Corotrop® 10 mg/10 ml Injektionslösung
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Fachinfo - Corotrop® 10 mg/10 ml
Kurzzeitbehandlung der schweren Herzin-suffizienz, die mit den üblichen Behand-lungsprinzipien (Herzglykoside, Diuretika und Vasodilatatoren) nicht befriedigend behan-delbar ist.
Während der Corotrop-Infusion muss eine kontinuierliche (Monitor-)Überwachung (EKG, Blutdruck) gewährleistet sein.
Bei Kindern ist Corotrop angezeigt für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) einer schweren, dekompensierten Herzinsuffizienz, die auf die übliche Basistherapie (Glyko-side, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) von Kindern mit akuter Herzinsuffizienz, einschließlich Zuständen mit niedriger Herzleistung (Low-output-Syndrom) nach herzchirurgischen Eingriffen.
Dosierung
Die Behandlung mit Milrinon sollte zur Auf-sättigung mit einer gewichtsabhängigen Initialdosis beginnen und anschließend mit einer kontinuierlichen, wirkungsabhängigen Erhaltungsdosis nach den unten aufgeführ-ten Richtlinien fortgesetzt werden.
Initialdosis
Die Initialdosis beträgt 50 Mikrogramm Milri-non/kg KG. Sie wird langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht.
Hieran schließt sich normalerweise eine kontinuierliche Erhaltungsinfusion an.
Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 0,5 Mikrogramm Milrinon/kg KG pro Minu-
dünnter Corotrop-Injektionslösung herge-stellt. Als Trägerlösungen können 0,9%ige Kochsalzlösung oder 5%ige Glucoselösung verwendet werden.
Abhängig von der erforderlichen Erhal-tungsdosis (in Mikrogramm pro kg KG pro Minute) ergeben sich folgende Infusions-raten (in Milliliter pro kg KG pro Stunde) für die vorbereitete Infusionslösung mit einer Konzentration von 200 Mikrogramm/ml (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Umrechnung der Erhaltungsdo-sis in die entsprechende Infusionsrate
| Erhaltungs-dosis (Mikro-gramm/kg KG pro Minute) | Erhaltungs-dosis (Mikro-gramm/kg KG pro Stunde) | Infusions-rate* (Milliliter/kg KG pro Stunde) |
| 0,375 | 22,5 | 0,11 |
| 0,400 | 24,0 | 0,12 |
| 0,500 | 30,0 | 0,15 |
| 0,600 | 36,0 | 0,18 |
| 0,700 | 42,0 | 0,21 |
| 0,750 | 45,0 | 0,22 |
*Berechnet für eine Infusionslösung mit 200 Mikrogramm Milrinon pro Milliliter.
Kinder und Jugendliche
In veröffentlichten Studien wurden bei Kleinkindern und Kindern folgende Dosen verwendet:
-
Intravenöse Initialdosis: 50 bis 75 μg/kg über 30 bis 60 Minuten.
-
Kontinuierliche intravenöse Infusion: Die Einleitung erfolgt unter Berücksichtigung des hämodynamischen Ansprechens und dem möglichen Einsetzen von Ne-benwirkungen; die Infusionsrate beträgt 0,25 bis 0,75 μg/kg/min über einen Zeit-raum von bis zu 35 Stunden.
In klinischen Studien bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren mit Low-cardiac-output-Syndrom nach chirurgischer Kor-rektur von angeborenen Herzfehlern konnte mit einer Initialdosis von 75 μg/kg über 60 Minuten und nachfolgender Dauerinfu-sion von 0,75 μg/kg/min über 35 Stunden das Risiko für ein Low-cardiac-output-Syn-drom gemindert werden.
Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen be-rücksichtigt werden.
Kinder mit Niereninsuffizienz:
Da keine Daten zur Anwendung vorliegen, wird der Einsatz von Milrinon bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (weitere Informationen siehe Ab-schnitt 4.4).
Persistierender Ductus arteriosus:
Sollte der Einsatz von Milrinon bei früh-oder neugeborenen Kindern mit persistie-rendem Ductus arteriosus oder diesbezüg-lichem Risiko erwogen werden, muss der therapeutische Nutzen gegen die mög-lichen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).
Ältere Patienten
Nach derzeitigem Kenntnisstand ist anzu-nehmen, dass bei normaler Nierenfunktion keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patientengruppe notwendig sind.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Milrinon eingeschränkt. Deshalb ist eine Dosisanpassung erforder-lich. Die nachfolgende Empfehlung beruht auf Daten von niereninsuffizienten Patien-ten ohne Herzinsuffizienz, bei denen eine signifikante Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Milrinon beobachtet wurde.
Die Initialdosis ist unverändert. Die Erhal-tungsdosis sollte in Abhängigkeit vom Aus-maß der Funktionseinschränkung reduziert werden (siehe Tabelle 2).
Art der Anwendung
Corotrop wird durch langsame intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion verabreicht.
Corotrop darf nicht mit anderen als den vorgenannten Trägerlösungen gemischt werden (siehe auch Abschnitt 6.2).
Je nach Flüssigkeitsbedarf des Patienten können Lösungen verschiedener Konzen-tration verwendet werden.
Sofern keine unmittelbare Anwendung möglich ist, darf die verdünnte Lösung nach 24 Stunden nicht mehr verwendet werden (siehe auch Abschnitt 6.3).
Zur Injektion sollte eine möglichst große Vene punktiert werden, um lokale Irritatio-nen zu vermeiden.
Eine extravasale Injektion muss vermieden werden.
Die Behandlungsdauer sollte 48 Stunden nicht überschreiten. In begründeten Aus-nahmefällen kann sie jedoch bis zu 5 Tage betragen.
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te. Sie kann jedoch zwischen 0,375 Mikro-gramm Milrinon/kg KG pro Minute und 0,75 Mikrogramm Milrinon/kg KG pro Mi-nute betragen. Die Höhe der Erhaltungs-dosis sollte abhängig von der hämodyna-mischen und klinischen Wirkung gewählt werden.
Die Tagesdosis sollte insgesamt nicht über 1,13 mg Milrinon/kg KG liegen.
Zur Verabreichung der Erhaltungsdosis wird eine Infusionslösung mit einer Konzen-tration von 200 Mikrogramm Milrinon/ml vorbereitet. Sie wird durch Zugabe von 40 ml einer Trägerlösung zu 10 ml unver-
Tabelle 2: Umrechnung der reduzierten Erhaltungsdosis bei Niereninsuffizienz in die entspre-chende Infusionsrate
| Kreatinin-Clearance(ml/min/1,73 m²) | Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg KG pro Minute) | Erhaltungsdosis (Mikrogramm/kg KG pro Stunde) | Infusionsrate* (Milliliter/kg KG pro Stunde) |
| 5 | 0,20 | 12,0 | 0,06 |
| 10 | 0,23 | 13,8 | 0,07 |
| 20 | 0,28 | 16,8 | 0,08 |
| 30 | 0,33 | 19,8 | 0,10 |
| 40 | 0,38 | 22,8 | 0,11 |
| 50 | 0,43 | 25,8 | 0,13 |
*Berechnet für eine Infusionslösung mit 200 Mikrogramm Milrinon pro Milliliter.
Bei Kindern beträgt die Behandlungsdauer bis zu 35 Stunden.
Bis jetzt liegen Ergebnisse über die Be-handlung der Herzinsuffizienz mit Corotrop nur bei gleichzeitiger Gabe eines Diureti-kums vor.
Corotrop darf nicht angewendet werden bei:
-
Überempfindlichkeit gegen Milrinon oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
-
schwerer obstruktiver Aorten- oder Pulmo-nalklappenerkrankung,
-
hypertropher obstruktiver Kardiomyo-pathie,
-
ventrikulärem Aneurysma,
-
schwerer, bislang unbehandelter Hypo-volämie,
-
akutem Myokardinfarkt.
Corotrop darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge einer Hyperthyreose, akuter Myokarditis oder Amyloidkardiomyopathie, da keine aus-reichenden Therapieerfahrungen bestehen.
Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern sollten, sofern keine Kontraindikationen bestehen, immer vor Anwendung von Corotrop digita-lisiert oder mit anderen antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten behandelt wer-den, da Milrinon die AV-Knoten-Überleitung beschleunigen und so ventrikuläre Rhyth-musstörungen begünstigen kann.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz haben häufig bedrohliche supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien oder sind für deren Entstehung besonders anfällig. Bei einigen Patienten führte Milrinon zur Zu-nahme ventrikulärer Ektopien, einschließ-lich nicht anhaltender ventrikulärer Tachy-kardien (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb soll-ten die Patienten, insbesondere solche mit komplexen ventrikulären Herzrhythmusstö-rungen, während der Corotrop-Therapie kontinuierlich elektrokardiografisch und kli-nisch überwacht und die Dosierung sorg-fältig angepasst werden.
Besteht der Verdacht, dass die kardialen Füllungsdrücke erniedrigt sind (z. B. auf-grund einer vorangegangenen Behandlung mit Diuretika), darf Corotrop nur nach vo-rangegangener Messung und Korrektur der ventrikulären Füllungsdrücke (ZVD, PCWP) und unter klinischer Beobachtung des Pa-tienten verabreicht werden.
Corotrop sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen ange-wandt werden. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Während der Therapie mit Corotrop sollten sowohl Nierenfunktion (Serumkreatinin) als auch Flüssigkeits- und Elektrolytstatus überprüft werden.
Berücksichtigt werden sollte auch, dass die durch Corotrop einsetzende Verbesserung des Herzzeitvolumens und die damit ver-bundene Verbesserung der renalen Perfu-
sion mit gesteigerter Diurese eine Vermin-derung der Diuretikagabe erfordern können. Ein durch übermäßige Diurese bedingter Kaliumverlust kann das Auftreten von Ar-rhythmien begünstigen. Bei erniedrigten Kaliumspiegeln sollte eine Kaliumsubstitu-tion vor oder während der Milrinon-Thera-pie durchgeführt werden.
Milrinon kann wegen seiner vasodilatatori-schen Aktivität blutdrucksenkend wirken. Deshalb sollte die Anwendung von Coro-trop bei hypotonen Patienten besonders kritisch abgewogen und die Therapie mit einer niedrigen Dosierung begonnen wer-den. Kommt es zu einer exzessiven Hypo-tonie unter der Therapie mit Corotrop, soll-te die Infusion beendet werden, bis der Blutdruck sich wieder normalisiert hat. Wird ein erneuter Einsatz von Corotrop erwogen, sollte eine niedrigere Dosierung gewählt werden.
Bei Patienten mit verminderter Thrombozy-tenzahl (< 100.000/Mikroliter) darf Corotrop nur unter sorgfältiger Laborkontrolle ange-wendet werden, da es in Einzelfällen zu einem weiteren Abfall der Thrombozytenzahl kommen könnte (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit erniedrigten Hämoglobin-konzentrationen (< 10 g/l) darf Corotrop nur unter sorgfältiger Kontrolle des roten Blutbildes angewendet werden, da es zu einem weiteren Abfall der Hämoglobinkon-zentration (und Erythrozytenzahl) kommen kann.
Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Milrinon über eine Anwendungsdauer von 48 Stunden hinaus vor.
Es wurden Fälle von Reaktionen an der In-fusionsstelle unter intravenöser Milrinon-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Konsequenterweise sollte die Infusions-stelle sorgfältig überwacht werden, um so eine mögliche Extravasion zu vermeiden.
Bei Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollte Corotrop nicht angewendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Kinder und Jugendliche
Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warn-hinweise für Erwachsene hinaus sollte bei Kindern Folgendes berücksichtigt werden:
Nach offener Herzchirurgie unter Milrinon-Behandlung sollten bei Neugeborenen fol-gende Werte überwacht werden: Herzfre-quenz und Herzrhythmus, systemischer arterieller Blutdruck mittels Nabelarterien-Katheter oder peripherem Katheter, zen-traler Venendruck, Herzindex, Herzzeitvo-lumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pul-monalarteriendruck und atrialer Druck. Fol-gende Laborwerte sollten überwacht wer-den: Thrombozytenzahl, Serumkalium, Leber- und Nierenfunktion. Die Häufigkeit der Bestimmung richtet sich nach den Aus-gangswerten, und es ist erforderlich, die Reaktion des Neugeborenen auf alle Be-handlungsänderungen zu überwachen.
Aus der Literatur ist bekannt, dass bei pä-diatrischen Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion die Clearance von Milrinon deutlich vermindert war und klinisch rele-vante Nebenwirkungen auftraten. Allerdings ist bisher nicht klar, ab welcher spezifischen Kreatinin-Clearance bei pädiatrischen Pa-tienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Deshalb wird die Anwendung von Milrinon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon nur angewendet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.
Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren für intraventrikuläre Blutun-gen (d. h. bei Frühgeborenen oder bei nied-rigem Geburtsgewicht), da Milrinon eine Thrombozytopenie induzieren kann. In kli-nischen Studien an pädiatrischen Patienten stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifi-kant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Kindern eine Milrinon-induzierte Thrombozytopenie häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien an Kindern verzögerte Milrinon anscheinend den Verschluss des Ductus arteriosus. Deshalb muss bei Früh-und Neugeborenen mit Risiko für einen oder mit einem persistierenden Ductus ar-teriosus der therapeutische Nutzen gegen mögliche Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3).
Ältere Patienten
Für ältere Patienten liegen keine besonde-ren Dosierungsempfehlungen vor. Kontrol-lierte, pharmakokinetische Studien haben bisher keine altersabhängige Auswirkung auf die Verteilung und/oder Elimination von Milrinon gezeigt.
Flüssigkeits- und Elektrolytveränderungen sollten während der Behandlung mit Milri-non ebenso sorgfältig überwacht werden wie der Serumkreatininspiegel. Corotrop und Diuretika können sich gegenseitig in ihrer Wirkung verstärken. Additive, diure-tische und hypokaliämische Wirkungen wurden beobachtet. Wird durch Corotrop die renale Perfusion über eine Erhöhung des Herzzeitvolumens verbessert, kann die Wirkung von Diuretika verstärkt werden und eine Verringerung der Diuretikadosie-rung erforderlich machen.
Kaliumverluste infolge übermäßiger Diurese
begünstigen bei digitalisierten Patienten das Auftreten von Arrhythmien. Deshalb sollte eine Hypokaliämie bereits vor oder während der Behandlung mit Milrinon korri-giert werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von inotropen Mit-teln (z. B. Dobutamin) können sich die positiv inotropen Wirkungen verstärken.
Zu Inkompatibilitäten mit anderen Lösungen siehe Abschnitt 6.2.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Milri-
non bei Schwangeren vor. Tierexperimen-telle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschäd-liche Wirkungen in Bezug auf eine Repro-duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Milrinon während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Milrinon/Metaboli-ten in die Muttermilch übergehen. Ein Risi-ko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Ent-scheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Corotrop verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nut-zen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Über die Beeinflussung des Fahrvermö-gens oder des Vermögens, Maschinen zu bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Siehe Tabelle.
Kinder und Jugendliche:
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: intraventrikuläre Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).
Kongenitale, familiäre und genetische Er-krankungen
Nicht bekannt: persistierender Ductus ar-teriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und
5.3).
Die kritischen Konsequenzen eines persis-tierenden Ductus arteriosus beruhen auf der Kombination aus einer pulmonalen Hy-perperfusion mit Lungenödem und Lun-genblutung und einer verminderten Organ-perfusion mit nachfolgender intraventrikulä-rer Blutung und nekrotisierender Enteroko-
litis, die nach Literaturangaben fatal ver-laufen kann.
Daten zur Langzeitanwendung bei Kindern liegen noch nicht vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome der Intoxikation
Im Falle einer Überdosierung von Milrinon kann es zu Hypotonie und kardialen Arrhyth-mien kommen.
Therapie bei Überdosierung
Bisher ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie1) | Verminderung von Erythrozytenzahl und/oder Hämo-globinkonzentration | |||
| Erkrankungen des Immun-systems | anaphylaktischer Schock | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen | Hypokaliämie | ||||
| Erkrankungen des Nerven-systems | milde bis mäßig star-ke Kopfschmerzen | Tremor | |||
| Herzerkrankungen | ventrikuläre Ektopien, anhaltende sowie nicht anhaltende ventrikuläre Tachy-kardien (siehe Ab-schnitt 4.4), supra-ventrikuläre Arrhyth-mien2), Hypotonie | Kammerflimmern, Angina-Pectoris-Schmerzen in der Brust | Torsade de pointes | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Media-stinums | Bronchospasmus | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhung der Leber-funktionsparameter | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Hautreaktionen, wiez. B. Exantheme | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen infol-ge einer begleitenden Hypotonie | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab-reichungsort | Reaktionen an der Infusionsstelle |
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1)Bei Kleinkindern und Kindern stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-assoziierte Thrombozytopenien bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).
2)Die Häufigkeit von supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien erschien nicht abhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration. Le-bensbedrohliche Arrhythmien traten insbesondere dann auf, wenn bereits Arrhythmien und/oder metabolische Anomalitäten (z. B. Hypokaliämie) und/oder erhöhte Digitalisspiegel oder Katheterisierung bestanden. Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-bedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen.
Corotrop führt zu einer leichten Verkürzung der AV-Überleitungszeit. Dies kann bei Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern zu einer erhöhten ven-trikulären Frequenz führen.
Im Falle einer Überdosierung ist die Infusion abzubrechen bzw. die Infusionsrate zu ver-ringern, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Möglicherweise sind symp-tomatische Maßnahmen und die Stützung der Kreislauffunktion angezeigt. Gegebenen-falls sollte eine antiarrhythmische Therapie in Erwägung gezogen werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Corotrop® 10 mg/10 ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Phosphodiesterasehemmer,
ATC-Code: C01CE02.
Milrinon ist eine positiv inotrope und vaso-dilatierend wirkende Substanz mit geringer chronotroper, bathmotroper und dromotro-per Wirkung.
Es unterscheidet sich hinsichtlich Struktur und Wirkprinzip sowohl von den Digitalisgly-kosiden als auch von den Katecholaminen.
Milrinon ist in inotrop und gefäßrelaxierend wirksamen Konzentrationen ein selektiver Hemmstoff des Peak-III-cAMP-Phosphodi-esterase-Isoenzyms in der Herz- und Gefäß-muskulatur. Diese Hemmwirkung führt in der Herzmuskelzelle zu einer cAMP-vermittelten Zunahme des intrazellulären ionisierten Kal-ziums und der Kontraktionskraft des Myo-kards sowie zu einer cAMP-abhängigen Phosphorylierung der kontraktilen Proteine. In der Gefäßmuskelzelle kommt es zu einer cAMP-vermittelten Abnahme des intrazellu-lären ionisierten Kalziums und damit zu einer Relaxation der Gefäßmuskulatur. Weitere experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon weder ein Betarezeptoren-agonist ist noch wie die Digitalisglykoside die Aktivität der Na+/Ka+-ATPase hemmt.
Klinische Studien bei Patienten mit Herzin-suffizienz zeigten, dass Milrinon in Abhän-gigkeit von der Dosis und seiner Plasma-konzentration zu einer Zunahme der maxi-malen linksventrikulären Druckanstiegsge-schwindigkeit führt. Untersuchungen bei gesunden Probanden zeigten, dass die Steigung der linksventrikulären Druck-Volu-men-Beziehung unter Milrinon zunimmt. Dies deutet auf eine direkt inotrope Wir-kung der Substanz hin. Milrinon führte bei Patienten mit Herzinsuffizienz ebenfalls zu einer dosis- und plasmakonzentrationsab-hängigen Zunahme der Unterarmdurchblu-tung, was auf eine direkt vasodilatierende Wirkung an den Arterien hindeutet.
Neben der Steigerung der myokardialen Kontraktilität verbessert Milrinon die diasto-lische Funktion. Dies konnte durch Verbes-serungen der linksventrikulären diasto-lischen Relaxation nachgewiesen werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Myokard-funktion führte die Injektion von Milrinon im üblichen Dosierungsbereich zu einem An-stieg des Herzindex und zur Senkung des Pulmonalkapillardrucks und des Gefäßwi-derstands. Die Herzfrequenz stieg abhän-gig von der Dosis um 3 % bis 10 % an. Der mittlere arterielle Blutdruck fiel dosisabhän-gig um 5 % bis 17 %. Die hämodynamischen Verbesserungen korrelierten mit der Dosis und der Milrinon-Plasmakonzentration und
gingen mit einer Besserung der klinischen Symptomatik einher. Die große Mehrzahl der Patienten zeigte innerhalb von fünf bis fünfzehn Minuten nach Behandlungsbeginn Verbesserungen der hämodynamischen Parameter.
Milrinon zeigt auch bei digitalisierten Pa-tienten positiv inotrope Wirkung. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Milrinon die Toxizität der Glykoside erhöht. Annähernd maximale Effekte von Milrinon auf das Herzzeitvolumen und den Pulmonalkapillar-druck werden bei Milrinon-Plasmakonzen-trationen im Bereich von 150 ng/ml bis 250 ng/ml gesehen.
Kinder und Jugendliche:
Bei Durchsicht der Literatur fanden sich kli-nische Studien mit Patienten, die wegen eines Low-cardiac-output-Syndroms nach herzchirurgischem Eingriff, wegen eines septischen Schocks oder eines pulmonalen Hochdrucks behandelt wurden. Die übliche Dosierung bestand aus einer Initialdosis von 50 bis 75 μg/kg über 30 bis 60 Minu-ten, gefolgt von einer intravenösen Dauer-infusion von 0,25 bis 0,75 μg/kg/min über bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte sich unter Milrinon eine Zunahme des Herz-minutenvolumens, eine Abnahme des kar-dialen Füllungsdrucks und eine Abnahme des systemischen und des pulmonalen Ge-fäßwiderstandes, einhergehend mit einer minimalen Änderung der Herzfrequenz und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.
Die Studien zu einer längeren Anwendung von Milrinon reichen nicht aus, um eine Anwendungsdauer von mehr als 35 Stunden zu empfehlen.
Einige Studien untersuchten die Anwen-dung von Milrinon bei Kindern mit nicht hyperdynamischem septischem Schock (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), die Wirkung von Milrinon auf die postope-rative pulmonale Hypertonie nach Bypass zur Korrektur einer Fallot-Tetralogie (Chu et al., 2000) und die kombinierte Wirkung von Stickstoffmonoxid und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation (Cai et al., 2008).
Die Studienergebnisse waren allerdings nicht schlüssig. Deshalb kann die Anwen-dung von Milrinon bei diesen Indikationen nicht empfohlen werden.
In vitro-Untersuchungen zur Proteinbin-dung ergaben, dass Milrinon je nach Be-stimmungsmethode in therapeutisch rele-vanten Plasmakonzentrationen zu 70 – 91 % proteingebunden ist. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon betra-gen sechs bis zwölf Stunden nach gleich-bleibender Erhaltungsinfusion von 0,50 Mi-krogramm/kg KG/min ungefähr 200 ng/ml. Nach intravenösen Injektionen von 12,5 Mi-krogramm/kg KG bis 125 Mikrogramm/kg KG bei Patienten mit Herzinsuffizienz hatte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/ kg KG, eine mittlere terminale Eliminations-halbwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg KG/h.
Nach intravenösen Infusionen von 0,20 Mi-krogramm/kg KG/min bis 0,7 Mikrogramm/ kg KG/min bei Patienten mit Herzinsuffi-
zienz betrug das Verteilungsvolumen der Substanz ca. 0,45 l/kg KG, die mittlere ter-minale Eliminationshalbwertszeit 2,4 Stun-den und die Clearance 0,14 l/kg KG/h. Diese pharmakokinetischen Parameter wa-ren nicht dosisabhängig. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach den Injektionen war hingegen signifikant do-sisabhängig. Es konnte mittels Ultrazentrifu-gation gezeigt werden, dass Milrinon bei Plasmakonzentrationen zwischen 70 und 400 Nanogramm/ml bis zu 70 % an mensch-liche Plasmaproteine gebunden wird.
Sowohl die Clearance als auch die Halb-wertszeit waren bei Patienten mit Herzinsuf-fizienz entsprechend ihrer im Vergleich zu gesunden Probanden eingeschränkten Nie-renfunktion verlängert. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) zeigten, dass die terminale Eliminationshalbwertszeit bei Niereninsuffizienz verlängert ist.
Kinder und Jugendliche:
Die Clearance von Milrinon ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; allerdings ha-ben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, wobei die Clearance bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist. Als Folge dieser rascheren Clearance im Vergleich zu Erwachsenen waren die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. Bei Kindern mit normaler Nierenfunktion lagen die Steady-State-Plasmakonzentra-tionen von Milrinon nach 6- bis 12-stündi-ger Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 μg/kg/ min bei ungefähr 100 bis 300 ng/ml.
Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis 0,75 μg/kg/min bei Neugeborenen, Klein-kindern und Kindern nach offener Herz-chirurgie zeigte Milrinon ein Verteilungsvo-lumen von 0,35 bis 0,9 l/kg; zwischen den Altersgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede. Nach intravenöser Infusion von 0,5 μg/kg/min bei sehr viel zu früh Ge-borenen, um einem zu niedrigen systemi-schen Blutfluss nach der Geburt vorzu-beugen, zeigte Milrinon ein Verteilungsvolu-men von etwa 0,5 l/kg.
Verschiedene pharmakokinetische Studien zeigten, dass bei Kindern die Clearance mit zunehmendem Alter ansteigt. Kleinkinder haben eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Ver-gleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neu-geborenen betrug die Milrinon-Clearance etwa 1,64 ml/kg/min, und Frühgeborene haben eine noch niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/min).
Milrinon hat eine mittlere terminale Halb-wertszeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkin-dern und Kindern und eine mittlere termi-nale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stun-den bei Frühgeborenen.
Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale Dosierung von Milrinon bei pädiatrischen Patienten höher zu sein scheint als bei Er-wachsenen, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeits-schwelle zu erreichen. Jedoch scheint bei Frühgeborenen die optimale Dosierung niedriger zu sein als bei Kindern, um Plas-maspiegel oberhalb der pharmakodynami-schen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen.
Persistierender Ductus arteriosus:
Milrinon wird durch renale Exkretion elimi-niert und hat ein Verteilungsvolumen, das auf den extrazellulären Raum beschränkt ist. Dies lässt vermuten, dass die Volumen-belastung und die hämodynamischen Ver-änderungen infolge eines persistierenden Ductus arteriosus die Verteilung und die Exkretion von Milrinon beeinflussen könn-ten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).
Metabolismus, Ausscheidung
Milrinon wird beim Menschen überwiegend im Urin ausgeschieden. Die wichtigsten Ausscheidungsprodukte beim Menschen sind Milrinon (83 %) und dessen O-Glucu-ronid-Metabolit (12 %). Bei Gesunden ist die Ausscheidung im Urin rasch; innerhalb der ersten zwei Stunden nach Verabrei-chung werden ca. 60 % und innerhalb der ersten acht Stunden nach Verabreichung ca. 90 % der Dosis wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance von Milrinon i. v. beträgt ungefähr 0,3 l/min; dies deutet auf eine aktive Sezernierung hin.
Pharmazeutische Angaben - Corotrop® 10 mg/10 ml
Furosemid ist mit einer Reihe von Substan-zen, einschließlich Milrinon, chemisch un-verträglich. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Furosemid oder Bumetanid und Coro-trop sollten daher verschiedene intrave-nöse Zugänge gewählt werden, um eine Ausflockung zu vermeiden, oder Furosemid sollte in Tablettenform gegeben werden.
Corotrop sollte nicht mit Natriumbikarbo-nat-Infusionslösungen gemischt werden.
3 Jahre.
Die verdünnte Lösung darf nur 24 Stunden lang verwendet werden.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung sofort verbraucht wer-den. Sofern die Lösung nicht sofort ver-wendet wird, ist der Anwender für die Auf-bewahrungszeit und Aufbewahrungsbedin-gungen bis zum Gebrauch verantwortlich. Wenn die Verdünnung nicht unter kontrol-lierten und validierten Bedingungen erfolgt ist, sollte die Aufbewahrungszeit normaler-weise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Lagerungsbedingungen erforderlich.
Ampullen aus klarem Glas.
Packungen mit 5 oder 10 Ampullen zu je 10 ml Injektionslösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Corotrop ist eine klare, farblose bis blass-gelbe Lösung. Sollte es zu einer Verfärbung der Flüssigkeit oder einer Ausflockung kommen, muss die betreffende Ampulle verworfen werden.
Alle angebrochenen Ampullen sind zu be-seitigen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.