Valproat-ratiopharm® chrono 300 mg Retardtabletten

Zur Behandlung von:

• generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

• fokalen und sekundär generalisierten Anfällen

  und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie sekundär generalisierten Anfällen, die auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

  Hinweis:

  Bei Kleinkindern bis zum Alter von 3 Jahren (einschließlich) sind Valproinsäure-haltige Antiepileptika nur in Ausnahmefällen Therapie der ersten Wahl.

  Behandlung manischer Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Eine weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei solchen Patienten erwogen werden, die auf eine Valproat-Therapie bei akuter Manie angesprochen haben.

Hinweis:

Bei der Umstellung von einer vorherigen Behandlung mit anderen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat-ratiopharm^®chrono müssen ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure sichergestellt werden.

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4). Nutzen und Risiko sollten bei regelmäßigen Überprüfungen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer

Es wird empfohlen, dass Valproat-ratiopharm^®chrono von einem in der Behandlung von Epilepsie bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Epilepsie

Die Dosierung sollte von einem Spezialisten nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten festgelegt und überwacht werden. Sie sollte hauptsächlich anhand klinischer Parameter und nicht anhand der Ergebnisse der Routinekontrollen der Serumkonzentration festgelegt werden. Die Bestimmung der Serumspiegel kann hilfreich sein, falls toxische Symptome auftreten oder die Behandlung unwirksam bleibt (siehe Abschnitt 5.2). Ziel der Behandlung ist Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung.

Es wird empfohlen, die Dosis schrittweise (einschleichend) bis auf die optimal wirksame Dosis zu erhöhen. Verschiedene Dosisstärken und Darreichungsformen stehen zur Verfügung, um die allmählichen Dosissteigerungen und eine genaue Titration der Erhaltungsdosis zu erleichtern.

Bei Anwendung als Monotherapie beträgt die übliche Initialdosis 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht. Alle 4-7 Tage sollte die Dosis um ca. 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden.

Es kann in einigen Fällen 4-6 Wochen dauern, bis die volle Wirkung erreicht ist. Die Tagesdosen sollten daher nicht zu rasch über die mittleren Werte hinaus erhöht werden.

Die mittlere Tagesdosis während einer Langzeittherapie beträgt in der Regel:

• Erwachsene und ältere Patienten: 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

• Jugendliche: 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

• Kinder: 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

Als Orientierungshilfe werden die folgenden täglichen Erhaltungsdosen empfohlen:

* Angaben in mg Natriumvalproat.

** Hinweis:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden.

Für Kinder ab 3 Jahren können Valproat-ratiopharm^®chrono 300 mg Retardtabletten verwendet werden, die in gleiche Hälften geteilt werden können.

Wird Valproat-ratiopharm® chrono in Kombination mit oder als Ersatz für eine vorherige Therapie verabreicht, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika – insbesondere die von Phenobarbital – unverzüglich reduziert werden. Soll die vorherige Therapie ganz abgesetzt werden, muss dies ausschleichend geschehen.

Da die Enzym-induzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist der Valproinsäurespiegel ca. 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Arzneimittels zu kontrollieren und die Tagesdosis von Valproat-ratiopharm^®chrono gegebenenfalls entsprechend zu reduzieren.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der höhere Anteil freier Valproinsäure im Serum berücksichtigt und die Dosis ggf. entsprechend reduziert werden. Entscheidend für jede Dosisanpassung ist jedoch das klinische Bild, da die Orientierung an der Valproinsäure-Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis zu erhöhen. Valproinsäure ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tagesdosis wird auf einmal oder in zwei Teildosen verabreicht. Manische Episoden bei bipolaren Störungen:

Erwachsene

Die tägliche Dosierung sollte individuell durch den behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis ist 750 mg. Des Weiteren hat eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg KG in klinischen Studien ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil gezeigt.

Die Retardtabletten können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis für die gewünschte klinische Wirkung zu erreichen. Die Tagesdosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell festzulegen.

Die durchschnittliche Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Valproat. Patienten, die mehr als 45 mg/kg/Tag erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Eine weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte individuell angepasst werden und mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Valproat bei der Behandlung einer bipolaren Störung wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sollen möglichst 1 Stunde vor dem Essen (morgens nüchtern) eingenommen werden. Falls dabei gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, sollten die Retardtabletten während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Sie sollen unzerkaut, ganz oder in zwei Hälften, mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) geschluckt werden.

Die Dauer der Behandlung wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Epilepsie

Die Epilepsie-Behandlung ist immer eine Langzeittherapie.

Über die Dosiseinstellung, die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat-ratiopharm^®chrono sollte ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) aufgrund der individuellen Situation entscheiden. Im Regelfall ist eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach 2- bis

3-jähriger Anfallsfreiheit in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen muss schrittweise über einen Zeitraum von einem bis zwei Jahren erfolgen. Kinder kann man aus der Dosierung pro kg Körpergewicht

„herauswachsen” lassen, statt ihre Dosis dem Alter entsprechend anzupassen; der EEG-Befund darf sich dabei jedoch nicht verschlechtern.

Erfahrungen mit der Langzeitanwendung von Valproat-ratiopharm^®chrono liegen nur in begrenztem Umfang vor; dies gilt besonders für Kinder unter 6 Jahren.

Valproat-ratiopharm^®chrono ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure, Natriumvalproat, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Leber- oder Pankreasfunktionsstörungen

• Lebererkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese

• Leberschäden in der Familienanamnese, die auf die Einnahme von Valproinsäure zurückzuführen sind

• Leberfunktionsstörung mit tödlichem Verlauf nach Behandlung mit Valproinsäure bei Geschwistern

• Porphyrie

• Blutgerinnungsstörungen

• Harnstoffzyklusdefekte (siehe Abschnitt 4.4)

• Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

• Patienten mit unbehandelten systemischen primären Carnitin-Mangel (siehe Abschnitt 4.4

  „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

  Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

  Behandlung von bipolaren Störungen

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Valproat-ratiopharm^®chrono ist in folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

  Behandlung von bipolaren Störungen

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

  Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms :

  Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

• dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.

• dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden.

• dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.

• dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt „Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).

• dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.

• dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.

• dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

  Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

  Mädchen

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

• Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

  Schwangerschaftstest

  Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

  Empfängnisverhütung

  Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

  Östrogenhaltige Mittel

  Die gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen.

  Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

  Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

  Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

  Schwangerschaftsplanung

  Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

  Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

  Schwangerschaft

  Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).

  Apotheker müssen sicherstellen,

• dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.

• dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Anwendung bei männlichen Patienten

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Störungen des Blutbildes

Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie werden mit Valproinsäure in Verbindung gebracht und nehmen manchmal schwere Formen an (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung des Blutbildes, einschließlich der Thrombozytenzahl, der Blutungszeit und der Gerinnungstests, wird vor Beginn der Therapie und vor chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriffen sowie bei spontanen Hämatomen oder Blutungen empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Quetiapin kann das Auftreten einer Leukopenie erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen.

Knochenmarkschädigung

Patienten einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Funktionsstörungen der Leber- und/oder des Pankreas

Gelegentlich treten schwere Leberschäden, selten Pankreasschäden auf.

Diese unerwünschten Wirkungen betreffen in den meisten Fällen Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, insbesondere wenn Valproinsäure mit anderen Antikonvulsiva kombiniert wird oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, eine geistige Retardierung , genetische degenerative Störungen und/oder Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Störungen wie Carnitin-Mangel, Mangel an Harnstoffzyklusenzymen, Harnstoffzyklusstörungen, POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) und/oder Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte vorliegen.

Bei dieser Patientengruppe sollte Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und nur als Monotherapie angewendet werden. Der potenzielle Nutzen von Valproinsäure sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Behandlung gegen das Risiko von Leberschäden und Pankreatitis abgewogen werden.

Die Leberschäden treten in den meisten Fällen in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf, vor allem zwischen der 2. und der 12. Behandlungswoche.

Erfahrungsgemäß nimmt die Häufigkeit bei Kindern über 3 Jahren (und insbesondere über 10 Jahren) beträchtlich ab. Das Risiko einer Pankreatitis nimmt mit zunehmendem Alter ab.

Die genannten Störungen können tödlich verlaufen. Gleichzeitiges Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufs.

Das Risiko einer Hepatotoxizität ist besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Antiepileptika erhöht, vor allem bei sehr jungen Kindern.

Bei Kindern unter drei Jahren wird die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten wegen des Risikos einer hepatischen Toxizität nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Bei Anpassungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln (Dosissteigerung oder Hinzufügung), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, sollte die Leberkontrolle gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Leberschäden bei der Anwendung von Salicylaten und anderen Antikonvulsiva, einschließlich Cannabidiol).

Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung

Einer schweren oder tödlichen Leber- und/oder Pankreasschädigung können verschiedene unspezifische Symptome vorausgehen, z. B. Zunahme von Häufigkeit/Schwere der Anfälle, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Agitiertheit, Bewegungsstörungen, allgemeinem Krankheitsgefühl, Schwäche, Appetitlosigkeit, Abneigung gegen gewohnte Speisen oder gegen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Lethargie, Schläfrigkeit, Wiederauftreten oder Verschlimmerung von Krampfanfällen, Verlängerung der Blutungszeit und – besonders im Falle einer Leberschädigung – Hämatome, Epistaxis und lokal begrenzte oder generalisierte Ödeme. Die Patienten, insbesondere Säuglinge und Kleinkinder, müssen sorgfältig auf diese Symptome überwacht werden. Es ist daher ratsam, den Patienten oder die Eltern auf diese Symptome aufmerksam zu machen und sie anzuweisen, beim Auftreten dieser Symptome sofort den behandelnden Arzt zu

informieren. Wenn die Symptome andauern oder schwer sind, müssen außer einer gründlichen klinischen Untersuchung entsprechende Laboruntersuchungen (siehe unten: Maßnahmen zur Früherkennung) durchgeführt werden.

Der behandelnde Arzt darf sich aber nicht nur auf die Laborergebnisse stützen, da diese im Normbereich liegen können. Besonders nach Behandlungsbeginn können die Leberenzyme unabhängig von einer Beeinträchtigung der Leberfunktion erhöht sein. Entscheidend für die Interpretation der Laborergebnisse sind daher immer der Verlauf und das klinische Bild.

Maßnahmen zur Früherkennung von Leber- und/oder Pankreasschädigungen

Vor Behandlungsbeginn: ausführliche Anamnese mit besonderem Schwerpunkt auf Stoffwechselstörungen, Lebererkrankungen, Pankreasschäden und Koagulopathien; klinische Untersuchung; Labortests (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, Gesamtprotein, Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase, Blutzucker).

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn: Kontrolle von Blutgerinnung (INR und PTT), SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase.

Bei Kindern ohne auffälligen klinischen Befund sollte bei jeder zweiten klinischen Visite eine Kontrolle von Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT erfolgen.

Bei Patienten mit unauffälligem klinischen Befund, aber pathologischen Laborergebnissen nach vierwöchiger Behandlung sollten drei Kontrolluntersuchungen in maximal zweiwöchentlichen Abständen und danach weitere Kontrolluntersuchungen in monatlichen Abständen bis zum 6.

Behandlungsmonat durchgeführt werden.

Bei Patienten ab 15 Jahren und Erwachsenen ist vor Behandlungsbeginn sowie während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich eine klinische Untersuchung und eine Kontrolle der Laborwerte erforderlich.

Nach 12-monatiger Behandlung ohne pathologischen Befund wird in der Regel davon ausgegangen, dass 2-3 Kontrolluntersuchungen im Jahr ausreichen.

Die Eltern behandelter Kinder müssen über die möglichen Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung informiert und angewiesen werden, im Falle ungewöhnlicher klinischer Symptome den behandelnden Arzt sofort und unabhängig von dem genannten Zeitplan zu informieren.

Eine sofortige Beendigung der Therapie muss in Erwägung gezogen werden, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:

Unerklärbare Verschlechterung des Allgemeinbefindens, klinische Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung, Gerinnungsstörung, Anstieg von SGPT oder SGOT auf mehr als das 2- bis 3-Fache auch ohne klinische Zeichen (an die Möglichkeit einer Induktion der Leberenzyme durch ein Begleitmedikament denken!), mäßiger Anstieg von SGPT oder SGOT (bis zum 1,5-Fachen) bei gleichzeitigem akuten fieberhaften Infekt, ausgeprägte Störung der Gerinnungsparameter, Auftreten dosisunabhängiger unerwünschter Wirkungen.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei

Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie mit neurologischen Symptomen Bei Verdacht auf eine bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4 Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie und Leber- und/oder Pankreasschädigung).

Beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie oder Zunahme der Anfallshäufigkeit müssen daher die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmt und ggf. die Dosis des Präparates gesenkt werden. Falls Valproinsäure aufgrund toxischer Symptome plötzlich abgesetzt werden muss, sollte dies unter einer angemessenen Dosis eines anderen Antiepileptikums geschehen.

Übelkeit

Es ist zu beachten, dass bei Therapiebeginn eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftritt, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet.

Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie

Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen, die zu einer Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie führen kann). Andere Symptome wie Lebertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syndrom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproatbehandlung besteht bei Patienten mit Stoffwechselstörungen, einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 Bekannte mitochondriale Erkrankung bzw.

Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung und Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie), einer Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie wie Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitin-Supplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden. Patienten mit systemischem primärem Carnitin-Mangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproatbehandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitin-Überwachung durchgeführt werden.

Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitin-Supplementierung in Betracht gezogen werden. (Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.)

Provokation von Krampfanfällen

Valproinsäure fördert nicht die Entwicklung tonisch-klonischer oder partiell-komplexer Anfälle, was bei Patienten mit Krampfanfällen wichtig ist, obwohl myoklonische-astatische Anfälle provoziert werden können, wenn auch selten.

Verschlimmerung von Anfällen

Die Umstellung auf ein Antiepileptikum kann in seltenen Fällen dazu führen, dass sich die Anfälle verschlimmern oder dass der Patient eine neue Art von Anfällen bekommt. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei einer Verschlechterung der Anfälle sofort an ihren Arzt wenden sollten (siehe Abschnitt 4.8).

Nieren

Die Anwendung von Valproinsäure kann bei der Anwendung der üblichen Nitroprussid-Methode zur Bestimmung von Ketonkörpern im Urin zu falsch-positiven Reaktionen führen.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie ist der Anstieg der an Serumproteine ungebundenen Valproinsäure zu berücksichtigen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.

Lupus erythematosus

Valproinsäure-haltige Arzneimittel können, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematosus auslösen oder einen bestehenden systemischen Lupus erythematosus wieder auftreten lassen. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematosus der Nutzen von Valproat-ratiopharm^®chrono gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.

Gewichtszunahme

Die Patienten müssen über die Möglichkeit einer Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.8) und über mögliche Gegenmaßnahmen informiert werden.

Da Gewichtszunahme ein Risikofaktor für das polyzystisch-ovarielles Syndrom darstellt, sollte dies sorgfältig beobachtet werden.

Schilddrüsenhormone

Abhängig von seiner Plasmakonzentration kann Valproat Schilddrüsenhormone aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und ihren Metabolismus erhöhen, was zur Fehldiagnose einer Hypothyreose führen könnte.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproat-ratiopharm^®chrono nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwere Hautreaktionen und Angioödem

Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder eines Angioödems beobachtet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Diagnose einer schweren Hautreaktion oder eines Angioödems bestätigt wird.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Lamotrigin

Die Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure verursacht ein erhöhtes Risiko von (schweren) Hautreaktionen, insbesondere bei Kindern. (siehe Abschnitt 4.5)

Alkohol

Die Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Valproat wird nicht empfohlen.

Valproat-ratiopharm^®chrono 300 mg Retardtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 27,7 mg Natrium pro Retardtablette, entsprechend 1,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Valproat-ratiopharm^®chrono 500 mg Retardtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 46,2 mg Natrium pro Retardtablette, entsprechend 2,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei Kombination von Valproat-ratiopharm^®chrono mit anderen Antikonvulsiva können additive Wirkungen auf die Serumkonzentrationen der beteiligten Wirkstoffe auftreten.

Folgende Arzneimittel haben Auswirkungen auf Valproinsäure:

Antiepileptika

Enzym-induzierende Antiepileptika wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin beschleunigen die Elimination von Valproinsäure und vermindern auf diese Weise deren Wirkung. Dies ist auch bei Beenden der Behandlung mit einem solchen Induktor bei gleichzeitiger Valproat-Therapie zu berücksichtigen, da die Valproat-Plasmaspiegel in den ersten 2 Wochen nach Absetzen des Induktors ansteigen können.

Im Falle einer Kombinationstherapie sollte die Dosis entsprechend den Blutspiegeln angepasst werden.

Die Spiegel der Metaboliten von Valproinsäure können bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Daher sollten Patienten, die mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Die Kombination von Felbamat und Valproat vermindert die Clearance von Valproinsäure um 22 % bis 50 %.Felbamat führt zu einem dosisabhängigen, linearen Anstieg des freien Valproinsäureanteils im Serum um 18 %. Die Dosierung von Valproinsäure sollte überwacht werden.

Mefloquin

Mefloquin beschleunigt den Abbau von Valproinsäure und weist auch ein eigenes anfallsauslösendes Potenzial auf. Die gleichzeitige Anwendung kann epileptische Anfälle verursachen.

Carbapeneme

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf

Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Rifampicin kann die Blutspiegel von Valproinsäure senken, wodurch die therapeutische Wirkung von Valproinsäure verringert wird. Eine Dosisanpassung von Valproinsäure kann erforderlich sein, wenn sie gleichzeitig mit Rifampicin angewendet wird.

Protease-Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir werden die Plasmaspiegel von Valproat gesenkt.

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin kann zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Valproat führen.

Östrogenhaltige Produkte, einschließlich östrogenhaltiger hormonaler Kontrazeptiva Östrogene induzieren die an der Valproat-Glucuronidierung beteiligten UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT)-Isoformen. Diese können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verringerten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten

Wirksamkeit von Valproat führen würde (siehe Abschnitt 4.4). Eine Überwachung der Valproat-Serumkonzentration ist zu erwägen. Im Gegensatz dazu hat Valproat keine enzyminduzierende Wirkung; daher verringert Valproat nicht die Wirksamkeit von östrogenhaltigen Gestagenen bei Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel einnehmen.

Cimetidin, Erythromycin oder Fluoxetin

Die Serumkonzentration von Valproinsäure kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Erythromycin oder Fluoxetin ansteigen. Jedoch wurde auch über Fälle berichtet, bei denen die Serumkonzentration von Valproinsäure nach gleichzeitiger Einnahme von Fluoxetin sank.

Antikoagulanzien und Acetylsalicylsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Antikoagulanzien oder Acetylsalicylsäure kann die Blutungsneigung verstärken. Acetylsalicylsäure vermindert außerdem die Bindung von Valproinsäure an Plasmaproteine.

Valproinsäure-haltige Arzneimittel sollen nicht gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure zur Fiebersenkung und Schmerzlinderung verabreicht werden. Dies gilt ganz besonders für Säuglinge und Kleinkinder. Bei gleichzeitiger Anwendung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Blutgerinnung empfohlen.

Metamizol

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure mit Metamizol, das ein Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, ist, kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Valproinsäure mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Valproinsäure Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen (Kontrolle der Anfälle oder der Kontrolle der Stimmung) und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Methotrexat

In einigen Fällen wurde nach der Verabreichung von Methotrexat von einem deutlichen Abfall der Valproat-Serumspiegel und dem Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Verschreibende Ärzte sollten das klinische Ansprechen (Kontrolle der Anfälle oder Kontrolle der Stimmung) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproat-Serumspiegel in Betracht ziehen.

Valproinsäure hat Auswirkungen auf die folgenden Arzneimittel:

Barbiturate, Neuroleptika, Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs), Antidepressiva und Benzodiazepine

In Kombination mit Barbituraten, Neuroleptika, MAOIs, Antidepressiva und Benzodiazepinen kann Valproinsäure die zentral depressive Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Patienten, die solche Kombinationen erhalten, sollten daher engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Phenobarbital

Von besonderer klinischer Bedeutung ist ein durch Valproinsäure hervorgerufener Anstieg der Phenobarbital-Konzentration (durch Hemmung des hepatischen Abbaus). Sie kann zu starker Sedierung führen (besonders bei Kindern). In solchen Fällen sollte die Dosis von Phenobarbital bzw. Primidon reduziert werden (Primidon wird zum Teil zu Phenobarbital abgebaut). Eine engmaschige Überwachung wird besonders in den ersten 15 Tagen einer solchen Kombinationstherapie empfohlen. Falls erforderlich, werden die Plasmaspiegel von Phenobarbital bestimmt.

Primidon

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Primidon, was mit einer Zunahme seiner Nebenwirkungen (einschließlich Sedierung) einhergeht. Diese verschwinden bei längerer Anwendung. Eine klinische Überwachung wird insbesondere zu Beginn der Begleittherapie empfohlen. Die Dosierung sollte erforderlichenfalls angepasst werden.

Phenytoin

Bei Patienten, die bereits mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Valproinsäure oder eine Dosiserhöhung dieser Substanz zu einem Anstieg der freien (nicht an Proteine gebundenen, wirksamen) Phenytoin-Fraktion führen, ohne dass die Gesamtkonzentration von Phenytoin im Serum ansteigt. Dadurch kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen, insbesondere für Schädigungen des Gehirns, zunehmen (siehe Abschnitt 4.8).

Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen. Wenn die Plasmaspiegel von Phenytoin bestimmt werden, sollte die freie Form mitbestimmt werden.

Carbamazepin

Unter einer Kombinationstherapie mit Valproinsäure und Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die auf eine Verstärkung der toxischen Wirkung von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückgeführt werden. Besonders zu Beginn der Kombinationstherapie ist eine klinische Überwachung indiziert, und die Dosis muss nach Bedarf angepasst werden.

Lamotrigin

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um fast das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Lamotrigin kann erforderlich sein. Die Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure führt zu einem erhöhten Risiko von (schweren) Hautreaktionen, insbesondere bei Kindern. Es wurden vereinzelte Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Kombinationstherapie auftraten. Diese klangen teilweise nach Absetzen des Arzneimittels oder nach entsprechender Behandlung ab. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, und die Dosierung sollte erforderlichenfalls angepasst werden (Reduzierung der Lamotrigin-Dosis).

Zidovudin

Valproinsäure kann die Serumkonzentration von Zidovudin erhöhen, was zu einer erhöhten Zidovudin-Toxizität führen kann. Eine Dosisreduktion von Zidovudin kann erforderlich sein.

Felbamat

Valproinsäure kann die mittlere Clearance von Felbamat um 16 % bis 21 % verringern. Valproinsäure kann die Serumspiegel von Felbamat um etwa 50% erhöhen.

Lithium

In einer In-vivo-Interaktionsstudie wurden keine relevanten Wechselwirkungen zwischen Lithium und Valproinsäure beobachtet.

Quetiapin (CYP2C9-Substrat)

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Quetiapin kann das Auftreten einer Leukopenie erhöhen. In einer In-vivo-Interaktionsstudie wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Quetiapin und Valproinsäure beobachtet.

Bupropion (2B6-Substrat)

Eine Studie an 5 Patienten zeigte, dass sich die AUC des aktiven Metaboliten von Bupropion bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Valproat fast verdoppelt. Bei einem Patienten wurde ein Anstieg der Valproatspiegel um fast 30 % beobachtet.

Olanzapin

In einer retrospektiven Studie an Kindern, die Valproinsäure, Olanzapin oder beide Arzneimittel gleichzeitig einnahmen, schien die Kombination die Hepatotoxizität zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Valproat verringerte die Olanzapin-Konzentrationen bei Erwachsenen (um etwa 50 %), was mit einem Wiederauftreten der Psychose verbunden sein könnte. Der Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist noch nicht bekannt.

Rufinamid

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen. Dieser Anstieg hängt von der Valproinsäurekonzentration ab. Vorsicht ist geboten, insbesondere bei Kindern, da dieser Effekt bei dieser Patientengruppe stärker ausgeprägt ist.

Propofol

Valproinsäure kann die Blutspiegel von unkonjugiertem Propofol erhöhen. In klinischen Studien war der Bedarf an Propofol während einer Allgemeinanästhesie bei Patienten, die mit Valproinsäure behandelt wurden, um etwa 25-35 % geringer als bei Patienten, die keine Valproinsäure einnahmen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproinsäure sollte eine Verringerung der Propofol-Dosis in Betracht gezogen werden.

Nimodipin

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Nimodipin und Valproinsäure behandelt werden, kann die Nimodipin-Exposition um 50% erhöht sein. Im Falle einer Hypotonie sollte die Nimodipin-Dosis aus diesem Grund reduziert werden.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie z. B. Cefditorenpivoxil, Adefovir, Dipivoxil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte wegen eines erhöhten Risikos einer Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 Patienten mit Hypocarnitinämierisiko). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.

Diazepam

Bei gesunden Probanden verdrängte Valproat Diazepam aus der Bindung an Plasmaalbumin und hemmte seinen Abbau. Bei einer Kombinationstherapie kann die Konzentration des ungebundenen Diazepam ansteigen. Gleichzeitig können Plasma-Clearance und Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion zurückgehen (um 25 % bzw. 20 %). Die Halbwertszeit bleibt dabei jedoch unverändert.

Lorazepam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Lorazepam zu einer Verminderung der Plasma-Clearance von Lorazepam um bis zu 40 %.

Clonazepam

Bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure der Serumspiegel von Phenytoin ansteigen.

Codein

Metabolismus und Proteinbindung anderer Wirkstoffe, wie z. B. Codein, werden ebenfalls beeinflusst.

Ketonkörper

Da Valproinsäure zum Teil zu Ketonkörpern abgebaut wird, muss bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose die Möglichkeit eines falsch-positiven Ergebnisses beim Ketonkörperausscheidungstest in Betracht gezogen werden.

Weitere Wechselwirkungen:

Topiramat und Acetazolamid

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Topiramat oder Acetazolamid wurde mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die beide Arzneimittel einnehmen, sollten daher engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die Wirkung oraler Kontrazeptiva („Pille”) wird durch Valproinsäure nicht beeinträchtigt, da die Substanz keine Enzym-induzierende Wirkung hat.

Risiko von Leberschäden

Potenziell hepatotoxisch wirkende Substanzen und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 3 Jahren wegen des Risikos einer Lebertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und verschiedenen antikonvulsiven Therapien erhöht das Risiko von Leberschäden, insbesondere bei Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Cannabidiol erhöht die Inzidenz einer Erhöhung der Transaminasen-Enzyme. In klinischen Studien wurde bei 19 % der Patienten über ALAT-Werte berichtet, die mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts betrugen, und zwar bei

Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig mit Cannabidiol in einer Dosis von 10 bis 25 mg/kg und Valproat behandelt wurden. Wenn Valproat gleichzeitig mit anderen Antikonvulsiva, einschließlich Cannabidiol, die hepatotoxisch sein können, angewendet wird, sollte die Leber gegebenenfalls überwacht und eine Dosisreduzierung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn signifikante Abnormalitäten der Leberparameter auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Clonazepam

Bei Patienten mit Absencen in der Anamnese trat nach gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure und Clonazepam ein Absence-Status auf.

Sertralin und Risperidon

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat nach gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin und Risperidon eine Katatonie auf.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Vitamin-K-Antagonisten sollte die Prothrombinzeit genau überwacht werden (verstärkte Wirkung). Valproinsäure kann auch die Wirkung von Acetylsalicylsäure verstärken.

Stark proteingebundene Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat und stark proteingebundenen Wirkstoffen (z. B. Aspirin) können die Serumspiegel von ungebundenem Valproat erhöht sein.

Clozapin

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Behandlung von Epilepsie

Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung.

Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Behandlung von bipolaren Störungen

• Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

• Valproat ist bei Frauen im gebährfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramm warden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln (inklusive anderer Antiepileptika) häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen einer Valproat-Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2). Bei Tieren: Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Fehlbildungen durch eine Exposition im Mutterleib

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16–13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevölkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2–3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhängig, doch es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen bei Kindern nach einer in utero Exposition bei einer Polytherapie mit Valproat ist höher als bei einer antiepileptischen Polytherapie ohne Valproat.

Das Risiko bei einer Monotherapie mit Valproat ist dosisabhängig, und die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es bei einer Polytherapie mit Valproat dosisabhängig ist. Eine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, kann jedoch nicht festgestellt werden.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale

Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat auch zu Hörstörung oder Taubheit führen durch Missbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion. Es wurden Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Wenn dazu berichtet wurde, erfolgte bei der Mehrzahl der Fälle keine Wiederherstellung.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat im Rahmen einer Monotherapie angewendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Wenn Valproat während der Schwangerschaft im Rahmen einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika verabreicht wird, ist das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder zu Kindern von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls deutlich erhöht. Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen. Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine höhere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-

/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) auftreten.

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4) Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die

Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangere

Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Valproat zur Behandlung von bipolaren Störungen kontraindiziert. Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen. Eine

Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher.

  Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden

Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09-2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und

5,6 % in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam-Monotherapie-Gruppe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitätsstörungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

Besonders zu Beginn der Behandlung mit Valproat-ratiopharm^®chrono, bei Dosiserhöhungen oder bei Kombination mit zentral wirkenden Substanzen können unerwünschte ZNS-Wirkungen auftreten,

z. B. Benommenheit oder Verwirrtheit. Dadurch kann die Reaktionsfähigkeit des Patienten so verändert werden, dass seine Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten auszuführen, bei denen die Gefahr von Stürzen oder Unfällen besteht, unabhängig vom Grundleiden eingeschränkt ist. Durch Alkoholkonsum werden diese Wirkungen verstärkt.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie (das Risiko hierfür ist dosisabhängig und tritt relativ häufiger bei Frauen und älteren Menschen auf) oder Leukopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Selten: Verringerte Fibrinogenspiegel, meist ohne klinische Symptomatik und besonders bei hohen Dosen (Natriumvalproat hat einen inhibitorischen Effekt auf die zweite Phase der Thrombozytenaggregation).

Faktor-VIII-Mangel, Knochenmarkversagen einschließlich erythrozytärer Aplasie und Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.

Sehr selten: Störungen der Knochenmarksfunktion mit der Folge von Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie oder Anämie.

Nicht bekannt: Verlängerte Blutungszeit*, Lymphozytose.

* infolge verminderter Fibrinogenkonzentration, gestörter Thrombozytenaggregation und/oder Thrombozytopathie bei Faktor-VIII-/von-Willebrand-Faktor-Mangel (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Selten: Systemischer Lupus erythematosus.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Syndrom der unangemessenen ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgene).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Isolierte, mäßige Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionswerte, ein Absetzen der Therapie ist nicht erforderlich.

Außerdem wurde über Fälle von Hyperammonämie mit neurologischen Symptomen berichtet. In diesen Fällen müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Häufig: Hyponatriämie, dosisabhängige Gewichtszu*- oder -abnahme, gesteigerter Appetit oder Appetitlosigkeit.

Selten: Adipositas.

Nicht bekannt: Hypocarnitinämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

*Die Gewichtszunahme sollte genau überwacht werden, da sie ein Risikofaktor für das polyzystische Ovarialsyndrom ist (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie mit 75 Kindern wurde während der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln eine Verminderung der Biotinidase-Aktivität beobachtet. Auch Berichte über einen Biotinmangel liegen vor.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Verwirrtheitszustände, Aggression*, Agitiertheit*, Aufmerksamkeitsstörungen*, Halluzinationen.

Gelegentlich: Reizbarkeit.

Selten: abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernschwäche*.

*hauptsächlich bei Kindern.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: Dosisabhängige Benommenheit, extrapyramidale Störungen, die z. T. irreversibel sind, Konvulsionen (siehe Abschnitt 4.4), Schläfrigkeit, Stupor*, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Parästhesien.

Müdigkeit und Schläfrigkeit, Apathie und Ataxie wurden häufig bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika beobachtet.

Gelegentlich: Lethargie*, Koma*, Enzephalopathie*, Verschlimmerung von Krampfanfällen, reversibles Parkinsonsyndrom, Parästhesie, Kopfschmerzen, Spastik, Ataxie, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Enzephalopathien kurz nach Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln wurden beobachtet. Die Pathogenese dieser unerwünschten Wirkung, die nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel ist, ist nicht geklärt. In manchen Fällen wurden erhöhte Ammoniakspiegel und, bei Kombination mit Phenobarbital, erhöhte Phenobarbitalspiegel beschrieben.

Selten: Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen des Medikaments reversibel war, kognitive Störungen, insbesondere bei hohen Dosen oder Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, chronische Enzephalopathie mit neurologischen Symptomen und Störungen der höheren kortikalen Funktionen wurden beschrieben. Die Pathogenese dieser Störungen ist nicht geklärt.

Nicht bekannt: Apathie (bei kombinierter Behandlung mit anderen Antiepileptika), Sedierung.

* Manchmal bis hin zum Koma, teilweise verbunden mit einer erhöhten Anfallsrate. Die Symptome klangen nach Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels ab. Die meisten dieser Fälle traten während einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer schnellen Dosissteigerung auf.

Bei Langzeittherapie mit Valproinsäure in Kombination mit anderen Antiepileptika, vor allem Phenytoin, können Zeichen einer zerebralen Schädigung (Enzephalopathie) auftreten: vermehrte Anfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), motorische Störungen (choreiforme Dyskinesie) und schwere generalisierte EEG-Veränderungen.

Augenerkrankungen

Selten: Diplopie.

Störungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Über reversible und irreversible Fälle von Hörverlust wurde berichtet, ein ursächlicher Zusammenhang mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Tinnitus wurde beobachtet.

Störungen der Gefäße

Häufig: Blutungen. Gelegentlich: Kutane Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss (eosinophil).

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit*.

Häufig: Oberbauchbeschwerden, Diarrhö*, Erbrechen*, Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivalhyperplasie), Stomatitis.

Gelegentlich: Pankreatitis (teilweise mit tödlichem Verlauf, siehe Abschnitt 4.4), übermäßige Speichelbildung.

Nicht bekannt: Gastrointestinale Störungen*, Verstopfung.

*Diese sind in der Regel vorübergehend und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Störungen von Leber und Galle

Häufig: Dosisunabhängige, schwere (manchmal tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörung. Bei Kindern ist das Risiko von Leberschädigungen deutlich erhöht, insbesondere wenn Valproinsäure mit anderen Antiepileptika kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Selten: Porphyrie

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Alopezie, Nagel- und Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z. B. veränderte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Sehr selten: Lyell-Syndrom.

Nicht bekannt: Hyperpigmentierung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsäure über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valproinsäure den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz. Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Enuresis, tubulo-interstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Unregelmäßige Menstruation, Dysmenorrhoe. Gelegentlich: Amenorrhoe

Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6), erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.

Sehr selten: Gynäkomastie.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Hypothermie, die nach dem Absetzen von Valproinsäure reversibel war, periphere Ödeme.

Untersuchungen

Selten: Erniedrigte Konzentration von Gerinnungsfaktoren (mindestens einem), abnorme Koagulationtests (wie verlängerte Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.4), aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Thrombinzeit, erhöhter INR) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproinsäure in der pädiatrischen Bevölkerung ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen, aber einige UAW sind schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Kleinkinder sind auch einem besonderen Risiko für Pankreatitis ausgesetzt. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Störungen wie Aggression, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Bevölkerung beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss die Möglichkeit einer multiplen Intoxikation, z. B. durch Einnahme verschiedener Arzneimittel in suizidaler Absicht, in Erwägung gezogen werden.

Bei therapeutischen Serumkonzentrationen (50-100 µg/ml) ist die Toxizität von Valproinsäure relativ gering. Auch bei Serumspiegeln über 100 µg/ml wurden akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Erwachsenen und Kindern sehr selten beobachtet.

In der wissenschaftlichen Literatur wird über einzelne Fälle von akuter oder chronischer Überdosierung mit tödlichem Ausgang berichtet.

Symptome einer Überdosierung:

Folgende Symptome sind typisch für eine Valproinsäure-Intoxikation: Verwirrtheit, Sedierung, manchmal bis zum Koma, Muskelschwäche, Hyporeflexie und Areflexie, Kreislaufkollaps/Schock. Es gibt einzelne Berichte über Hypotonie, Miose, kardiovaskuläre und respiratorische Störungen, Hirnödem, metabolische Azidose und Hypernatriämie.

Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern führten hohe Serumspiegel zu ungewohnten neurologischen Störungen, z. B. zu erhöhter Anfallsbereitschaft und Verhaltensänderungen.

Die Symptome können variieren, und es wurden Fälle unter sehr hohen Plasmaspiegeln berichtet. In einigen wenigen Fällen war eine massive Überdosierung tödlich.

Das Natrium in Valproat-Formulierungen kann bei Überdosierung zu Hypernatriämie führen.

Behandlung einer Überdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Das klinische Management einer Überdosierung muss sich somit auf allgemeine Maßnahmen mit dem Ziel der Elimination der toxischen Substanz und der Stützung der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich, sollte innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme Erbrechen ausgelöst, eine Magenspülung durchgeführt oder Aktivkohle verabreicht werden. Eine Magenspülung ist in den ersten

10-12 Stunden nach der Überdosierung hilfreich. Dabei muss eine Aspiration vermieden werden. Eine Überwachung auf der Intensivstation ist erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist weniger effektiv. Es kann eine Hämoperfusion durchgeführt werden.

Die Wirksamkeit einer hämatogenen Kohleperfusion oder einer vollständigen Plasmasubstitution und - transfusion kann nicht beurteilt werden, da keine ausreichenden Erfahrungen hierzu vorliegen. Es wird deshalb eine Intensivtherapie mit Überwachung der Serumkonzentrationen, aber ohne spezielle Entgiftungsmaßnahmen empfohlen, insbesondere bei Kindern.

Über einen Fall erfolgreicher Behandlung der Bewusstseinstrübung mittels intravenöser Verabreichung von Naloxon wurde berichtet.

Es ist darauf zu achten, dass eine Aspiration vermieden wird; in bestimmten Fällen kann eine Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin über eine Infusion verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.