Abseamed® 6.000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Laktose: Nein
Abseamed® ist angezeigt zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chro- nischer Niereninsuffizienz:
der Anämie und zur Reduktion des Trans-
fusionsbedarfs bei Erwachsenen mit so- liden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen aufgrund des All- gemeinzustandes (beispielsweise kardio- vaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) ein Trans- fusionsrisiko besteht.
Abseamed® ist angezeigt zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Erwach- senen im Rahmen eines Eigenblut-Spende- programms. Die Behandlung sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobinspiegel 10 bis 13 g/dl [6,2 bis 8,1 mmol/l], kein Eisenmangel) durchgeführt werden, falls blutgewinnende Maßnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, bei geplanten größeren operativen Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz for- dern (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten bei Männern).
Abseamed® ist angezeigt zur Reduktion des Bedarfs an Fremdbluttransfusionen bei Erwachsenen ohne Eisenmangel vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff mit hohem Risiko für Transfusionskompli- kationen. Es sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (z. B. Hämoglobin- spiegel von 10 bis 13 g/dl bzw. 6,2 bis 8,1 mmol/l) und einem erwarteten Blutver- lust von 900 – 1.800 ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspende- programm teilnehmen können.
Abseamed® ist angezeigt zur Behandlung der symptomatischen Anämie (Hämoglo- binspiegel von ≤ 10 g/dl) bei Erwachsenen mit primären Niedrigrisiko Myelodysplasti- schen Syndromen (MDS) (niedrig oder intermediär-1) und niedrigen Erythropoietin- Serumspiegeln (< 200 mU/ml).
Die Behandlung mit Abseamed® muss unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit den oben genannten Indikationen haben.
Dosierung
Andere Ursachen einer Anämie (Eisen-, Fol- säure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminium- intoxikation, Infektionen oder Entzündun- gen, Blutverlust, Hämolyse und Knochen- markfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin alfa sowie vor einer geplanten Dosiserhöhung abgeklärt und behandelt werden. Um ein optimales Ansprechen auf Epoetin alfa zu gewährleisten, müssen ausreichende Eisen- reserven sichergestellt werden und falls notwendig muss eine Eisensubstitution er- folgen (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der symptomatischen Anä- mie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz
Die Symptome und die Folgeerscheinun- gen der Anämie können abhängig von Al- ter, Geschlecht und Komorbiditäten variie- ren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei je- dem einzelnen Patienten ist notwendig.
Der empfohlene Zielwert der Hämoglobin- konzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l). Abseamed® soll
Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchent- lich 50 I.E./kg KG.
Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis der gewünschte Zielbe- reich der Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) er- reicht wird (dies sollte in mindestens 4-wö- chentlichen Abständen erfolgen).
Erhaltungsphase
Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis
Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.
Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie
Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Ge- schlecht und Gesamtkrankheitslast variie- ren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei je- dem einzelnen Patienten ist notwendig.
®
angewendet werden, um den Hämoglobin-
liegt zwischen 75 I.E./kg KG und 300 I.E./kg
Abseamed
sollte Patienten mit Anämie
wert auf nicht mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von vier Wochen soll ver- mieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine
KG.
Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis
(z. B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl
(6,2 mmol/l)) gegeben werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg KG subkutan dreimal pro Woche.
®
angemessene Dosisanpassung, wie ange-
7,5 mmol/l) zu halten.
Alternativ kann Abseamed
einmal wöchent-
geben, durchgeführt werden.
Aufgrund patientenindividueller Unterschie- de können für einen Patienten gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte ober- und unterhalb der gewünschten Hämoglobin- konzentration beobachtet werden. Dieser Variabilität in der Hämoglobinkonzentration soll durch Dosisanpassung unter Berück- sichtigung des Hämoglobinkonzentrations- bereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnet werden.
Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden. Wenn das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) im Monat ansteigt oder das Hämoglobin anhaltend 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, ist die Dosierung von Abseamed® um 25 % zu reduzieren. Überschreitet die Hämoglobinkonzentration 13 g/dl (8,1 mmol/l), ist die Therapie bis zu einem Absinken unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu unterbrechen. Anschließend ist die Therapie mit Abseamed® mit einer Dosis von 25 % unter der vorherigen wieder auf- zunehmen.
Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied- rigste zugelassene wirksame Dosis von Ab- seamed®, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird, unter Aufrechterhaltung einer Hämoglobin- konzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis von Abseamed® bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gesteigert wird. Bei Pa- tienten mit einem schlechten Ansprechen des Hämoglobinwertes auf ESAs sollten alternative Gründe für das schlechte An- sprechen bedacht werden (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.1).
Die Behandlung mit Abseamed® erfolgt in zwei Phasen – der Korrektur- und der Er- haltungsphase.
Erwachsene Hämodialysepatienten
Bei Hämodialysepatienten sollte, falls ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.
Patienten mit anfänglich sehr niedrigem Hb-Wert (< 6 g/dl oder < 3,75 mmol/l) be- nötigen möglicherweise höhere Erhaltungs- dosen als Patienten, bei denen die anfäng- liche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb > 8 g/dl oder > 5 mmol/l).
Noch nicht dialysepflichtige Erwachsene mit Niereninsuffizienz
In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Abseamed® subkutan angewendet werden.
Korrekturphase
Anfangsdosis 50 I.E./kg KG dreimal pro Woche, falls notwendig mit einer Dosisstei- gerung von 25 I.E./kg KG (dreimal pro Wo- che), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist (dieses sollte in Abständen von wenigs- tens 4 Wochen erfolgen).
Erhaltungsphase
Während der Erhaltungsphase kann Abseamed® dreimal pro Woche und im Fall einer subkutanen Anwendung auch einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen angewendet werden.
Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis und des Dosisintervalls vorgenom- men werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Ein verlängertes Dosisintervall kann eine Erhöhung der Dosis erfordern.
Die maximale Dosis sollte 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche, 240 I.E./kg KG (bis zu einem Maximum von 20.000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg KG (bis zu einem Maximum von 40.000 I.E.) einmal alle zwei Wochen nicht überschreiten.
Erwachsene Peritonealdialyse-Patienten
In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Abseamed® subkutan angewendet werden.
Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche.
Erhaltungsphase
Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwi- schen 25 I.E./kg und 50 I.E./kg KG zwei- mal pro Woche, verteilt auf zwei gleich große Injektionen.
Es sollte eine entsprechende Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die
lich subkutan in einer initialen Dosierung von
450 I.E./kg KG gegeben werden.
Es sollte eine entsprechende Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinkonzentration im gewünschten Konzentrationsbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.
Aufgrund patientenindividueller Unterschiede können für einen Patienten gelegentlich indi- viduelle Hämoglobinkonzentrationen ober- und unterhalb des gewünschten Hämo- globinkonzentrationsbereiches beobachtet werden. Dieser Variabilität in der Hämo- globinkonzentration soll durch Dosisanpas- sung unter Berücksichtigung des Hämo- globinkonzentrationsbereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) be- gegnet werden. Eine anhaltende Hämo- globinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden; nach- folgend werden Richtlinien für eine geeig- nete Dosisanpassung beschrieben, wenn die Hämoglobinkonzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet.
-
Wenn nach 4 Behandlungswochen die Hämoglobinkonzentration um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die Retikulo- zytenzahl um ≥ 40.000 Zellen/μl gegen- über dem Ausgangswert angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg KG drei- mal pro Woche oder 450 I.E./kg KG ein- mal pro Woche beibehalten werden.
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Wenn der Anstieg der Hämoglobin- konzentration < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. der Anstieg der Retikulozytenzahl
< 40.000 Zellen/μl gegenüber dem Aus- gangswert beträgt, sollte die Dosis auf 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche ange- hoben werden. Wenn nach weiteren 4 Be- handlungswochen mit 300 I.E./kg KG drei- mal pro Woche die Hämoglobinkonzen- tration um ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40.000 Zel- len/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche beibehalten werden.
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Ist dagegen die Hämoglobinkonzentra- tion um < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. die Retikulozytenzahl um < 40.000 Zellen/μl gegenüber dem Ausgangswert angestie- gen, ist ein Ansprechen auf die Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
Dosisanpassung zur Erhaltung einer Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l)
Steigt die Hämoglobinkonzentration um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat oder überschreitet die Hämoglobinkonzen- tration den Wert von 12 g/dl (7,5 mmol/l), ist die Abseamed®-Dosis um ca. 25 bis 50 % zu reduzieren.
Steigt die Hämoglobinkonzentration auf mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) an, wird die Therapie unterbrochen, bis der Wert wieder unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) abfällt. Danach wird die Behandlung mit Abseamed® in einer gegenüber der vorangehenden Do- sierung um 25 % reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
Die empfohlene Dosierung wird in neben- stehendem Diagramm beschrieben.
Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied- rigste zugelassene Dosis der die Erythro- poese stimulierenden Wirkstoffe (ESAs) verwendet wird, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damit ver- bundenen Symptome sicherstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie soll- te die Behandlung mit Abseamed® einen Monat lang fortgesetzt werden.
Behandlung erwachsener Patienten, die an einem autologen Blutspendepro- gramm teilnehmen
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit 33 bis 39 %), die einen Blutvolumenersatz
≥ 4 Einheiten Blut benötigen, sollten über einen Zeitraum von 3 Wochen vor der Ope- ration mit Abseamed® in einer Dosierung von 600 I.E./kg KG zweimal pro Woche in- travenös behandelt werden. Abseamed® ist nach Beendigung der Eigenblutspende an- zuwenden.
Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopä- discher Eingriff vorgesehen ist
Die empfohlene Dosierung beträgt 600 I.E./ kg KG Abseamed®, die einmal wöchentlich über drei Wochen (Tag -21, -14 und -7) vor dem operativen Eingriff und am Tag des Eingriffs (Tag 0) subkutan gegeben werden.
Falls medizinisch indiziert, kann die prä- operative Zeit auf weniger als drei Wochen verkürzt werden. Hierbei sollte Abseamed® in einer Dosierung von 300 I.E./kg KG je- weils täglich an 10 aufeinanderfolgenden Tagen vor dem Eingriff, am Tag der Opera- tion sowie 4 Tage unmittelbar danach sub- kutan gegeben werden.
Wenn der Hämoglobinspiegel präoperativ einen Wert von ≥ 15 g/dl (9,38 mmol/l) er- reicht, sollte die Gabe von Abseamed® be- endet und keine weitere Dosis mehr gege- ben werden.
September 2019Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder inter- mediär-1)
Abseamed® sollte Patienten mit symptoma- tischer Anämie (z. B. Hämoglobinkonzen- tration von ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]) gegeben werden.
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 450 I.E./kg KG Abseamed® (maximale Ge- samtdosis von 40.000 I.E.), die einmal wö- chentlich mit einem Abstand von mindes- tens 5 Tagen zwischen den Dosen subku- tan gegeben wird.
Geeignete Dosisanpassungen sollten vor- genommen werden, um die Hämoglobin- konzentrationen im Zielbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Es wird empfohlen, das initiale erythroide Ansprechen 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung zu beurteilen. Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis sollte jeweils um einen Dosisschritt erfolgen (siehe Diagramm unten). Eine Hämoglobin- konzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden.
Dosiserhöhung: Die Dosis sollte maximal
1.050 I.E./kg KG (Gesamtdosis 80.000 I.E.) wöchentlich nicht überschreiten. Falls der Patient nicht mehr anspricht oder die Hä- moglobinkonzentration nach einer Dosisre- duktion um ≥ 1 g/dl abfällt, sollte die Dosis um einen Dosisschritt angehoben werden. Zwischen den Dosissteigerungen sollte ein Abstand von mindestens 4 Wochen liegen.
Dosisunterbrechung und Dosisreduktion: Die Gabe von Epoetin alfa sollte unterbro-
chen werden, wenn die Hämoglobinkon- zentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) übersteigt. Sobald die Hämoglobinkonzentration auf
< 11 g/dl gefallen ist, kann die Gabe mit der gleichen Dosis oder mit einer um einen Dosisschritt darunter liegenden Dosis je nach ärztlicher Beurteilung wieder aufge- nommen werden. Bei einem raschen An- stieg der Hämoglobinkonzentration (> 2 g/ dl über 4 Wochen) sollte die Senkung der Dosis um einen Dosisschritt in Betracht gezogen werden.
Siehe untenstehende Abbildung
Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Ge- schlecht und Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krank- heitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.
Kinder und Jugendliche
Behandlung der symptomatischen Anä- mie bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Die Symptome und die Folgeerscheinun- gen der Anämie können abhängig von Al- ter, Geschlecht und Komorbiditäten variie- ren; eine ärztliche Bewertung des klinischen
Krankheitsverlaufes und -zustandes bei je- dem einzelnen Patienten ist notwendig.
Bei Kindern und Jugendlichen liegt der empfohlene Bereich der Hämoglobinkon- zentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l). Abseamed® soll ange- wendet werden, um den Hämoglobinwert auf nicht mehr als 11 g/dl (6,8 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von vier Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine ange- messene Dosisanpassung, wie angege- ben, durchgeführt werden.
Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied- rigste zugelassene Dosis von Abseamed®, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome er- möglicht, angewandt wird.
Die Behandlung mit Abseamed® erfolgt in zwei Phasen – der Korrektur- und der Er- haltungsphase.
Bei Kindern und Jugendlichen unter Hämo- dialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, sollte die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.
Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchent- lich 50 I.E./kg KG.
Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder an- zuheben, bis der gewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).
Erhaltungsphase
Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämo- globinwerte im gewünschten Bereich zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) zu halten.
Im Allgemeinen benötigen Kinder unter 30 kg Körpergewicht höhere Erhaltungsdosen als Kinder über 30 kg und Erwachsene.
Kinder und Jugendliche mit anfänglich sehr niedrigem Hämoglobin-Wert (< 6,8 g/dl oder
< 4,25 mmol/l) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit ini- tial höherem Hämoglobin-Wert (> 6,8 g/dl oder > 4,25 mmol/l).
Anämie bei Patienten mit chronischer
Behandlung von kinderchirurgischen Patienten, die an einem autologen Blut- spendeprogramm teilnehmen
Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Behandlung pädiatrischer Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädi- scher Eingriff vorgesehen ist
Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handha- bung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
Vor dem Gebrauch die Abseamed® Fertig- spritze auf Raumtemperatur erwärmen las- sen. Dies dauert gewöhnlich 15 bis 30 Mi- nuten.
Wie bei jedem injizierbaren Produkt ist zu prüfen, dass weder Schwebepartikel in der Lösung noch Farbveränderungen vorhan- den sind. Abseamed® ist ein steriles, je- doch nicht konserviertes Produkt und nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Behandlung der symptomatischen Anä- mie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämo- dialysepatienten), sollte die Anwendung von Abseamed® vorzugsweise intravenös erfol- gen.
Steht ein intravenöser Zugang nicht unmit- telbar zur Verfügung (noch nicht dialyse- pflichtige Patienten sowie Peritonealdialyse- Patienten), kann Abseamed® als subkutane Injektion angewendet werden.
Behandlung von erwachsenen Patien- ten mit chemotherapieinduzierter Anä- mie
Abseamed® sollte als subkutane Injektion gegeben werden.
Behandlung erwachsener Patienten, die an einem autologen Blutspendepro- gramm teilnehmen
Abseamed® sollte intravenös gegeben wer- den.
Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopä- discher Eingriff vorgesehen ist
®
Intravenöse Gabe
Über mindestens ein bis fünf Minuten in Abhängigkeit von der Gesamtdosis geben. Bei Hämodialysepatienten kann die Injek- tion während der Dialyse als Bolusinjektion in die venöse Zugangsstelle zwischen Dialy- sator und Tropfkammer erfolgen. Alternativ kann die Injektion nach der Dialyse in den Schlauch der Shuntpunktionsnadel erfolgen. Anschließend mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung nachspülen, um sicherzu- stellen, dass das Präparat vollständig in den Kreislauf gelangt (siehe Abschnitt Dosie- rung, „Erwachsene Hämodialysepatienten“).
Eine langsamere Gabe ist bei Patienten vorzuziehen, die auf die Behandlung mit grippeähnlichen Symptomen reagieren (sie- he Abschnitt 4.8).
Abseamed® darf nicht als eine intravenöse Infusion oder zusammen mit anderen Arz- neimittellösungen gegeben werden (weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6).
Subkutane Injektion
Ein maximales Volumen von 1 ml pro Injek- tionsstelle sollte im Allgemeinen nicht über- schritten werden. Größere Injektionsvolu- mina sollten auf mehrere Injektionsstellen verteilt werden.
Die Injektionen sollten entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauch- wand gegeben werden.
In den Situationen, in denen der behan- delnde Arzt feststellt, dass ein Patient oder eine Pflegekraft Abseamed® sicher und ef- fektiv selbst subkutan anwenden kann, sollte eine Einweisung über die richtige Dosierung und Anwendung stattfinden.
Graduierungsringe
Die Fertigspritze zeigt Graduierungsringe für die anteilige Anwendung einer Dosis (siehe Abschnitt 6.6). Dennoch ist dieses Produkt nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Es soll nur eine Dosis Abseamed je Fertig- spritze entnommen werden.
Eine „Anleitung zur Selbstinjektion“ findet sich am Ende der Packungsbeilage.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
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Patienten, die unter der Behandlung mit irgendeinem Erythropoetin an einer Ery- throblastopenie (pure red cell aplasia,
Niereninsuffizienz vor Initiierung einer
Abseamed
sollte als subkutane Injektion
PRCA) erkranken, dürfen kein Abseamed®
Dialyse oder unter Peritonealdialyse Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoe- tin alfa bei anämischen Patienten mit chro- nischer Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dialyse oder unter Peritonealdialyse ist nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten für die subkutane Anwendung von Epoetin alfa in dieser Population sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfeh- lung zur Dosierung gegeben werden.
Behandlung von pädiatrischen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen, die eine Chemotherapie erhalten, ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).
gegeben werden.
Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder inter- mediär-1)
Abseamed® sollte als subkutane Injektion gegeben werden.
Behandlung der symptomatischen Anä- mie bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung
Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen ein intrave- nöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), sollte die Anwen- dung von Abseamed® vorzugsweise intra- venös erfolgen.
oder ein anderes Erythropoetin erhalten (siehe Abschnitt 4.4 – Erythroblastopenie).
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Unkontrollierter Bluthochdruck.
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Alle Gegenanzeigen, die bei einem auto- logen Blutspendeprogramm beachtet werden müssen, sind bei einer supple- mentierenden Behandlung mit Abseamed® ebenfalls zu berücksichtigen.
Bei Patienten, die für einen elektiven ortho- pädischen Eingriff vorgesehen sind, und die nicht an einem autologen Blutspendepro- gramm teilnehmen können, ist die Anwen- dung von Abseamed® bei folgenden Vor-, Begleit- oder Grunderkrankungen kontra- indiziert: schwere koronare Herzkrankheit,
periphere arterielle Verschlusskrankheit, vaskuläre Erkrankung der Karotiden oder zerebrovaskuläre Erkrankung; bei Patienten mit vor kurzem eingetretenem Herzinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis.
– Chirurgische Patienten, bei denen keine adäquate Thromboseprophylaxe durch- geführt werden kann.
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Allgemein
Bei allen Patienten, die mit Epoetin alfa be- handelt werden, sollte der Blutdruck eng- maschig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden. Epoetin alfa sollte mit Vorsicht angewendet werden bei unbehan- deltem, unzureichend behandeltem oder schlecht einstellbarem Bluthochdruck. Eine zusätzliche oder verstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist der Blut- druck nicht kontrollierbar, sollte die Be- handlung mit Epoetin alfa beendet werden.
Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe und einer intensivmedizini- schen Betreuung bedurften, traten unter der Behandlung mit Epoetin alfa auch bei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches Warnsignal sollten insbesondere plötzlich einsetzende, stechende, migräne- artige Kopfschmerzen beachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Epoetin alfa sollte bei Patienten mit Epilep- sie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Allgemeinerkrankungen, die mit einer erhöhten Krampfneigung einhergehen, wie
z. B. ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen, vorsichtig angewendet werden.
Epoetin alfa ist bei Patienten mit chro- nischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht an- zuwenden. Die Sicherheit von Epoetin alfa ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörun- gen bisher nicht erwiesen.
Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulä- ren Ereignissen (TVEs) wurde bei Patienten beobachtet, die mit ESAs behandelt wur- den (siehe Abschnitt 4.8). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosen und Em- bolien (darunter einige mit tödlichem Aus- gang) wie z. B. tiefe Venenthrombose, Lun- genembolie, Netzhautthrombose und Myo- kardinfarkt. Darüber hinaus wurde über ze- rebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische Attacken) berichtet.
September 2019Das berichtete Risiko für diese TVEs sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behand- lung mit Epoetin alfa abgewogen werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit vor- bestehenden Risikofaktoren für TVEs wie Adipositas und anamnestisch bekannte TVEs (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungen- embolie oder zerebrovaskulärer Insult).
Bei allen Patienten ist der Hämoglobinspie- gel engmaschig zu überwachen, da poten- tiell ein erhöhtes Risiko für thromboemboli- sche Ereignisse und tödliche Verläufe be- steht, wenn Patienten behandelt wurden, deren Hämoglobinkonzentration über dem
Konzentrationsbereich liegt, für den das Produkt indiziert ist.
Während der Behandlung mit Epoetin alfa kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung rückläufig. Zusätzlich wurde über Thrombozythämie über dem normalen Bereich hinaus berich- tet. Es wird empfohlen, die Thrombozyten- zahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmäßig zu überwachen.
Alle anderen Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Alumi- niumintoxikation, Infektionen oder Entzün- dungen, Blutverlust, Hämolyse oder Kno- chenmarkfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin alfa sowie vor einer geplanten Dosiserhö- hung abgeklärt und behandelt werden. In den meisten Fällen gehen gleichzeitig mit der Zunahme des gepackten Zellvolumens die Ferritinwerte im Serum zurück. Um ein optimales Ansprechen auf Epoetin alfa zu gewährleisten, müssen ausreichende Ei- senreserven sichergestellt werden und falls notwendig, eine Eisensubstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.2):
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Für Patienten mit chronischer Nierenin- suffizienz, deren Serumferritinwerte unter 100 ng/ml liegen, wird eine orale Eisen-II- Substitution empfohlen (entsprechend einer Dosierung von 200 bis 300 mg ele- mentares Eisen/Tag für Erwachsene und 100 bis 200 mg/Tag für Kinder und Ju- gendliche).
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Für Tumorpatienten wird eine orale Ei- sen-II-Substitution (entsprechend einer Dosierung von 200 bis 300 mg elemen- tares Eisen/Tag) empfohlen, wenn die Transferrin-Sättigung unter 20 % liegt.
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Für Patienten in einem autologen Blut- spendeprogramm sollte mit der oralen Eisen-II-Substitution (entsprechend einer Dosierung von 200 mg elementares Ei- sen/Tag) bereits einige Wochen vor der Eigenblutspende begonnen werden, um vor der Einleitung der Behandlung mit Epoetin alfa sowie in deren weiterem Verlauf ausreichend hohe Eisenreserven zu gewährleisten.
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Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist, soll- ten während der gesamten Dauer der Behandlung mit Epoetin alfa eine orale Eisen-II-Substitution (entsprechend einer Dosierung von 200 mg elementares Ei- sen/Tag) erhalten. Wenn möglich, sollte mit der Eisensubstitution bereits vor Ein- leitung der Behandlung mit Epoetin alfa begonnen werden, um adäquate Eisen- reserven zu gewährleisten.
Sehr selten wurde die Entwicklung oder Exazerbation einer Porphyrie bei mit Epoe- tin alfa behandelten Patienten beobachtet. Epoetin alfa sollte bei Patienten mit Por- phyrie mit Vorsicht angewendet werden.
Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs), einschließ- lich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können,
im Zusammenhang mit Epoetin-Behand- lungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epoetinen beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symp- tome hingewiesen und engmaschig im Hin- blick auf Hautreaktionen überwacht wer- den. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Abseamed® un- verzüglich beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Abseamed® eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit Abseamed® zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen wer- den.
Um die Rückverfolgbarkeit von Erythropoese- stimulierenden Substanzen (ESAs) zu ver- bessern, soll der Handelsname und die Char- genbezeichnung des angewendeten ESAs deutlich in die Patientenakte eingetragen (oder festgelegt) werden.
Patienten sollen nur unter geeigneter Über- wachung von einem ESA auf ein anderes umgestellt werden.
Erythroblastopenie (PRCA)
Über das Auftreten einer antikörpervermit- telten Erythroblastopenie (PRCA) wurde nach monate- bis jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Ebenfalls traten Fälle bei Patienten mit Hepatitis C auf, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wur- den, während ESAs begleitend eingesetzt wurden. Epoetin alfa ist für die Behandlung einer Anämie, die mit Hepatitis C assoziiert ist, nicht zugelassen.
Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobin- werte (1 – 2 g/dl bzw. 0,62 – 1,25 mmol/l pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Trans- fusionen, sollten der Retikulozytenwert be- stimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen (z. B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxi- kation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfi- brose jeglicher Genese) abgeklärt werden.
Bei einer paradoxen Verminderung der Hä- moglobinwerte und der Entwicklung einer schweren Anämie, die mit einem erniedrig- ten Retikulozytenwert einhergeht, sollten die Behandlung mit Epoetin alfa sofort ab- gesetzt und die Anti-Erythropoetin-Antikör- per bestimmt werden. Eine Untersuchung des Knochenmarks zur Diagnose einer PRCA sollte ebenfalls erwogen werden.
Aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie begon- nen werden.
Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen und Kindern mit chro- nischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz, die mit Epoetin alfa behandelt wer- den, sollten regelmäßig Hämoglobin-Be- stimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht wird. Dieser soll danach in regelmäßigen Abstän- den überprüft werden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz sollte der Hämoglobinanstieg unge- fähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betra- gen und 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko der Zu- nahme eines Bluthochdrucks zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungs- konzentration den oberen Grenzwert des in Abschnitt 4.2 angegebenen Bereichs der Hämoglobinkonzentration nicht überschrei- ten. In klinischen Studien wurde ein erhöh- tes Risiko hinsichtlich Tod und schwerwie- gende kardiovaskuläre Ereignisse beob- achtet, wenn ESAs angewendet wurden, um eine Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.
Kontrollierte klinische Studien haben kei- nen signifikanten Nutzen gezeigt, der der Anwendung von Epoetinen zuzuschreiben ist, wenn die Hämoglobinkonzentration über den Wert erhöht ist, der für die Kontrolle der Anämie symptomatisch und zur Ver- meidung von Bluttransfusionen notwendig ist.
Vorsicht ist geboten, wenn die Abseamed®- Dosis bei Patienten mit chronischer Nieren- insuffizienz gesteigert wird, da hohe kumu- lative Epoetin-Dosen mit einem gesteiger- ten Mortalitätsrisiko, schwerwiegenden kar- diovaskulären und zerebrovaskulären Ereig- nissen assoziiert sein können. Bei Patienten, die ein schlechtes Ansprechen des Hämo- globinwertes auf Epoetin zeigen, sollten al- ternative Gründe für das schlechte Anspre- chen bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz, denen Epoetin alfa subkutan gege- ben wird, sollten regelmäßig Kontrollen hin- sichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes Ansprechen von Patienten auf eine Behandlung mit Epoetin alfa, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben, durchge- führt werden. Dies zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobin- werte trotz Steigerung der Epoetin-alfa- Dosis (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Anwendung von Epoetin alfa in länge- ren Dosierungsintervallen (länger als einmal wöchentlich) können bei einigen Patienten möglicherweise keine ausreichenden Hämo- globinwerte aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 5.1), so dass eine Erhöhung der Epoetin-alfa-Dosis erforderlich werden kann. Die Hämoglobinwerte sind regelmäßig zu kontrollieren.
Shuntthrombosen sind insbesondere bei Hämodialysepatienten aufgetreten, die eine Tendenz zur Hypotonie aufweisen oder de- ren arteriovenöse Fisteln Komplikationen aufweisen (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige Shuntkorrektur und Thromboseprophylaxe durch Verabreichung von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusam- menhang nicht festgestellt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem (oder ansteigendem)
Kaliumwert sollte zusätzlich zu einer geeig- neten Behandlung der Hyperkaliämie erwo- gen werden, die Epoetin-alfa-Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte zu un- terbrechen.
Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Epoetin-alfa-Behandlung ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Ein Ver- schluss des Dialysesystems ist bei nicht optimaler Heparinisierung möglich.
Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Epoetin alfa bei Erwachsenen mit Nierenin- suffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizi- enz nicht beschleunigt.
Behandlung von Patienten mit chemothe- rapieinduzierter Anämie
Bei Tumorpatienten, die mit Epoetin alfa be- handelt werden, sollten regelmäßig Hämo- globin-Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht ist. Dieser soll danach in regelmäßigen Ab- ständen überprüft werden.
Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die pri- mär die Bildung von Erythrozyten anregen. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen ex- primiert werden. Wie bei allen Wachstums- faktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten.
Eine Bedeutung von ESAs bei der Tumor- progression oder bei einer verkürzten pro- gressionsfreien Überlebenszeit kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien war die Anwendung von Epoetin alfa und anderen ESAs mit einer verkürzten Zeit bis zur Tumorprogression oder einer verkürzten Gesamtüberlebens- zeit verbunden:
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eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogres- sion bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Halstumoren, die eine Strahlen- therapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration über 14 g/dl (8,7 mmol/l) angestrebt wurde.
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eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzu- führen auf eine Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit meta- stasiertem Brustkrebs, die eine Chemo- therapie erhielten und bei denen Hämo- globinwerte von 12 bis 14 g/dl (7,5 bis 8,7 mmol/l) angestrebt wurden.
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ein erhöhtes Sterberisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine Chemo- noch eine Strah- lentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration von 12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurde. ESAs sind für die Anwendung in dieser Patien- tenpopulation nicht indiziert.
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in einer Primär-Analyse wurde in der Epoetin-alfa plus SOC (standard of care)- Gruppe eine 9 %ige Erhöhung des Risi- kos für PD (documented progressive disease) oder Tod beobachtet und ein um 15 % erhöhtes Risiko, welches bei Patientinnen mit metastasiertem Brust- krebs, die eine Chemotherapie erhielten
und bei denen eine Hämoglobinkonzen- tration zwischen 10 und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde, statistisch nicht ausgeschlossen werden kann.
In Anbetracht des oben Genannten sollten in manchen klinischen Situationen Bluttrans- fusionen die bevorzugte Behandlung für das Management einer Anämie bei Tumor- patienten sein. Die Entscheidung für die Gabe einer rekombinanten Erythropoetin- Behandlung sollte auf einer Nutzen-Risiko- Bewertung unter Einbeziehung des jeweili- gen Patienten erfolgen, welche den spezi- ellen klinischen Kontext berücksichtigen sollte. Faktoren, die bei dieser Beurteilung berücksichtigt werden sollten, sollten die Art des Tumors und sein Stadium, das Aus- maß der Anämie, die Lebenserwartung, die Umgebung, in der der Patient behandelt wird, und die Präferenz des Patienten ein- schließen (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, die möglicherweise transfundiert werden müssen, sollte für die Beurteilung der Therapieeffizienz von Epoetin alfa eine 2- bis 3-wöchige Verzögerung zwischen ESA- Gabe und der Erythropoetin-Antwort be- rücksichtigt werden.
Patienten, die präoperativ an einem auto- logen Blutspendeprogramm teilnehmen
Alle speziellen Warnhinweise und Vor- sichtsmaßnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, ins- besondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten berücksichtigt werden.
Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist
Fremdblutsparende Maßnahmen sollten bei operativen Eingriffen immer zum Einsatz kommen.
Patienten, die sich einem elektiven ortho- pädischen Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vas- kuläre Erkrankungen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Er- krankung. Daher sollte insbesondere bei diesen Patienten eine angemessene Throm- boseprophylaxe erfolgen. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Patien- ten mit Disposition für tiefe Venenthrombo- sen (TVT) ergriffen werden. Weiterhin be- steht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit Epoetin alfa für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) für postoperative thrombo- tische/vaskuläre Erkrankungen. Aus die- sem Grund sollte bei Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) Epoetin alfa nicht gegeben werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Es gibt keine Hinweise, dass die Behand- lung mit Epoetin alfa Einfluss auf die Ver- stoffwechselung anderer Arzneimittel hat.
Arzneimittel mit Erythropoese-hemmender Wirkung können das Ansprechen auf Epoetin alfa vermindern.
Da Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung. Wird Epoetin alfa zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel von Ciclosporin kon- trolliert und die Ciclosporindosis dem stei- genden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in-vitro-Untersuchungen an Tumorge- weben ergeben sich keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und dem Granulozyten-Kolonie-stimulieren- den Faktor (G-CSF) oder dem Granulozy- ten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) bezüglich hämatologi- scher Differenzierung oder Proliferation.
Bei erwachsenen Frauen mit metastasier- tem Brustkrebs hatte die gleichzeitige sub- kutane Gabe von 40.000 I.E./ml Epoetin alfa und 6 mg/kg KG Trastuzumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Epoe- tin alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimen- telle Studien haben eine Reproduktions- toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Dem- zufolge darf Epoetin alfa in der Schwanger- schaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem mög- lichen Risiko für den Föten überwiegt. Die Anwendung von Epoetin alfa wird bei Schwangeren, die an einem autologen Blut- spendeprogramm teilnehmen, nicht emp- fohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob exogenes Epoetin alfa in die Muttermilch übergeht. Epoetin alfa sollte mit Vorsicht bei stillenden Frauen angewendet werden. Es muss eine Ent- scheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Epoetin alfa verzichtet werden soll/die Behandlung mit Epoetin al- fa zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Epoetin alfa für die Frau zu berücksichtigen.
Die Anwendung von Epoetin alfa wird bei stillenden Frauen, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.
Fertilität
Zu potentiellen Auswirkungen von Epoetin alfa auf die Fertilität von Männern oder Frauen wurden keine Studien durchgeführt.
September 2019Zu den Auswirkungen auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Abseamed® hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf
die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheits- profils
Die häufigste Nebenwirkung während der Therapie mit Epoetin alfa ist ein dosisab- hängiger Blutdruckanstieg bzw. die Ver- schlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie. Eine Überwachung des Blut- drucks, insbesondere bei Therapiebeginn, sollte durchgeführt werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Die häufigsten in klinischen Studien mit Epoetin alfa beobachteten Nebenwirkun- gen waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippeähnliche Symptome können insbesondere zu Be- ginn der Behandlung auftreten.
In Studien mit verlängerten Dosisintervallen bei erwachsenen Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde über eine Kongestion der Atemwege be- richtet; diese umfasste eine Kongestion der oberen Atemwege und der Nase sowie eine Nasopharyngitis.
Bei mit ESAs behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (TVEs) beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwir- kungen
Von insgesamt 3.417 Probanden in 25 ran- domisierten, placebo- oder Standardthera- pie-kontrollierten Doppelblindstudien wur- den 2.094 mit Anämie in die Beurteilung des allgemeinen Sicherheitsprofils von Epoetin alfa einbezogen. Dabei handelte es sich um 228 Epoetin-alfa-behandelte Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CRF) aus 4 Studien zu dieser Erkrankung (2 Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten [n = 131 behandelte CRF-Patienten] und 2 Studien mit Patienten unter Dialyse [n = 97 behandelte CRF-Patienten]), 1.404 behan- delte Tumorpatienten aus 16 Studien zu chemotherapieinduzierter Anämie, 147 be- handelte Patienten aus 2 Studien zur auto- logen Blutspende, 213 behandelte Patien- ten aus 1 Studie im perioperativen Setting sowie 102 behandelte Patienten in 2 Stu- dien zu MDS. Nebenwirkungen, die von den im Rahmen dieser Studien mit Epoetin alfa behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % angegeben wurden, werden in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt defi- niert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Siehe Tabelle auf Seite 8
Beschreibung ausgewählter Nebenwir- kungen
Über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag (einschließlich Urtikaria), anaphylaktische Reaktionen und angioneu- rotische Ödeme wurde berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).
Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärzt- licher Hilfe und einer intensivmedizinischen Betreuung bedurften, traten unter der Be- handlung mit Epoetin alfa auch bei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches Warn- signal sind insbesondere plötzlich einsetzen- de, stechende, migräneartige Kopfschmer- zen zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs), einschließ- lich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behand- lungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten (< 1/10.000 Fälle pro Patien- tenjahr) wurde nach monate- bis jahrelan- ger Behandlung mit Epoetin alfa eine Anti- körper-vermittelte Erythroblastopenie be- obachtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei der sub- kutanen (s.c.) Verabreichung wurden im Vergleich zur i.v. Verabreichung mehr Fälle gemeldet.
Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder inter- mediär-1)
In der randomisierten, placebo-kontrollierten multizentrischen Doppelblindstudie entwi- ckelten 4 Patienten (4,7 %) TVEs (plötzli- cher Tod, ischämischer Schlaganfall, Em- bolie und Phlebitis). Alle TVEs traten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe in den ersten 24 Wochen der Studie auf. Bei drei Fällen wurde ein TVE bestätigt, während im verbleibenden Fall (plötzlicher Tod) das thromboembolische Ereignis nicht bestätigt wurde. Zwei Patienten wiesen signifikante Risikofaktoren auf (Vorhofflimmern, Herzin- suffizienz und Thrombophlebitis).
Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse Von Kindern und Jugendlichen mit chro- nischer Niereninsuffizienz unter Dialyse lie- gen nur in begrenztem Umfang im Rahmen klinischer Studien erhobene oder nach der Zulassung gewonnene Daten vor. Speziell in diesen Altersgruppen auftretende Neben- wirkungen, die in der obigen Tabelle nicht angeführt oder mit der zugrundeliegenden Erkrankung nicht übereinstimmend sind, wurden bei dieser Patientengruppe nicht berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Die therapeutische Breite von Epoetin alfa ist sehr groß. Überdosierung von Epoetin alfa kann zu Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons
MedDRA-Systemorganklasse (SOC) | Nebenwirkung (Ebene der bevor- zugten Bezeichnung) | Häufigkeit |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Erythroblastopenie3, Thrombo- zythämie | Selten |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperkaliämie1 | Gelegentlich |
Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit3 | Gelegentlich |
Anaphylaktische Reaktion3 | Selten | |
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Häufig |
Krampfanfälle | Gelegentlich | |
Gefäßerkrankungen | Hypertonie, venöse und arterielle Thrombosen2 | Häufig |
Hypertensive Krise3 | Nicht bekannt | |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | Häufig |
Kongestion der Atemwege | Gelegentlich | |
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen | Sehr häufig |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag | Häufig |
Urtikaria3 | Gelegentlich | |
Angioneurotisches Ödem3 | Nicht bekannt | |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie, Knochenschmerzen, My- algie, Schmerzen in den Extremitäten | Häufig |
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen | Akute Porphyrie3 | Selten |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber | Sehr häufig |
Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome, Reaktion an der Injek- tionsstelle, periphere Ödeme | Häufig | |
Arzneimittel unwirksam3 | Nicht bekannt | |
Untersuchungen | Erythropoietin-Antikörper positiv | Selten |
1 Häufig unter Dialyse2 Einschließlich arterieller und venöser sowie tödlicher und nicht-tödlicher Ereignisse wiez. B. tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, Netzhautthrombosen, arterielle Thrombo- sen (einschließlich Myokardinfarkte), zerebrovaskuläre Insulte (einschließlich Hirninfarkte und Hirnblutungen), transitorische ischämische Attacken und Shuntthrombosen (auch an den Dialysegeräten) sowie Thrombosen in arteriovenösen Shunt-Aneurysmen.3 Nähere Beschreibung im folgenden Abschnitt und/oder in Abschnitt 4.4. |
noch weiter verstärken können. Bei exzes- siv hohen Hämoglobinwerten kann ein Ader- lass durchgeführt werden. Wenn notwen- dig, sollten zusätzliche supportive Maß- nahmen bereitgestellt werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antianämika, Erythropoietin, ATC-Code: B03XA01
Abseamed® ist ein biologisch/biotechno- logisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelas- senen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Wirkmechanismus
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein- hormon, das primär in der Niere als Reak- tion auf eine Hypoxie gebildet wird und als zentraler Regulator der Erythrozytenneubil- dung fungiert. EPO ist an allen Phasen der Erythropoese beteiligt, wobei es seine Hauptwirkung auf der Ebene der Erythro- zyten-Vorläuferzellen entfaltet. Nach der
Bindung von EPO an seinen Rezeptor auf der Zellmembran aktiviert es Signaltrans- duktionswege, die ihrerseits die Apoptose modifizieren und die Erythrozytenprolifera- tion stimulieren. Rekombinantes humanes EPO (Epoetin alfa), das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters exprimiert wird, weist eine mit dem menschlichen renalen EPO identische Sequenz von 165 Aminosäuren auf; mittels funktioneller Untersuchungs- methoden lassen sich die beiden Moleküle nicht voneinander unterscheiden. Das ap- parente Molekulargewicht von Erythropoe- tin beträgt 32.000 bis 40.000 Dalton.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der hauptsächlich die Bildung von Erythrozyten stimuliert. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumor- zellen exprimiert werden.
Pharmakodynamische Wirkungen
Gesunde Probanden
Nach Einzeldosen von Epoetin alfa (20.000 bis 160.000 I.E. subkutan) zeigte sich hin- sichtlich der untersuchten pharmakodyna- mischen Marker (Retikulozyten, Erythro- zyten und Hämoglobinwerte) ein dosisab- hängiges Ansprechen. Der prozentuale Retikulozytenanteil wies hierbei ein klares Konzentrations-Zeit-Profil im Hinblick auf
den Spitzenwert und den Abfall auf den Ausgangswert auf. Für die Erythrozyten- und Hämoglobinwerte wurde ein weniger klar akzentuiertes Profil beobachtet. Im All- gemeinen stiegen alle pharmakodynami- schen Marker linear mit steigender Dosis an und erreichten bei den höchsten Dosen auch ein maximales Ansprechen.
In weiteren pharmakodynamischen Studien wurde die Gabe von einmal wöchentlich
40.000 I.E. mit der von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG verglichen. Ungeachtet be- stimmter Unterschiede in den Konzentra- tions-Zeit-Kurven war das pharmakodyna- mische Ansprechen (gemessen am prozen- tualen Anteil der Retikulozyten, des Hämo- globins und an der Gesamtzahl der Erythro- zyten) unter beiden Dosierungen ähnlich. Ergänzende Studien verglichen die jeweils subkutane Gabe von einmal wöchentlich
40.000 I.E. Epoetin alfa mit der von zwei- wöchentlich 80.000 bis 120.000 I.E. Auf Grundlage der Ergebnisse dieser pharma- kodynamischen Studien mit gesunden Pro- banden scheint die einmal wöchentliche Gabe von 40.000 I.E. im Hinblick auf die Erythropoese wirksamer zu sein als die Gabe alle zwei Wochen, auch wenn bei wöchentlicher und zweiwöchentlicher Gabe eine ähnliche Retikulozytenproduktion be- obachtet wurde.
Chronische Niereninsuffizienz
Für Epoetin alfa konnte eine Stimulation der Erythropoese bei anämischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nachgewie- sen werden; dies betraf sowohl Dialysepa- tienten als auch noch nicht dialysepflichtige Patienten. Der erste Anhalt für ein Anspre- chen ist ein Anstieg der Retikulozyten in- nerhalb von 10 Tagen, gefolgt von einem Anstieg der Erythrozytenzahl, des Hämo- globin- und des Hämatokritwertes, der ge- wöhnlich innerhalb von 2 bis 6 Wochen ein- tritt. Das Ansprechen des Hämoglobinwer- tes variiert interindividuell und kann durch bestehende Eisenreserven und Begleiter- krankungen beeinflusst werden.
Chemotherapieinduzierte Anämie
Die dreimal wöchentliche oder einmal wö- chentliche Gabe von Epoetin alfa bewirkte bei anämischen Tumorpatienten unter Che- motherapie nach dem ersten Monat der Behandlung einen Anstieg des Hämoglo- bins und eine Reduktion des Transfusions- bedarfs.
In einer Studie wurden die Gabe von drei- mal wöchentlich 150 I.E./kg KG und die von einmal wöchentlich 40.000 I.E. bei ge- sunden Probanden und anämischen Tu- morpatienten miteinander verglichen. Die Zeitprofile der Veränderungen des prozen- tualen Anteils der Retikulozyten, des Hämo- globin- und des Erythrozytenwertes waren unter beiden Dosierungen bei den Gesun- den wie auch bei den anämischen Tumor- patienten ähnlich. Die AUCs der entspre- chenden pharmakodynamischen Parame- ter stimmten unter dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und einmal wöchentlich
40.000 I.E. bei den gesunden Probanden und den anämischen Tumorpatienten eben- falls überein.
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnahmen Epoetin alfa erwies sich als wirksam sowohl im Hinblick auf die Neubildung von Erythro-
zyten zugunsten der Eigenblutgewinnung als auch bezüglich der Begrenzung des Hämoglobinabfalls bei Patienten vor einem geplanten großen chirurgischen Eingriff, bei denen eine bedarfsgerechte Eigenblutspen- de nicht zu erwarten war. Die stärksten Ef- fekte wurden bei Patienten mit niedrigem Hämoglobinwert (≤ 13 g/dl) beobachtet.
Behandlung von erwachsenen Patien- ten vor einem großen elektiven ortho- pädischen Eingriff
Bei Patienten mit einem geplanten großen elektiven orthopädischen Eingriff und einem Ausgangs-Hämoglobinwert von > 10 bis
≤ 13 g/dl konnte gezeigt werden, dass Epoetin alfa das Risiko für eine Fremdblut- transfusion reduziert und die Erholung der Erythropoese fördert (höhere Hämoglobin- und Hämatokritwerte und gesteigerte Reti- kulozytenzahl).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Chronische Niereninsuffizienz
Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an anämischen Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz (sowohl unter Hämodia- lyse als auch bei nicht dialysepflichtigen Patienten) bezüglich der Behandlung einer Anämie und der Erhaltung des Hämatokrits innerhalb eines Zielbereiches von 30 bis 36 % untersucht.
In klinischen Studien reagierten ca. 95 % der Patienten auf eine Anfangsdosis von dreimal wöchentlich 50 bis 150 I.E./kg KG mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits. Nach etwa zwei Behandlungs- monaten benötigten praktisch alle Patien- ten keine weiteren Transfusionen. Nach dem Erreichen des Zielhämatokrits wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten indivi- duell ermittelt.
In den drei größten klinischen Studien mit erwachsenen Hämodialysepatienten be- trug die für eine Stabilisierung des Hämato- krits zwischen 30 und 36 % erforderliche mediane Erhaltungsdosis ca. 75 I.E./kg KG dreimal wöchentlich.
In einer doppelblinden, placebokontrollier- ten multizentrischen Studie zur Lebens- qualität von Hämodialysepatienten konnte gegenüber der Placebo-Gruppe bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten nach sechsmonatiger Behandlung eine kli- nisch und statistisch signifikante Verbesse- rung im Hinblick auf Erschöpfung, körper- liche Beschwerden, persönliche Bezie- hungen und Depression (Kidney Disease Questionnaire) nachgewiesen werden. Die Patienten in der mit Epoetin alfa behandel- ten Gruppe nahmen zudem an einer offe- nen Verlängerungsstudie teil, in der eine Verbesserung der Lebensqualität über einen Zeitraum von weiteren 12 Monaten nach- gewiesen werden konnte.
Erwachsene Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
September 2019In klinischen Studien mit noch nicht dialy- sepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Epoetin alfa be- handelt wurden, betrug die durchschnittli- che Behandlungsdauer knapp 5 Monate. Diese Patienten sprachen auf die Behand- lung mit Epoetin alfa ähnlich an wie die Dia- lysepatienten. Die noch nicht dialysepflich-
tigen Patienten mit chronischer Nieren- insuffizienz zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokrit-Anstieg, so- wohl bei intravenöser als auch bei subkuta- ner Gabe von Epoetin alfa. Beide Applikati- onsarten von Epoetin alfa führten zu einem ähnlichen Anstieg des Hämatokritwertes. Darüber hinaus konnten mit Epoetin-alfa- Dosen von 75 bis 150 I.E./kg/Woche über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten Hä- matokritwerte von 36 bis 38 % aufrechter- halten werden.
In zwei Studien zu erweiterten Dosisinter- vallen von Epoetin alfa (dreimal pro Woche, einmal pro Woche, einmal alle 2 Wochen sowie einmal alle 4 Wochen) konnten bei einigen Patienten mit längeren Dosisinter- vallen keine adäquaten Hämoglobinwerte aufrechterhalten werden, so dass die dies- bezüglich im Studienprotokoll definierten Abbruchkriterien erreicht wurden (0 % in den Gruppen mit einmal wöchentlicher Gabe, 3,7 % in den Gruppen mit zweiwö- chentlicher Gabe und 3,3 % in den Grup- pen mit vierwöchentlicher Gabe).
In einer randomisierten prospektiven Studie (CHOIR) wurden 1.432 anämische, nicht dialysepflichtige Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Epoetin alfa, mit der der Hämoglobinwert dauerhaft auf 13,5 g/dl (oberhalb der empfohlenen Hä- moglobinkonzentration) oder auf 11,3 g/dl eingestellt werden sollte. Ein schwerwie- gendes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospita- lisierung wegen Herzinsuffizienz) trat bei 125 (18 %) der 715 Patienten in der Gruppe mit dem höheren Hämoglobinwert gegen- über 97 (14 %) der 717 Patienten in der Gruppe mit dem niedrigeren Hämoglobin- wert auf (Hazard Ratio [HR] 1,3; 95 %-KI: 1,0; 1,7; p = 0,03).
Gepoolte Post-hoc Analysen klinischer Stu- dien mit ESAs sind bei Patienten mit chro- nischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtige, nicht-dialysepflichtige, diabetische und nicht-diabetische Patienten) durchgeführt worden. Eine Tendenz zu erhöhtem Risiko hinsichtlich Mortalität unter Berücksichti- gung aller Ursachen, kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse, die mit höhe- ren kumulierten ESA-Dosen assoziiert sind, wurde unabhängig vom Diabetes- oder Dia- lysestatus beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Behandlung von Patienten mit chemo- therapieinduzierter Anämie
Epoetin alfa wurde auch in klinischen Stu- dien mit erwachsenen anämischen Tumor- patienten mit lymphatischen und soliden Tumoren sowie mit Patienten unter ver- schiedenen Chemotherapie-Regimen inkl. Platin-haltiger und nicht-Platin-haltiger Thera- pien untersucht. In diesen Studien konnte nachgewiesen werden, dass Epoetin alfa sowohl bei dreimal als auch bei einmal wö- chentlicher Gabe nach einmonatiger Thera- pie bei anämischen Tumorpatienten den Hämoglobinwert erhöhte und den Transfu- sionsbedarf reduzierte. In einigen Studien schloss sich an die Doppelblindphase eine offene Phase an, in der alle Patienten
Epoetin alfa erhielten und eine Aufrechter- haltung der Wirkung beobachtet wurde.
Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit hämatologischen Neo- plasien ebenso auf die Behandlung mit Epoetin alfa ansprechen wie Patienten mit soliden Tumoren; ebenso sprechen Patien- ten mit oder ohne Infiltration des Knochen- marks vergleichbar auf eine Epoetin-alfa- Therapie an. Die Vergleichbarkeit zwischen den Epoetin-alfa- und den Placebo-Grup- pen im Hinblick auf die Intensität der Che- motherapie konnte in den Chemotherapie- studien anhand einer vergleichbaren Neu- trophilen-AUC bei den mit Epoetin alfa und den mit Placebo behandelten Patienten nachgewiesen werden; auch war der Anteil der Patienten, bei denen die absolute Neu- trophilenzahl auf unter 500 bis 1.000 Zel- len/μl abfiel, in den mit Epoetin alfa und den mit Placebo behandelten Gruppen ähnlich.
In einer prospektiven, randomisierten, dop- pelblinden, placebo-kontrollierten Studie, die an 375 anämischen Patienten mit ver- schiedenen nicht-myeloischen Tumoren mit nicht-Platin-haltiger Chemotherapie durch- geführt wurde, zeigte sich eine signifikante Reduktion der anämiebedingten Folgeer- scheinungen (beispielsweise Fatigue/Er- schöpfung, verminderte Leistungsfähigkeit und Aktivitätseinschränkung). Diese Folge- erscheinungen wurden mit folgenden In- strumenten und Skalen ermittelt: Functio- nal Assessment of Cancer Therapy Anemia (FACT-An) General Scale, FACT-An Fatigue Scale und Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Zwei weitere, kleinere, randomi- sierte, placebo-kontrollierte Studien konn- ten keine signifikante Verbesserung der mit EORTC-QLQ-C30 Scale oder CLAS ermit- telten Lebensqualität zeigen.
In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2.833 Patienten einschlossen, wurden das Überleben und die Tumorpro- gression untersucht. Vier dieser fünf Stu- dien waren doppelblind, placebo-kontrol- liert, eine Studie war offen. In diesen Stu- dien wurden einerseits Patienten rekrutiert, die mit Chemotherapie behandelt wurden (zwei Studien), andererseits Patientenpo- pulationen, bei denen ESAs nicht indiziert sind: Patienten mit Tumoranämie, die keine Chemotherapie erhalten, und Patienten mit Kopf- und Halstumoren, die eine Radio- therapie erhalten. Bei zwei Studien betrug die Zielhämoglobinkonzentration > 13 g/dl (8,1 mmol/l), in den verbleibenden 3 Stu- dien betrug diese 12 bis 14 g/dl (7,5 bis 8,7 mmol/l). In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit humanen re- kombinanten Erythropoetinen behandelt wurden und der Kontrollgruppe. In den vier placebo-kontrollierten Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten des Kontrollarms.
Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht erklärbare, statistisch signifikante Er- höhung der Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Behand- lung ihrer Anämie, aufgrund unterschiedli- cher, häufig auftretender Tumore, rekombi- nantes humanes Erythropoetin erhielten.
Das Resultat bezüglich der Gesamtüberle- benszeit in diesen Studien ließ sich nicht allein durch die unterschiedliche Thrombo- seinzidenz und den damit verbundenen Komplikationen zwischen der Kontrollgruppe und der mit ESAs behandelten Gruppe er- klären.
Zudem wurde eine patientenbasierte Ana- lyse mit mehr als 13.900 Tumorpatienten (Chemo-, Radio-, Chemoradio- oder keine Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrol- lierten klinischen Studien mit verschiede- nen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Ana- lyse der Daten des Gesamtüberlebens er- gab einen Schätzwert für die Hazard-Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95 % KI: 1,00; 1,12; 53 Studien und 13.933 Patienten) und 1,04 für die Krebs- patientengruppe, die eine Chemotherapie erhielten (95 % KI: 0,97; 1,11; 38 Studien und 10.441 Patienten). Die Meta-Analyse zeigte ferner ein signifikant erhöhtes relati- ves Risiko für thromboembolische Ereignis- se bei Krebspatienten, die rekombinante humane Erythropoetine erhielten (siehe Ab- schnitt 4.4).
Es wurde eine randomisierte, offene, multi- zentrische Studie mit 2.098 anämischen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durch- geführt, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien- Chemotherapie erhielten. Dies war eine Nicht- Unterlegenheits-Studie, die dazu bestimmt war, ein um 15 % erhöhtes Risiko für eine Tumorprogression oder Tod durch Epoetin alfa plus SOC im Vergleich zu SOC alleine auszuschließen. Zum Zeitpunkt des klini- schen Cut-Off betrug das mediane pro- gressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) gemäß Beurteilung der Er- krankungsprogression durch den Prüfarzt 7,4 Monate in jedem Arm (HR 1,09, 95 %-KI: 0,99; 1,20) und zeigte, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Im Epoetin alfa plus SOC-Arm erhielten signifikant weniger Pa- tientinnen Erythrozyten-Transfusionen (5,8 % im Vergleich zu 11,4 %); allerdings hatten signifikant mehr Patientinnen im Epoetin alfa plus SOC-Arm thrombotische vaskuläre Er- eignisse (2,8 % im Vergleich zu 1,4 %). In der
in einer einfach verblindeten, placebokon- trollierten Studie mit 55 Patienten unter- sucht.
In der Doppelblindstudie erhielten die Pa- tienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im Abstand von 3 bis 4 Tagen jeweils ein- mal täglich 600 I.E./kg KG Epoetin alfa oder Placebo intravenös (insgesamt 6 Do- sen). Im Durchschnitt konnten die mit Epoetin alfa behandelten Patienten signifi- kant mehr Einheiten Eigenblut spenden (4,5 Einheiten) als die mit Placebo behan- delten Patienten (3,0 Einheiten).
In der einfach verblindeten Studie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im Abstand von 3 bis 4 Tagen jeweils einmal täglich entweder 300 I.E./kg KG oder 600 I.E./kg KG Epoetin alfa oder Placebo intravenös (insgesamt 6 Dosen). Die mit Epoetin alfa behandelten Patienten konnten hier ebenfalls signifikant mehr Ein- heiten Eigenblut spenden (Epoetin alfa 300 I.E./kg = 4,4 Einheiten; Epoetin alfa 600 I.E./kg = 4,7 Einheiten) als die mit Pla- cebo behandelten Patienten (2,9 Einheiten).
Die Behandlung mit Epoetin alfa reduzierte im Vergleich zu den Patienten, die kein Epoetin alfa erhielten, das Risiko für eine Fremdblutexposition um 50 %.
Große elektive orthopädische Eingriffe Der Einfluss von Epoetin alfa (300 I.E./kg KG oder 100 I.E./kg KG) auf den Bedarf an Fremdbluttransfusionen wurde im Rahmen einer placebokontrollierten klinischen Dop- pelblindstudie bei erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel untersucht, bei denen eine große, elektive orthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war. Epoetin alfa wurde über einen Zeitraum von 10 Ta- gen präoperativ, am OP-Tag sowie über weitere vier Tage postoperativ jeweils sub- kutan gegeben. Die Patienten wurden nach ihrem Ausgangshämoglobin stratifiziert (≤ 10 g/dl, > 10 bis ≤ 13 g/dl und > 13 g/dl).
Epoetin alfa 300 I.E./kg KG reduzierte das Risiko für eine Fremdbluttransfusion bei den Patienten mit einem Ausgangshämoglobin von > 10 bis ≤ 13 g/dl signifikant. Sech- zehn Prozent der mit Epoetin alfa 300 I.E./ kg KG behandelten Patienten, 23 % der mit Epoetin alfa 100 I.E./kg KG behandelten Patienten und 45 % der mit Placebo be- handelten Patienten benötigten eine Trans- fusion.
In einer offenen Parallelgruppen-Studie mit erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel, die einen Ausgangshämoglobinwert von
≥ 10 bis ≤ 13 g/dl aufwiesen und bei denen eine große, elektive orthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war, wurden die beiden folgenden Dosierungsschemata miteinander verglichen: Epoetin alfa 300 I.E./kg KG subkutan täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen präoperativ, am OP-Tag sowie über weitere vier Tage post- operativ vs. Epoetin alfa 600 I.E./kg sub- kutan einmal wöchentlich über einen Zeit- raum von 3 Wochen präoperativ sowie am OP-Tag.
Vom Beginn der Behandlung bis zum Be- ginn der OP war der mittlere Hämoglobin- anstieg in der Gruppe mit 600 I.E./kg KG/ Woche (1,44 g/dl) doppelt so hoch wie der in der Gruppe mit 300 I.E./kg KG/Tag (0,73 g/dl) beobachtete Wert. Die mittleren Hämoglobinwerte waren während der ge- samten postoperativen Phase in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Das in den beiden Behandlungsgruppen beobachtete erythropoetische Ansprechen führte zu ähnlichen Transfusionsraten (16 % in der Gruppe mit 600 I.E./kg KG wöchent- lich und 20 % in der Gruppe mit 300 I.E./kg KG täglich).
Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder inter- mediär-1)
In einer randomisierten placebo-kontrollier- ten multizentrischen Doppelblindstudie
Abschlussanalyse wurden 1.653 Todesfälle gemeldet. Das mediane Gesamtüberleben
Basismerkmale für Patienten mit sEPO < 200 mU/ml zum Zeitpunkt der Voruntersuchung
Randomisiert
in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe betrug
17,8 Monate im Vergleich zu 18,0 Monaten
Gesamt (N)b Epoetin alfa
85a
Placebo 45
in der Gruppe mit SOC alleine (HR 1,07,
95 %-KI: 0,97; 1,18). Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) beruhend auf der Beurteilung der Krank- heitsprogression (progressive disease, PD) durch den Prüfarzt betrug 7,5 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 7,5 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,099, 95 %-KI: 0,998, 1,210). Die mediane TTP
beruhend auf der Beurteilung der PD durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss betrug 8,0 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 8,3 Monate in der SOC- Gruppe (HR 1,033, 95 %-KI: 0,924, 1,156).
Autologes Blutspendeprogramm
Die Wirkung von Epoetin alfa zur Erleichte- rung von Eigenblutspenden wurde bei Pa- tienten mit niedrigem Hämatokrit (≤ 39 %,
Voruntersuchung sEPO von < 200 mU/ml (N) 71 39
Hämoglobin (g/l)
N 71 39
Mittelwert 92,1 (8,57) 92,1 (8,51)
Median 94,0 96,0
Bereich (71; 109) (69; 105)
95 % CI für Mittelwert (90,1; 94,1) (89,3; 94,9) Bisherige Transfusionen
N 71 39
Ja 31 (43,7 %) 17 (43,6 %)
≤ 2 RBC Einheiten 16 (51,6 %) 9 (52,9 %)
> 2 und ≤ 4 RBC Einheiten 14 (45,2 %) 8 (47,1 %)
> 4 RBC Einheiten 1 (3,2 %) 0
Nein 40 (56,3 %) 22 (56,4 %)
keine Eisenmangelanämie), bei denen eine
große orthopädische Operation geplant war, im Rahmen einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 204 Patienten sowie
a für einen Patienten lagen keine sEPO-Daten vor
b im ≥ 200 mU/ml-Stratum waren 13 Patienten in der Epoetin alfa-Gruppe und 6 Patienten in der Placebo-Gruppe
wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Epoetin alfa bei erwachsenen anämischen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1) untersucht.
Die Patienten wurden nach ihrem Erythro- poietin-Serum (sEPO)-Spiegel und nach ihrem bisherigen Transfusionsstatus zum Zeitpunkt der Voruntersuchung stratifiziert. Die wesentlichen Basismerkmale vor Thera- piebeginn des < 200 mU/ml-Stratums wer- den in der voranstehenden Tabelle auf Sei- te 10 gezeigt.
Das erythroide Ansprechen wurde gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) von 2006 definiert als entweder ein Anstieg der Hämoglobinkonzentration um
≥ 1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert oder eine Reduktion der transfundierten Erythrozyteneinheiten um mindestens 4 Ein- heiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor Therapiebeginn bei einer An- sprechdauer von mindestens 8 Wochen.
Ein erythroides Ansprechen in den ersten 24 Wochen der Studie wurde bei 27 von 85 (31,8 %) der Patienten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe gegenüber 2 von
45 (4,4 %) der Patienten in der Placebo- Gruppe gezeigt (p < 0,001). Alle anspre- chenden Patienten befanden sich im Stra- tum, das bei der Voruntersuchung einen sEPO-Spiegel < 200 mU/ml hatte. In dieser Gruppe zeigten 20 von 40 (50 %) der Pa- tienten ohne vorherige Transfusion ein erythroides Ansprechen während der ers- ten 24 Wochen, verglichen mit 7 von 31 (22,6 %) der Patienten mit vorheriger Trans- fusion (zwei Patienten mit vorheriger Trans- fusion erreichten den primären Endpunkt mit einer Reduktion der transfundierten Erythrozyteneinheiten um mindestens 4 Ein- heiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor Therapiebeginn).
Die mediane Zeit vom Therapiebeginn bis zur ersten Transfusion war in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikant länger (49 vs. 37 Tage; p = 0,046). Nach 4 Be- handlungswochen war die Zeit bis zur ersten Transfusion in der Gruppe mit Epoetin alfa weiter verlängert (142 vs. 50 Tage, p = 0,007). Der prozentuale Anteil der transfundierten Patienten in der mit Epoetin alfa behandel- ten Gruppe sank von 51,8 % in den 8 Wo- chen vor Therapiebeginn auf 24,7 % zwi- schen Woche 16 und Woche 24, während in der Placebo-Gruppe in den gleichen Zeiträumen eine Zunahme der Transfusions- rate von 48,9 % auf 54,1 % beobachtet wurde.
Kinder und Jugendliche
Chronische Niereninsuffizienz
September 2019Epoetin alfa wurde im Rahmen einer 52-wöchigen, offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit offenem Dosisbereich bei Kindern und Jugendlichen mit chro- nischer Niereninsuffizienz und Hämodia- lysebehandlung untersucht. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 11,6 Jahre (Spannweite: 0,5 bis 20,1 Jahre).
Epoetin alfa wurde intravenös in einer Do- sierung von 75 I.E./kg KG/Woche, verteilt auf 2 oder 3 separate Dosen, im Anschluss
an die Dialyse gegeben; diese Dosierung wurde in Abständen von 4 Wochen um je- weils 75 I.E./kg KG/Woche (bis zu einem Maximum von 300 I.E./kg KG/Woche) auf- titriert, um einen Hämoglobinanstieg um 1 g/dl/Monat zu erzielen. Der angestrebte Bereich der Hämoglobinkonzentration lag zwischen 9,6 g/dl und 11,2 g/dl. Einund- achtzig Prozent der Patienten erreichten diesen Hämoglobinkonzentrationsbereich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des Zielwertes betrug 11 Wochen, die mediane Dosis bei Erreichen des Zielwertes betrug 150 I.E./kg KG/Woche. Von den Patienten, die den Zielwert erreichten, erhielten 90 % ein Dosisregime mit 3 Gaben pro Woche.
Nach 52 Wochen waren noch 57 % der Patienten in der Studie und erhielten eine mediane Dosis von 200 I.E./kg KG/Woche.
Klinische Daten für die subkutane Anwen- dung bei Kindern sind begrenzt. In 5 klei- nen, offenen, unkontrollierten Studien (die Anzahl der Patienten variierte zwischen 9 und 22, insgesamt n = 72) wurde Epoetin alfa Kindern mit einer Startdosis von 100 I.E./kg KG/Woche bis 150 I.E./kg KG/ Woche subkutan gegeben, mit der Mög- lichkeit diese auf bis zu 300 I.E./kg KG/ Woche zu steigern. In diesen Studien wa- ren die meisten Prädialysepatienten (n = 44); 27 Patienten unter Peritonealdialyse und zwei Patienten unter Hämodialyse in einem Alter zwischen 4 Monaten und 17 Jahren. Insgesamt zeigten diese Studien methodo- logische Einschränkungen, aber die Be- handlung war mit einer positiven Entwick- lung zu höheren Hämoglobinwerten assozi- iert. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht berichtet (siehe Abschnitt 4.2).
Chemotherapieinduzierte Anämie
Epoetin alfa 600 I.E./kg KG (einmal wöchent- lich intravenös oder subkutan angewendet) wurde in einer randomisierten, doppelblin- den, placebo-kontrollierten, 16-wöchigen Studie und in einer randomisierten, kon- trollierten, offenen, 20-wöchigen Studie mit anämischen pädiatrischen Patienten unter- sucht, die eine myelosuppressive Chemo- therapie für die Behandlung verschiedener nicht-myeloischer maligner Erkrankungen im Kindesalter erhielten.
In der 16-wöchigen Studie (n = 222) gab es bei den mit Epoetin alfa behandelten Pa- tienten keinen statistisch signifikanten Ef- fekt auf die von den Patienten oder von den Eltern berichteten Pädiatrischen Quality of Life Inventory- oder Cancer Module-Scores verglichen mit Placebo (primärer Wirksam- keitsendpunkt). Auch gab es zwischen der Epoetin alfa Gruppe und Placebo keine statistischen Unterschiede im Verhältnis der Patienten, die Erythrozyten-Transfusionen benötigten.
In der 20-wöchigen Studie (n = 225) wurde kein signifikanter Unterschied des primären Wirksamkeitsendpunktes beobachtet, d. h. im Verhältnis der Patienten, die eine Ery- throzyten-Transfusion nach Tag 28 benö- tigten (62 % der mit Epoetin alfa behandel- ten Patienten versus 69 % der Patienten mit Standardtherapie).
Resorption
Zwölf bis 18 Stunden nach subkutaner Injektion erreichen die Serumspiegel von Epoetin alfa ein Maximum. Nach wieder- holter, einmal wöchentlicher, subkutaner Gabe von 600 I.E./kg KG war keine Kumu- lation zu beobachten.
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei gesunden Probanden nach subkutaner Gabe ca. 20 %.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung von 50 oder 100 I.E./kg KG 49,3 ml/kg. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz lag das Verteilungsvolu- men nach intravenöser Einmalgabe (12 I.E./ kg KG) bei 57 – 107 ml/kg und nach wie- derholter Gabe (48 – 192 I.E./kg KG) bei 42 – 64 ml/kg, d. h. das Verteilungsvolumen ist etwas größer als der Plasmaraum.
Elimination
Die Halbwertszeit von Epoetin alfa beträgt nach wiederholter intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden etwa 4 Stunden. Die Halbwertszeit bei subkutaner Anwen- dung wird bei gesunden Probanden auf ca. 24 Stunden geschätzt.
Die mittlere Clearance (CL/F) betrug bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw. einmal wöchentlich 40.000 I.E. bei gesunden Probanden jeweils 31,2 ml/h/kg KG resp. 12,6 ml/h/kg KG. Bei anämischen Tumorpatienten betrug die mittlere CL/F bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw. einmal wöchentlich 40.000 I.E. 45,8 ml/h/kg KG bzw. 11,3 ml/h/kg KG. Bei den meisten anämischen Tumorpatien- ten war die CL/F unter einer zyklischen Chemotherapie bei subkutaner Gabe von einmal wöchentlich 40.000 I.E. bzw. drei- mal wöchentlich 150 I.E./kg KG geringer als bei gesunden Probanden.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei gesunden Probanden wurde nach in- travenöser Anwendung von dreimal wö- chentlich 150 und 300 I.E./kg KG ein do- sisabhängiger Anstieg der Epoetin-alfa-Se- rumkonzentration beobachtet. Die subku- tane Anwendung von Epoetin-alfa-Einzel- dosen zwischen 300 und 2.400 I.E./kg KG ergab eine lineare Beziehung zwischen der angewendeten Dosis und der mittleren Cmax sowie der mittleren AUC. Bei gesun- den Probanden wurde eine inverse Bezie- hung zwischen der scheinbaren Clearance und der Dosis festgestellt.
In Studien zu verlängerten Dosierungsinter- vallen (einmal wöchentlich 40.000 I.E. und zweimal wöchentlich 80.000, 100.000 und
120.000 I.E.) wurde unter steady-state- Bedingungen eine lineare, aber nicht dosis- proportionale Beziehung zwischen der an- gewendeten Dosis und der mittleren Cmax sowie der mittleren AUC beobachtet.
Pharmakokinetische/pharmakodynami- sche Zusammenhänge
Epoetin alfa zeigt, unabhängig von der Art der Anwendung, eine dosisabhängige Wir- kung auf die hämatologischen Parameter.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen mit chro- nischer Niereninsuffizienz wurde nach wie- derholter intravenöser Gabe von Epoetin alfa über eine Halbwertszeit von etwa 6,2 bis 8,7 Stunden berichtet. Das pharmako- kinetische Profil von Epoetin alfa bei Kin- dern und Jugendlichen scheint dem bei Erwachsenen ähnlich zu sein.
Pharmakokinetische Daten in Neugebore- nen sind begrenzt.
Eine Studie mit 7 Frühgeborenen mit sehr geringem Geburtsgewicht und 10 gesun- den Erwachsenen, denen Erythropoetin in- travenös gegeben wurde, deutete darauf hin, dass das Verteilungsvolumen bei Früh- geborenen ungefähr 1,5- bis 2-fach höher als bei gesunden Erwachsenen und die Clearance bei Frühgeborenen ungefähr 3-fach höher als bei gesunden Erwachse- nen war.
Niereninsuffizienz