Inaqovi 35 mg/100 mg Filmtabletten

Inaqovi wird angewendet als Monotherapie bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), für die eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommt.

Inaqovi in Kombination mit Venetoclax wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), für die eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommt.

Die Behandlung muss durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungen in der Anwendung von Krebstherapien verfügt.

Dosierung

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Inaqovi beträgt 1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus.

Die Zyklen sind alle 28 Tage zu wiederholen. Die Behandlung muss mindestens 4 Zyklen lang fortgesetzt werden, bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität. Ein vollständiges oder teilweises Ansprechen kann länger als 4 Zyklen benötigen.

• Während eines Zyklus wird die Substitution mit einem intravenös verabreichten Decitabin-haltigen Arzneimittel nicht empfohlen.

• Eine Prämedikation mit den üblichen Antiemetika vor jeder Dosisgabe zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen muss in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Patienten, bei denen hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten auftreten, ist eine Verzögerung oder Reduzierung der Dosis pro Zyklus in Betracht zu ziehen (siehe

  „Dosisanpassungen“).

  In Kombination mit Venetoclax

  Die empfohlene Dosis von Inaqovi beträgt 1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus.

  Die Zyklen sind alle 28 Tage zu wiederholen. Ein Fortsetzen der Behandlung für mindestens 4 Zyklen wird empfohlen, bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität.

  • Während eines Zyklus wird die Substitution mit einem intravenös verabreichten Decitabin-haltigen Arzneimittel nicht empfohlen.

  • Eine Prämedikation mit den üblichen Antiemetika vor jeder Dosisgabe zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen muss in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

  • Bei Patienten, bei denen hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten auftreten, ist eine Verzögerung oder Reduzierung der Dosis pro Zyklus in Betracht zu ziehen (siehe

    „Dosisanpassungen“).

  • Bei Patienten, die mit Venetoclax behandelt werden, kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) auftreten. Weitere Informationen entnehmen Sie den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation zu Venetoclax.

  • Informationen zur Dosierung von Venetoclax finden Sie in Abschnitt 4.2 der Fachinformation zu Venetoclax.

    Versäumte oder erbrochene Dosis

• Versäumt der Patient die Einnahme einer Dosis zum üblichen Zeitpunkt und bemerkt dies innerhalb von 12 Stunden, muss er die versäumte Dosis schnellstmöglich einnehmen und danach den normalen Zeitplan wieder aufnehmen.

• Wenn der Patient eine Dosis um 12 oder mehr Stunden versäumt, muss er warten und die versäumte Dosis am nächsten Tag zur gewohnten Zeit einnehmen und anschließend den Dosierungszeitraum für jede versäumte Dosis um einen Tag verlängern, um 5 Tagesdosen für jeden Zyklus zu erreichen.

• Erbricht sich ein Patient nach der Dosiseinnahme, darf an diesem Tag keine weitere Dosis eingenommen werden. Die anschließende Dosis muss zum üblichen Zeitpunkt eingenommen und das Einnahmeschema fortgesetzt werden, ohne dass der Einnahmezeitraum verlängert wird.

  Dosisanpassungen

  Monotherapie

  Hämatologische Nebenwirkungen

  Der nächste Zyklus muss aufgeschoben werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) unter

  1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l fallen, ohne dass eine aktive Erkrankung vorliegt. Das Differentialblutbild (Diff-BB) ist zu kontrollieren, bis die ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l betragen.

  Wenn keine aktive Erkrankung vorliegt:

• Bei Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus, ist die Behandlung mit der gleichen Dosis fortzusetzen.

• Wenn keine Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus eintritt:

  • Die Behandlung muss um bis zu weitere 2 Wochen aufgeschoben werden UND

  • Der Patient muss die Behandlung an den Tagen 1 bis 4 mit einer verringerten Dosis fortsetzen. Bleibt die Myelosuppression nach einer Dosisverringerung bestehen, sind weitere Dosisverringerungen gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Reihenfolge zu erwägen.

  • Je nach klinischer Notwendigkeit bleibt die Dosis bei anschließenden Zyklen gleich oder wird erhöht.

    Patienten mit aktiver Erkrankung müssen mindestens 4 Behandlungszyklen erhalten.

    Tabelle 1: Empfohlene Dosisverringerungen für Inaqovi bei Myelosuppression

    Dosisverringerung	Dosis
    Erste	1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 bis 4
    Zweite	1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 bis 3
    Dritte	1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1, 3 und 5

    Anhaltende schwere Neutropenie und febrile Neutropenie erfordern eine unterstützende Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

    Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

    Bei Auftreten der folgenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen müssen anschließende Behandlungszyklen aufgeschoben und nach Abklingen mit der gleichen oder verringerten Dosis wiederaufgenommen werden:

• Kreatinin im Serum bei mindestens 2 mg/dl

• Bilirubin im Serum bei mindestens dem 2-Fachen der oberen Normgrenze (ONG)

• Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) bei mindestens dem 2-Fachen der ONG

• Aktive oder unkontrollierte Infektion

  Dosisanpassungen bei allen anderen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher sind gemäß geltender Therapierichtlinien vorzunehmen.

  In Kombination mit Venetoclax

  Das Blutbild muss bis zum Abklingen der Zytopenien häufig kontrolliert werden. Anpassungen und Aussetzen der Dosis hängen bei Zytopenien vom Remissionsstatus ab. Tag 1 der Inaqovi-Behandlungszyklenzyklen sollte jeweils Tag 1 der Venetoclax-Anwendung entsprechen. In Zyklus 1 kann die Knochenmarksuntersuchung hinsichtlich Ansprechen bereits an Tag 22 durchgeführt werden. Bei ausbleibender Remission (Knochenmarkblasten < 5 %) sollte das Inaqovi-Dosierungsschema nicht verzögert werden.

  Hämatologische Nebenwirkungen

  Vor Beginn der Inaqovi-Behandlung und vor jedem Zyklus muss ein Differentialblutbild erstellt werden und es muss kontrolliert werden, bis sich die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl auf Grad 1 oder 2 gebessert hat (siehe Abschnitt 4.4).

  • Bei Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus, ist die Behandlung mit der gleichen Dosis fortzusetzen.

  • Wenn keine Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach erreichter Remission eintritt, muss die Behandlung mit Inaqovi um bis zu weitere 2 Wochen aufgeschoben werden und eine Reduktion der Anzahl der Tage mit Inaqovi pro Zyklus muss gemäß Tabelle 2 in Betracht gezogen werden.

  Tabelle 2: Empfohlene Dosisverringerungen für Inaqovi bei Nebenwirkungen

  Dosisverringerung	Dosis
  Erste	1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 bis 3
  Zweite	1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1, 3 und 5
  Dritte	1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 und 3

  Anhaltende schwere Neutropenie und febrile Neutropenie erfordern eine unterstützende Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

  Für Dosisanpassungen bei hämatologischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Venetoclax sind die Anweisungen in der Fachinformation zu Venetoclax einzuhalten.

  Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

  Ab Zyklus 3 gelten für Verringerungen der Inaqovi-Dosis bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen die Anweisungen in Tabelle 2.

  Für Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Venetoclax sind die Anweisungen in der Fachinformation zu Venetoclax einzuhalten.

  Besondere Patientengruppen

  Leberfunktionsstörung

  Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  Nierenfunktionsstörung

  Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

  [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m²) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Wegen der Möglichkeit einer Zunahme und Verstärkung von Nebenwirkungen müssen Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) überwacht werden. Inaqovi wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min/1,73 m²) oder terminaler Nierenerkrankung (CrCl < 15 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inaqovi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

  Art der Anwendung

  Monotherapie und in Kombination mit Venetoclax

  Inaqovi ist zum Einnehmen. Die Tabletten müssen jeden Tag zu etwa dem gleichen Zeitpunkt im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Es dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels keine Nahrungsmittel verzehrt werden, um ein mögliches Ausbleiben der Wirksamkeit zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

  Um Hautkontakt oder die Freisetzung der Wirkstoffe in die Luft zu verhindern, darf Inaqovi nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden.

  Inaqovi ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Hinweise zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

  In Kombination mit Venetoclax

  Inaqovi darf nicht gleichzeitig mit Venetoclax eingenommen werden. Die Anwendung von Inaqovi und Venetoclax muss in einem Abstand von mindestens 2 Stunden erfolgen, da Venetoclax zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden muss. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu Venetoclax.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Myelosuppression

Unter der Behandlung kann es zu schwerwiegender Myelosuppression, auch mit tödlichem Ausgang, kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Behandlungsbeginn, vor Beginn jedes Behandlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeit muss ein Differentialblutbild zur Kontrolle des Ansprechens und der Toxizität erstellt werden. Bei Bedarf müssen Wachstumsfaktoren und antiinfektive Therapien zur Behandlung oder vorbeugend angewendet werden.

Der anschließende Zyklus muss aufgeschoben und den Empfehlungen entsprechend mit der gleichen oder verringerten Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und umgehend zu behandeln.

Tumorlysesyndrom

Für Patienten, die Venetoclax einnehmen, sind aufgrund des Risikos eines Tumorlysesyndroms (TLS) die weitergehenden Informationen in den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation zu Venetoclax zu beachten.

Neutropenie

Unterstützende Behandlungen beinhalten die prophylaktische Gabe von Antibiotika und/oder unterstützenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie nach geltenden Therapierichtlinien. Bedingungen, unter denen die Anwendung aufgeschoben werden muss, siehe Abschnitt 4.2.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bei Patienten, die intravenös Decitabin erhielten, wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) (einschließlich Lungeninfiltrate, organisierende Pneumonie und Lungenfibrose) ohne Anzeichen einer infektiösen Ursache berichtet. Patienten mit akutem Einsetzen oder unerklärlicher Verschlechterung von Lungensymptomen müssen sorgfältig untersucht werden, um eine ILD auszuschließen. Wird eine ILD bestätigt, muss eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickeln, ist Vorsicht geboten. Leberfunktionstests müssen vor Therapiebeginn, vor Beginn jedes Behandlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten. Nierenfunktionstests müssen vor Therapiebeginn, vor Beginn jedes Behandlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kardiale Erkrankungen

Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen kardialen Erkrankungen in der Anamnese waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, sodass die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei diesen Patienten nicht untersucht wurden. Nach Markteinführung von intravenös verabreichtem Decitabin wurde über Fälle von Kardiomyopathie mit Herzdekompensation berichtet, die in einigen Fällen nach Behandlungsabbruch, Dosisverringerung oder entsprechender Behandlung reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, insbesondere solche mit einer bekannten kardialen Erkrankung in der Anamnese, müssen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

Differenzierungssyndrom

Nach Markteinführung von intravenös verabreichtem Decitabin wurden bei Patienten, die Decitabin erhielten, Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Symptomen oder Anzeichen eines Differenzierungssyndroms muss eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung muss bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

Anwendung von Antiemetika

Während der Behandlung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen sollte vor jeder Dosis die Anwendung einer Standardtherapie mit Antiemetika erwogen werden.

Sonstige Bestandteile

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Inaqovi

Decitabin und Cedazuridin sind keine Substrate oder Inhibitoren der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450). Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind daher nicht zu erwarten.

Cytidin-Desaminase-Inhibitoren

Da Decitabin ein Substrat des Enzyms Cytidin-Desaminase (CDA) ist, das Decitabin verstoffwechselt und in eine inaktive desaminierte Form überführt, sollten andere Arzneimittel, die CDA hemmen, vermieden werden, da die gemeinsame Anwendung zu einer erhöhten Exposition gegenüber Decitabin führen kann.

Wirkung von Inaqovi auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die durch Cytidin-Desaminase verstoffwechselt werden

Cedazuridin ist ein Inhibitor von CDA und erhöht somit nach oraler Gabe die Exposition gegenüber Decitabin. Die gemeinsame Anwendung von Inaqovi mit Arzneimitteln, die durch CDA verstoffwechselt werden (d. h. Cytarabin, Gemcitabin, Azacitidin), kann zu erhöhter systemischer Exposition führen und die Toxizität dieser Arzneimittel möglicherweise verstärken. Die gemeinsame Anwendung von Inaqovi mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CDA verstoffwechselt werden, sollte vermieden werden.

Nahrung

Wurde Decitabin zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit oder einer fettarmen, kalorienarmen Mahlzeit angewendet, verringerte sich die Gesamtexposition gegenüber Decitabin nachweislich (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Decitabin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Inaqovi und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männer sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden und darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Inaqovi und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Decitabin und Cedazuridin zusammen mit hormonalen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Decitabin und Cedazuridin bei Schwangeren vor.

Basierend auf den Ergebnissen aus embryo-fetalen, tierexperimentellen Studien zur Toxizität (siehe Abschnitt 5.3) kann Inaqovi möglicherweise den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Inaqovi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird nicht empfohlen. Bevor mit der Behandlung begonnen wird, sollte ein Schwangerschaftstest bei allen Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden. Falls Inaqovi während der Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, ist die Patientin über eine potenzielle Gefährdung für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Decitabin, Cedazuridin oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Inaqovi ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Decitabin und Cedazuridin auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Mäusen toxische Wirkungen auf die Eierstöcke und Hoden, einschließlich Mutagenität, beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer Zeugungsunfähigkeit oder Unfruchtbarkeit in der Folge einer Therapie sollten Männer vor dem Beginn der Behandlung eine Beratung zur Spermakonservierung einholen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich zur Möglichkeit einer Kryokonservierung von Eizellen beraten lassen. Vor Behandlungsbeginn oder Schwangerschaftsplanung sind die oben aufgeführten Handlungsempfehlungen in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Inaqovi hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung Nebenwirkungen wie

beispielsweise eine Anämie auftreten könnten. Daher wird empfohlen, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Inaqovi wurde in einer Phase-3-Studie (ASTX727-02-EU) untersucht, in der 80 AML-Patienten das Arzneimittel als Monotherapie einnahmen, und in einer Phase 1/2-Studie (ASTX727-07), in der 189 AML-Patienten Inaqovi in Kombination mit Venetoclax erhielten. Das Gesamtsicherheitsprofil von Inaqovi wird nachfolgend beschrieben und beinhaltet auch das bekannte Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Decitabin.

Bei den Patienten, die in den Studien ASTX727-02-EU und ASTX727-07 behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %), einschließlich Schweregrad ≥ 3, Thrombozytopenie (ASTX727-02-EU) und febrile Neutropenie (ASTX727-07).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren febrile Neutropenie, Sepsis und Pneumonie.

Während der Behandlung verstarben 24 % der Patienten. Die häufigsten zum Tod führenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (8 %), Sepsis (3 %) und Blutung des Zentralnervensystems im Zusammenhang mit Thrombozytopenie (3 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsbewertung der Nebenwirkungen basiert größtenteils auf der Erfahrung mit Dacogen bei AML-Patienten. Die Sicherheit von Inaqovi bei erwachsenen Patienten wurde in einer Sicherheitspopulation untersucht, die AML-Patienten aus der Phase-3-Studie (ASTX727-02-EU, N = 80) und der Phase-1/2-Studie mit Inaqovi in Kombination mit Venetoclax (ASTX727-07, N = 189) mit einschloss.

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei AML-Patienten mit Inaqovi-Monotherapie (N = 80) oder Kombinationstherapie mit Venetoclax (N = 189) beziehungsweise mit intravenös verabreichtem Decitabin im Zusammenhang stehen. Die Auflistung erfolgt gemäß den Systemorganklassen (SOC) der MedDRA. Innerhalb jeder SOC werden die Nebenwirkungen zuerst entsprechend ihrer Häufigkeit und danach mit abnehmendem Schweregrad angegeben. Die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig

(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei AML-Patienten unter Inaqovi, Inaqovi in Kombination mit Venetoclax oder intravenös verabreichtem Decitabin beobachtet wurden

a Die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung basiert auf der CIOMS-III-Konvention

b Die am häufigsten beobachteten sind u. a Analabszess, Anorektalinfektion, Bakteriämie, Zellulitis, Herpesvirus-

Infektion, Candidose, Hautinfektion, Varizella zoster-Virusinfektion

c Die am häufigsten beobachteten sind u. a. Sepsis, septischer Schock, systemische Candidiasis, Urosepsis

d Die am häufigsten beobachteten sind u. a. Bakteriurie, Zystitis, Harnwegsinfektion

e Bakterielle Sinusitis wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. Decitabin wurde Sinusitis (mit nicht näher bestimmtem Organismus) häufig beobachtet

f Auf Grundlage von Laborwerten

g Thrombozytopenie kann zu Blutungen und hämorrhagischen Reaktionen mit möglichem tödlichem Ausgang führen

h Panzytopenie, einschließlich lebensbedrohlicher Ereignisse, wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. Decitabin, wo es gelegentlich auftrat

i Differenzierungssyndrom und interstitielle Lungenerkrankung wurden in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch bei der Anwendung von i.v. Decitabin nach dessen Markteinführung

j Kardiomyopathie wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch in klinischen Studien mit

i.v. Decitabin, wo es gelegentlich auftrat

k Die am häufigsten beobachteten sind u. a. aphthöses Ulkus, Glossitis, Stomatitis, Zungengeschwür

l Diarrhoe und Erbrechen vom Schweregrad 3 bis 4 wurden in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. Decitabin, wo sie häufig auftraten

m Typhlitis (einschließlich lebensbedrohliche Ereignisse) wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch bei der Anwendung von i.v. Decitabin nach dessen Markteinführung

n Akute febrile neutrophile Dermatose wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht beobachtet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. Decitabin (alle Schweregrade), wo sie gelegentlich auftrat

o Nicht zutreffend (Schweregrad 3 bis 4): Nebenwirkungen wurden sowohl in den klinischen Studien als auch nach Markteinführung weder unter Inaqovi noch i.v. Decitabin beobachtet

CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von Nebenwirkungen)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten hämatologischen Nebenwirkungen in Verbindung mit der Behandlung umfassten Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und febrile Neutropenie. Diese Nebenwirkungen sind Manifestationen der Myelosuppression und können in Form einer Panzytopenie auftreten.

Schwerwiegende blutungsbedingte Nebenwirkungen wie Gastrointestinalblutung und Hirnblutung wurden im Zusammenhang mit einer schweren Thrombozytopenie bei behandelten Patienten berichtet. Blutungen können auch in den Augen, der Haut und den Schleimhäuten (Mund und anorektal) auftreten.

Hämatologische Nebenwirkungen müssen durch routinemäßige Überwachung des Differentialblutbildes und gegebenenfalls die frühzeitige Anwendung unterstützender Behandlungen kontrolliert werden.

Unterstützende Behandlungen beinhalten die prophylaktische Gabe von Antibiotika und/oder unterstützenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie und Transfusionen bei Anämie oder Thrombozytopenie nach geltenden Therapierichtlinien. Bedingungen, unter denen die Behandlung aufgeschoben werden soll, siehe Abschnitt 4.2.

Nebenwirkungen: Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Schwerwiegende, im Zusammenhang mit einer Infektion stehende Nebenwirkungen mit potenziell letalem Ausgang wie septischer Schock, Sepsis, Pneumonie und andere Infektionen (viral, bakteriell und fungal) wurden bei behandelten Patienten berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Es wurden während der Behandlung Fälle von Enterokolitis, einschließlich neutropenischer Kolitis, berichtet. Eine Enterokolitis kann zu septischen Komplikationen führen und im Zusammenhang mit einem letalen Ausgang stehen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bei Patienten, die intravenös Decitabin erhielten, wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich Lungeninfiltrate, organisierende Pneumonie und Lungenfibrose) ohne Anzeichen einer infektiösen Ursache berichtet.

Differenzierungssyndrom

Bei Patienten, die intravenös Decitabin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein. Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, Lungeninfiltrate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung. Das Differenzierungssyndrom kann mit oder ohne begleitende Leukozytose auftreten. Kapillarlecksyndrom und Koagulopathie können auch auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den Patienten, die in klinischen Phase-3- und Phase-1/2-Studien Inaqovi erhielten, waren 39 % und 28 % jünger als 75 Jahre und 61 % und 72 % waren 75 Jahre und älter. Zwischen Patienten im Alter von 75 Jahren und älter und jüngeren Patienten konnten hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit insgesamt keine Unterschiede beobachtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung kann zu einer Zunahme von Myelosuppression und mit Neutropenie im Zusammenhang stehenden Infektionen wie Pneumonie und Sepsis führen.

Behandlung

Für das Arzneimittel ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.