Prothromplex NF 500 Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei erworbenem Mangel der Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes, wenn eine schnelle Korrektur des Mangels erforderlich ist, wie z. B. bei einem durch die Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten verursachten Mangelzustand oder bei einer Überdosierung mit Vitamin K-Antagonisten.

Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei angeborenem Mangel von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn das gereinigte, spezifische Gerinnungsfaktoren-Konzentrat nicht zur Verfügung steht.

Prothromplex NF ist indiziert für Erwachsene. Da nur unzureichende pädiatrische Daten vorliegen, kann die Anwendung von Prothromplex NF bei Kindern nicht empfohlen werden.

Dosierung

Mit Ausnahme der Therapie und der perioperativen Prophylaxe von Blutungen während der Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten, können nur allgemeine Dosierungsrichtlinien gegeben werden. Die Behandlung sollte unter der Überwachung eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahren ist.

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen vom Schweregrad der Gerinnungsstörung, dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten ab. Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollten für jeden Patienten individuell berechnet werden. Die Dosierungsintervalle müssen an die unterschiedlichen Zirkulationshalbwertszeiten der verschiedenen Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die individuelle Dosierung kann nur anhand regelmäßiger Bestimmungen der individuellen Plasmaspiegel der jeweiligen Gerinnungsfaktoren, oder auf der Basis von Globaltests des Prothrombinkomplex-Spiegels (z. B. Quickwert, INR, Prothrombinzeit) und der kontinuierlichen Überwachung des klinischen Zustands des Patienten festgelegt werden.

Bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungstests (spezifische Tests auf Gerinnungsfaktoren und/oder Globaltests zur Bestimmung der Prothrombinkomplex-Spiegel) unerlässlich.

Blutungen und perioperative Prophylaxe während der Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Bei schweren Blutungen sowie vor Operationen mit hohem Blutungsrisiko sind Normalwerte (Quick-Wert 100 %, INR 1,0) anzustreben.

Es gilt folgende Faustregel: 1 I.E. Faktor IX/kg Körpergewicht (KG) erhöht den Quick-Wert um etwa 1 %.

Wird Prothromplex NF aufgrund von INR-Bestimmungen verabreicht, hängt die Dosis vom INR-Wert vor Behandlungsbeginn und dem angestrebten INR-Wert ab.

Die in der untenstehenden Tabelle angegebenen Dosierungen gemäß der Methode von Makris et al. (2001) sind zu befolgen.1

Die Korrektur der durch Vitamin K-Antagonisten verursachten Hämostasestörung dauert ca. 6 –

8 Stunden an. Die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Vitamin K setzt üblicherweise innerhalb von 4 – 6 Stunden ein. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Vitamin K und einem Prothrombinkomplex in der Regel keine wiederholte Behandlung mit Prothrombinkomplex vom Menschen erforderlich.

Da es sich hierbei um empirische Empfehlungen handelt, und sowohl die Recovery als auch die Wirkungsdauer variieren können, muss die INR während der Behandlung überwacht werden.

Blutung und perioperative Prophylaxe bei angeborenem Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn das spezifische Gerinnungsfaktoren-Konzentrat nicht zur Verfügung steht Die Berechnung der für die Behandlung benötigten Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass ca. 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor IX-Aktivität im Plasma um ca. 0,015 I.E./ml und 1 I.E. Faktor VII pro kg Körpergewicht die Faktor VII-Aktivität im Plasma um ca. 0,024 I.E./ml erhöht. 1 I.E. Faktor II oder Faktor X pro kg Körpergewicht erhöht die Faktor II- oder Faktor X-Aktivität im Plasma um 0,021 I.E./ml.²

Die Dosis eines verabreichten spezifischen Gerinnungsfaktors wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die sich auf den aktuellen WHO-Standard für den jeweiligen Faktor beziehen. Die Aktivität eines spezifischen Gerinnungsfaktors im Plasma wird entweder als Prozentwert (bezogen auf Normalplasma vom Menschen) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den internationalen Standard für spezifische Faktorenkonzentrate) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Gerinnungsfaktor-Aktivität entspricht der Menge in einem Milliliter normalem Plasma vom Menschen. Die Berechnung der benötigten Dosis am Beispiel von Faktor X basiert auf der empirischen Erkenntnis, dass eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor X pro kg Körpergewicht die Faktor X-Aktivität im Plasma um 0,017 I.E./ml steigert. Die benötigte Dosis wird gemäß deren Formel

berechnet, wobei 60 (ml/kg) der reziproke Wert der geschätzten Recovery ist.

Ist die individuelle Recovery des Patienten bekannt, so sollte dieser Wert zur Berechnung verwendet werden.

Maximale Einzeldosis

1 Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over-Anticoagulation. Br.J.Haematol. 2001;114: 271-280.

2 Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2007;98(4): 790-797.

Zur Korrektur der INR-Werte ist es nicht erforderlich, die Dosis von 50 I.E./kg zu überschreiten. Werden bei schweren Blutungen höhere Dosen benötigt, muss der behandelnde Arzt den Nutzen der Behandlung gegen das mögliche Risiko abwägen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Prothromplex NF bei Kindern und Jugendlichen vor.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Prothromplex NF ist langsam intravenös zu verabreichen. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte 2 ml pro Minute (60 I.E./Min.) nicht übersteigen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Bekannte Allergie gegen Heparin oder Heparin-induzierte Thrombozytopenie in der Anamnese.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel weiter zu verbessern, ist es wichtig, die Produktbezeichnung und Chargennummer des verabreichten Arzneimittels sorgfältig zu dokumentieren.

Es sollte ein Spezialist mit Erfahrung in der Behandlung von Gerinnungsstörungen zu Rate gezogen werden.

Bei Patienten mit erworbenem Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (z. B. unter Therapie mit Vitamin K-Antagonisten) sollte Prothromplex NF nur angewendet werden, wenn eine rasche Korrektur der Prothrombinkomplexspiegel notwendig ist, wie z. B. bei starken Blutungen oder Notoperationen. In anderen Fällen genügt oft eine Dosisreduktion der Vitamin K-Antagonisten und/oder die Verabreichung von Vitamin K.

Patienten unter Vitamin K-Antagonisten-Behandlung können eine erhöhte Gerinnungsbereitschaft haben, die durch Infusion von Prothrombinkomplex vom Menschen verstärkt werden kann.

Bei einem angeborenen Mangel an Vitamin K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren sollte, falls verfügbar, vorzugsweise das spezifische Gerinnungsfaktorenkonzentrat verabreicht werden.

Allergisch bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und anaphylaktischer Schock, wurden für Prothromplex NF berichtet.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen oder anaphylaktischen Typ, ist die Injektion/Infusion sofort abzubrechen. Bei einem Schock sind die medizinischen Standardmaßnahmen für eine Schockbehandlung durchzuführen.

Thromboembolie, DIC, Fibrinolyse

Werden Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen mit Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen, einschließlich Prothromplex NF, behandelt, besteht insbesondere bei wiederholter Verabreichung das Risiko einer Thrombose und einer Disseminierter Intravasalen Gerinnung (DIC).

Arterielle und venöse thomboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen (z. B. Insult), Lungenembolie sowie DIC wurden mit Prothromplex NF berichtet.

Dieses Risiko kann bei der Behandlung eines isolierten FVII-Mangels erhöht sein, da die anderen Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren mit längeren Halbwertszeiten zu beträchtlich höheren Spiegeln als normal kumulieren können. Patienten, die Prothrombinkomplex-Konzentrate vom Menschen erhalten, sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer intravasalen Gerinnung oder Thrombose überwacht werden. Aufgrund des erhöhten Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei der Anwendung von Prothrombinkomplex-Konzentraten bei

• Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Anamnese,

• Patienten mit Lebererkrankungen,

• peri-- und postoperativen Patienten

• Neugeborenen oder

• andere Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse oder disseminierter intravasaler Gerinnung

eine besonders engmaschige Überwachung erforderlich. In all diesen Situationen sollte der mögliche Nutzen der Behandlung gegen das Komplikationsrisiko abgewogen werden.

Virussicherheit

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die durch Arzneimittel übertragen werden können, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt worden sind, schließen die Auswahl der Spender, das Testen der einzelnen Blutspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie die Durchführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma die Möglichkeit einer Infektionskrankheit durch Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam erachtet für umhüllte Viren wie das Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und Hepatitis C-Virus (HCV) und für das nicht-umhüllte Hepatitis A-Virus.

Für nicht-umhüllte Viren wie das Parvovirus B19 können diese Maßnahmen möglicherweise nur begrenzt wirksam sein. Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für Schwangere (Infektion des Fötus) und für Menschen mit Immundefekten oder gesteigerter Erythropoese (z. B. hämolytische Anämie) haben.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Prothromplex NF an einen Patienten die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung aufzuzeichnen, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimittels aufrechtzuerhalten.

Für Patienten, die regelmäßig/wiederholt aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel erhalten, sollten geeignete Impfungen (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 68 mg Natrium pro Durchstechflasche bzw. 0,14 mg Natrium pro Internationaler Einheit, entsprechend 3,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Heparin

Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Anzahl der Blutzellen vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung. Die Anwendung von heparinhaltigen Arzneimitteln sollte bei Patienten mit Heparin-induzierten allergischen Reaktionen in der Anamnese vermieden werden.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Prothromplex NF bei Kindern empfehlen zu können.

Prothrombinkomplex-Konzentrate vom Menschen neutralisieren die Wirkung einer Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Interferenz mit biologischen Tests

Werden hohe Dosen von Prothrombinkomplex vom Menschen angewendet, so ist bei der

Durchführung Heparin-empfindlicher Gerinnungsanalysen das im Präparat als Bestandteil enthaltene Heparin zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Prothromplex NF auf die Fertilität wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Die Sicherheit von humanem Prothrombinkomplex während der Schwangerschaft und der Stillzeit wurde bisher nicht überprüft.

Es liegen keine entsprechenden Daten zur Anwendung von Prothromplex NF während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Tierversuche sind nicht aussagekräftig hinsichtlich der Sicherheit in der Schwangerschaft, der embryonalen/fötalen Entwicklung, der Geburt oder der postnatalen Entwicklung. Daher sollte Prothromplex NF während der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikation verabreicht werden.

Zum Risiko einer Infektion mit Parvovirus B19 während der Schwangerschaft, siehe Abschnitt 4.4.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Substitutionstherapie mit Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen, einschließlich die

Therapie mit Prothromplex NF, kann zur Bildung zirkulierender Antikörper, die einen oder mehrere Faktoren des Prothrombin-Komplexes vom Menschen hemmen, führen. Bei Auftreten dieser Inhibitoren manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort.

Allergische oder anaphylaktische Reaktionen wurden häufig beobachtet. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erhöhte Körpertemperatur wurde häufig beobachtet.

Gefäßerkrankungen

Bei Verabreichung von Prothrombinkomplex vom Menschen besteht ein Risiko für das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Sicherheit in Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4. Tabellarische Übersicht über die Nebenwirkungen

Von den in der nachfolgenden Tabelle gelisteten Nebenwirkungen wurden nur der akute

Myokardinfarkt, die venösen Thrombosen und Fieber in einer klinischen Studie mit Prothromplex NF zur Aufhebung der oralen Antikoagulation bei Patienten (n = 61) mit erworbenen Mangel an den Faktoren des Prothrombinkomplexes (FII, VII, IX, X) berichtet. Alle anderen Nebenwirkungen wurden nur im Rahmen der Postmarketing-Überwachung beobachtet.

Die in der Tabelle angegebenen Häufigkeitskategorien wurden mit Hilfe statistischer Methoden bestimmt, wobei davon ausgegangen wurde, dass jede Nebenwirkung in der klinischen Studie mit 61 Patienten hätte auftreten können.

Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung von Prothromplex NF auftreten können, sind nachfolgend gemäß dem MedDRA Organklassensystem (Version 15.1) aufgelistet. Innerhalb der jeweiligen Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen stets nach abnehmender Schwere geordnet.

Die Häufigkeitsintervalle sind dabei definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, aber < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 aber < 1/100), selten (≥ 1/10.000 aber < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) und unbekannt (eine Abschätzung der Häufigkeit ist anhand der verfügbaren Daten nicht möglich).

* Bildung bei Patienten mit angeborenem Faktorenmangel

** In klinischen Studien beobachtet

Klasseneffekte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioödem, Parästhesie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Reaktionen an der Infusionsstelle Erkrankungen des Nervensystems: Lethargie

Psychiatrische Erkrankungen: Unruhe

Kinder und Jugendliche

Informationen zu Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Bei Anwendung hoher Dosen von Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen wurden Myokardinfarkte, DIC, venöse Thrombosen und Lungenembolien beobachtet. Daher besteht bei Überdosierung ein gesteigertes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie.