3 %) als bei den mit Placebo behandelten Patien- ten (4,5 %). Die Häufigkeit der unerwünsch- ten Wirkungen war unabhängig von Dosis (im empfohlenen Dosisbereich), Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Dauer der Behandlung.
Bei diabetischen, hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler Nieren- funktion wurden orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie bei 0,5 % der Patienten (d. h. gelegentlich) berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.
Die folgende Tabelle zeigt die unerwünsch- ten Arzneimittelwirkungen, die in placebo- kontrollierten Studien berichtet wurden, in denen 1.965 hypertensive Patienten mit Irbesartan behandelt wurden. Begriffe, die mit einem Stern (*) versehen sind, beziehen sich auf unerwünschte Reaktionen, die zu- sätzlich bei > 2 % der diabetischen, hyper- tensiven Patienten mit chronischer Nieren- insuffizienz und offenkundiger Proteinurie und häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten.
Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführ- ten Nebenwirkungen ist nach den folgen- den Kriterien definiert:
sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeits- gruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Zusätzlich sind Nebenwirkungen aufgelis- tet, die seit der Markteinführung berichtet wurden. Diese Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems
Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktio-
nen wie Angioödeme, Aus- schlag, Urtikaria, anaphy- laktische Reaktion, ana- phylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt: Hyperkaliämie, Hypoglyk-
ämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, orthostatischer Schwindel*
Nicht bekannt: Vertigo, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Nicht bekannt: Tinnitus
Herzerkrankungen Gelegentlich: Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie* Gelegentlich: Hitzegefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit/Erbrechen Gelegentlich: Durchfall, Dyspepsie/Sod-
brennen
Nicht bekannt: Störung des Geschmacks-
empfindens (Dysgeusie)
Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Ikterus
Nicht bekannt: Hepatitis, abnormale Leber-
funktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes
Nicht bekannt: leukozytoklastische Vaskulitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: muskuloskelettale Schmer- zen*
Nicht bekannt: Arthralgie, Myalgie (gele-
gentlich verbunden mit er- höhter Plasma-Kreatinkina- se-Aktivität), Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen
einschließlich Fällen von Nie- renversagen bei Risikopa- tienten (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort
Häufig: Erschöpfung Gelegentlich: Brustschmerzen
Untersuchungen
Sehr häufig: Hyperkaliämie* trat häufiger
bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan be- handelt wurden, als unter Placebo. Bei diabetischen hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und nor- maler Nierenfunktion trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 29,4 % (d. h. sehr häu- fig) der Patienten in der 300-mg-Irbesartan-Gruppe und bei 22 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Bei diabetischen hyperten- siven Patienten mit chro- nischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Protein- urie trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 46,3 % (d. h. sehr häufig) der Pa- tienten in der Irbesartan- Gruppe bzw. bei 26,3 % der Patienten in der Placebo- Gruppe auf.
Häufig: Ein signifikanter Anstieg der
Plasma-Kreatinkinase wur- de häufig beobachtet bei Patienten, die mit Irbesartan behandelt wurden (1,7 %). Dieser Anstieg war in kei- nem Fall mit nachweisba- ren, klinisch relevanten mus- kuloskelettalen Ereignissen assoziiert.
Bei 1,7 % der hypertensiven Patienten mit fortgeschrit- tener diabetischer Nephro- pathie, die mit Irbesartan behandelt wurden, wurde eine Abnahme des Hämo- globins*, die klinisch nicht relevant war, beobachtet.
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten Studie, in die 318 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, traten in der dreiwöchigen Doppel- blindphase die folgenden Nebenwirkungen
auf: Kopfschmerzen (7,9 %), Hypotonie (2,2 %), Schwindel (1,9 %) und Husten (0,9 %). Die häufigsten auffälligen Labor- werte in der 26-wöchigen unverblindeten Phase dieser Studie waren ein Anstieg des Serumkreatinins (bei 6,5 % der Kinder) und erhöhte CK-Werte (bei 2 % der Kinder).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem an- zuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Die Behandlung von Erwachsenen mit Do- sen von bis zu 900 mg/Tag über 8 Wochen ergab keine schweren Unverträglichkeiten. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte nach Über- dosierung eine Bradykardie auftreten. Es liegen keine Angaben über die Behandlung einer Überdosierung mit Aprovel vor. Der Patient sollte sorgfältig überwacht und die Behandlung sollte symptomatisch und un- terstützend sein. Empfohlen wird u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Die Verabreichung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angio- tensin-II-Antagonisten, rein,
ATC-Code: C09C A04.
Wirkmechanismus
Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Typ AT1). Es blockiert vermutlich alle Wir- kungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhän- gig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1-)Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasmaaldosteronkonzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbe- sartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhi- biert ACE (Kininase II), ein Enzym, das An- giotensin II bildet und Bradykinin zu inakti- ven Metaboliten abbaut, nicht. Irbesartan ist ohne vorhergehende metabolische Um- wandlung wirksam.
Klinische Wirksamkeit Hypertonie
Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Der Blutdruckabfall ist bei einer einmal täg- lichen Dosierung dosisabhängig, erreicht jedoch gewöhnlich bei Dosierungen über 300 mg ein Plateau. Eine Dosierung von 150 – 300 mg einmal täglich senkt den Blut- druck im Liegen und im Sitzen zum Zeit- punkt des minimalen Blutspiegels (d. h. 24 Stunden nach Verabreichung) um durch- schnittlich 8 – 13/5 – 8 mmHg (systolisch/ diastolisch) mehr als Placebo.
Der maximale Blutdruckabfall wird 3 bis 6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt bleibt über min- destens 24 Stunden erhalten. Im empfohle- nen Dosisbereich betrug der Blutdruckab- fall nach 24 Stunden noch 60 – 70 % der maximalen Abnahme der systolischen und diastolischen Werte. Eine einmal tägliche Gabe von 150 mg führte zu ähnlichen mini- malen Blutspiegeln und mittlerer 24-Stun- den-Wirkung wie die gleiche Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Aprovel ist innerhalb von 1 – 2 Wochen deutlich nach- weisbar, die maximale Wirkung ist 4 – 6 Wo- chen nach Therapiebeginn erreicht. Der anti- hypertensive Effekt bleibt bei Langzeit- behandlung erhalten. Nach Absetzen der Therapie erreicht der Blutdruck allmählich wieder die Ausgangswerte. Ein „Rebound- Hochdruck“ wurde nicht beobachtet.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbe- sartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Bei Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden kann, führt die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zu einer weiteren Blutdruck- senkung um 7 – 10/3 – 6 mmHg (systolisch/ diastolisch) zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (nach Bereinigung um den Placeboeffekt).
Die Wirksamkeit von Aprovel wird durch Alter und Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin- Angiotensin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit dunkler Hautfarbe weniger auf eine Irbesartan-Monotherapie an. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer niedri- gen Dosis Hydrochlorothiazid (z. B. 12,5 mg pro Tag) verabreicht wird, ist der antihyper- tensive Effekt bei Patienten mit dunkler Hautfarbe mit dem bei weißen Patienten vergleichbar.
Es zeigt sich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Blutharnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidung.
Kinder und Jugendliche
Die blutdrucksenkende Wirkung von 0,5 mg/kg (niedrige Dosis), 1,5 mg/kg (mitt- lere Dosis) und 4,5 mg/kg (hohe Dosis) Irbe- sartan wurde in einer Studie, in die 318 hy- pertensive oder hypertoniegefährdete (Dia- betes oder Hypertonie in der Familien- anamnese) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, über einen Zeitraum von 3 Wochen unter- sucht. Am Ende der 3 Wochen betrug die durchschnittliche Blutdrucksenkung bezo-
gen auf den Ausgangswert (angegeben als primärer Wirksamkeitsparameter systolischer Blutdruck [SBD] im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels) 11,7 mmHg (niedrige Dosis), 9,3 mmHg (mittlere Dosis) und 13,2 mmHg (hohe Dosis). Zwischen diesen Dosierungen war kein signifikanter Unterschied zu beobachten. Die adjustier- ten mittleren Änderungen des diastolischen Blutdrucks (DBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels betrugen 3,8 mmHg (niedrige Dosis), 3,2 mmHg (mitt- lere Dosis) und 5,6 mmHg (hohe Dosis). In der nachfolgenden zweiwöchigen Phase, in der die Patienten erneut randomisiert einer Wirkstoff- oder Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, stieg in der Placebo-Gruppe der SBD um 2,4 mmHg und der DBD um 2,0 mmHg an. Im Gegensatz dazu änderte sich der SBD um +0,1 mmHg und der DBD um – 0,3 mmHg bei den Patienten, die un- terschiedliche Dosen Irbesartan erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).
Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nieren- erkrankung
Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie (Irbesartan Diabetic Nephro- pathy Trial, IDNT) zeigt, dass Irbesartan das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und manifester Proteinurie vermindert. IDNT war eine doppelblinde, kontrollierte Morbidi- täts- und Mortalitätsstudie, in der Aprovel, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. An 1.715 Hypertoniepatienten mit Typ-2- Diabetes, Proteinurie ≥ 900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durch- schnittlich 2,6 Jahre) von Aprovel auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Aprovel, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Pla- cebo titriert. Patienten aus allen Behand- lungsgruppen erhielten üblicherweise 2 bis
4 blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. B. Diuretika, Betablocker, Alphablocker), um einen vorab definierten Zielblutdruck von
≤ 135/85 mmHg oder eine Verringerung des systolischen Drucks um 10 mmHg zu errei- chen, falls der Ausgangswert > 160 mmHg betrug. 60 % der Patienten in der Placebo- Gruppe erreichten diesen Zielblutdruck ge- genüber 76 % der Irbesartan-Gruppe bzw. 78 % der Amlodipin-Gruppe. Irbesartan senkte signifikant das relative Risiko des kombinierten primären Endpunktes Ver- dopplung des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) oder Gesamtmortalität. Ungefähr 33 % der Patienten aus der Irbesartan- Gruppe erreichten den kombinierten primä- ren renalen Endpunkt verglichen mit 39 % in der Placebo-Gruppe bzw. 41 % in der Amlodipin-Gruppe (20 % relative Risiko- reduktion vs. Placebo [p = 0,024] und 23 % relative Risikoreduktion verglichen mit Am- lodipin [p = 0,006]). Bei der Analyse der einzelnen Komponenten des primären End- punktes wurde keine Wirkung auf die Ge- samtmortalität, jedoch ein positiver Trend zugunsten der Reduktion terminaler Nieren- erkrankung und eine signifikante Reduktion bei der Verdopplung des Serumkreatinins festgestellt.
Untergruppen, bestehend aus Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Dauer des Diabetes, Ausgangsblutdruck, Serumkrea- tinin und Albumin-Ausscheidungsrate, wur- den in Hinblick auf die Wirkung der Be- handlung untersucht. In der Untergruppe der Frauen und der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit 32 % bzw. 26 % der ge- samten Studienpopulation vertreten waren, gab es keinen klaren renalen Nutzen, obwohl die Konfidenzintervalle dies nicht ausschlie- ßen. Obwohl bei Frauen eine erhöhte und bei Männern eine verminderte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Placebo basierenden Behandlung fest- gestellt wurde, gab es in Hinblick auf den sekundären Endpunkt der tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignisse keine Unterschiede zwischen den drei Grup- pen der Gesamtpopulation. Während die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffi- zienz in der Gesamtpopulation verringert werden konnte, wurde bei Frauen in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Amlodipin basierenden Behandlung eine erhöhte Inzidenz von nicht tödlich verlaufen- dem Myokardinfarkt und Schlaganfall fest- gestellt. Jedoch konnte für diesen Befund bei Frauen keine ausreichende Erklärung gefunden werden.
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Die Studie zur „Wirkung von Irbesartan auf Mikroalbuminurie bei Hypertoniepatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (IRMA 2)“ zeigt, dass 300 mg Irbesartan bei Patienten mit Mikroalbuminurie das Fortschreiten zu mani- fester Proteinurie verzögert. IRMA 2 war eine placebokontrollierte, doppelblinde Morbidi- tätsstudie an 590 Patienten mit Typ-2-Dia- betes, Mikroalbuminurie (30 – 300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreati- nin ≤ 1,5 mg/dl bei Männern und < 1,1 mg/ dl bei Frauen). Die Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Aprovel auf das Fortschreiten zu klinischer (mani- fester) Proteinurie (Urin-Albumin-Ausschei- dungsrate [UAER] > 300 mg/Tag und einen UAER-Anstieg von mindestens 30 % über den Ausgangswert). Der festgelegte Ziel- blutdruck war ≤ 135/85 mmHg. Zusätzliche antihypertensive Wirkstoffe (außer ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantago- nisten und Dihydropyridin-Kalziumblockern) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Während in allen Behandlungsgruppen ähnliche Blutdruck- werte erreicht wurden, erreichten weniger Patienten aus der 300-mg-Irbesartan- Gruppe den Endpunkt manifeste Proteinurie (5,2 %) als in der Placebo-Gruppe (14,9 %) oder in der 150-mg-Irbesartan-Gruppe (9,7 %), was eine relative Risikoreduktion von 70 % vs. Placebo (p = 0,0004) zugunsten der höheren Dosis darstellt. In den ersten drei Monaten der Behandlung wurde keine gleichzeitige Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Die Ver- langsamung der Progression zur klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten deutlich und hielt über den Zeitraum von 2 Jahren hinweg an. Regression zur Nor- moalbuminurie (< 30 mg/Tag) trat in der Aprovel-300-mg-Gruppe häufiger (34 %) auf als in der Placebo-Gruppe (21 %).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Glo- bal Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Dia- betes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angioten- sin-II-Rezeptorantagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patien- ten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorge- schichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durch- geführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wur- de bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchge- führt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkali- ämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE- Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptoranta- gonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bei Pa- tienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE- Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptoran- tagonisten bei Patienten mit Diabetes melli- tus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkran- kung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünsch- ter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlag- anfälle traten in der Aliskiren-Gruppe nu- merisch häufiger auf als in der Placebo- Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner- wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo- tonie, Nierenfunktionsstörung).
Resorption
Nach oraler Verabreichung wird Irbesartan gut resorbiert mit einer absoluten Biover- fügbarkeit von ca. 60 – 80 %. Die gleichzei- tige Zufuhr von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht signifikant.
Verteilung
Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 96 %, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Vertei- lungsvolumen beträgt 53 – 93 Liter.
Biotransformation
Nach oraler oder intravenöser Verabrei- chung von 14C-Irbesartan gehen 80 – 85 % der Radioaktivität im Blutplasma auf unver- ändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird in der Leber durch Glukuronidkonjugation
und Oxidation metabolisiert. Der Hauptme- tabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6 %). In-vitro-Studien zeigen, dass Irbesar- tan überwiegend durch das Cytochrom- P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Iso- enzym CYP3A4 hat einen vernachlässigba- ren Effekt.
Linearität/Nichtlinearität
Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg (das ist dop- pelt so hoch wie die empfohlene Maximal- dosis) beobachtet; der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Spitzen- konzentrationen im Blutplasma werden 1,5 – 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157 – 176 bzw. 3 – 3,5 ml/ min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11 – 15 Stunden. Die Steady-State- Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Be- ginn eines Dosierungsschemas mit einmal täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wird nur eine be- grenzte Akkumulation von Irbesartan (< 20 %) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erfor- derlich. Ebenso waren bei älteren Proban- den (≥ 65 Jahre) die AUC- und Cmax-Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18 – 40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Elimination
Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nie- ren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbe- sartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiederge- funden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbe- sartan im Urin ausgeschieden.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Irbesartan wurden an 23 hypertensiven Kindern nach einfacher und wiederholter Gabe von Irbesartan (2 mg/kg) bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 150 mg über 4 Wochen untersucht. Von diesen 23 Kin- dern konnten 21 (12 Kinder über 12 Jahre,
9 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren) für einen Vergleich der Pharmakokinetik mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von Er- wachsenen berücksichtigt werden. Die Werte für Cmax, AUC und Ausscheidungsrate wa- ren vergleichbar zu den Werten bei erwach- senen Patienten, die 150 mg Irbesartan pro Tag erhielten. Eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (18 %) im Plasma wurde nach wiederholter einmal täglicher Gabe beob- achtet.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion oder bei Patienten unter Hämo- dialyse ist die Pharmakokinetik von Irbe-
sartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwe- rer Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Studien bei Patienten mit schweren Leber- funktionsstörungen wurden nicht durchge- führt.