Präparate

VELETRI 1,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
VELETRI 1,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Pulver zur Herst. e. Inf.-Lsg.
Janssen-Cilag GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


VELETRI wird angewendet bei:
Pulmonal arterieller Hypertonie
VELETRI wird angewendet zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) (idiopathische oder erbliche PAH und PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen) bei Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) III-IV zur Verbesserung der Belastungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).
Renaler Dialyse
VELETRI wird angewendet bei Hämodialyse in Notfallsituationen, wenn bei der Anwendung von Heparin ein hohes Risiko besteht, Blutungen auszulösen oder zu verschlechtern, oder wenn Heparin aus einem anderen Grund kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung


Dosierung
Pulmonal arterielle Hypertonie
VELETRI ist nur indiziert zur intravenösen Dauerinfusion.
Die Behandlung darf nur von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren ist.

Kurzzeitige (akute) Dosisbestimmung

Dieses Verfahren sollte in einem Krankenhaus mit entsprechender Reanimationsausrüstung durchgeführt werden.
Das Verfahren der kurzzeitigen Anwendung zur Dosisbestimmung, verabreicht entweder über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter, wird für die Bestimmung der Langzeit-Infusionsrate benötigt. Die Infusion wird mit 2 ng/kg/min begonnen und dann in Schritten von 2 ng/kg/min alle 15 Minuten oder länger erhöht, bis der maximale hämodynamische Nutzen erreicht wird oder bis dosislimitierende pharmakologische Effekte auftreten.
Wenn die anfängliche Infusionsrate von 2 ng/kg/min nicht vertragen wird, sollte eine niedrigere, für den Patienten besser verträgliche Dosierung, ermittelt werden.

Langzeit-Dauerinfusion

Die Langzeit-Dauerinfusion von VELETRI sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Kurzzeitige periphere i.v.-Infusionen können angewendet werden, bis der zentrale Zugang gelegt ist. Langzeitinfusionen sollten mit Dosierungen begonnen werden, die um 4 ng/kg/min unterhalb der maximal verträglichen Infusionsrate liegen, die durch die Kurzzeitdosierung ermittelt wurde. Wenn die maximal tolerierte Infusionsrate 5 ng/kg/min oder weniger beträgt, sollte die Langzeitinfusion mit 1 ng/kg/min begonnen werden.

Dosisanpassung

Die Änderungen der Langzeitinfusionsrate sollten aufgrund des Fortbestehens, des Wiederauftretens oder der Verschlechterung der Symptome der pulmonal arteriellen Hypertonie beim Patienten oder aufgrund des Auftretens von unerwünschten Reaktionen in Folge von zu hohen Dosen von VELETRI vorgenommen werden.
Im Allgemeinen wird erwartet, dass im Laufe der Zeit eine Erhöhung der anfänglichen Langzeitdosis notwendig ist. Eine Dosiserhöhung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome der pulmonal arteriellen Hypertonie weiterbestehen oder nach Besserung erneut auftreten. Die Infusionsraten sollten in Zeitabständen, die ausreichen, um das klinische Ansprechen zu beurteilen, in Schritten von 1 bis 2 ng/kg/min erhöht werden. Diese Zeitabstände sollten mindestens 15 Minuten betragen. Nachdem eine neue Infusionsrate eingestellt wurde, sollte der Patient beobachtet und sein Blutdruck liegend und stehend sowie seine Herzfrequenz mehrere Stunden lang überwacht werden, um sicherzustellen, dass die neue Dosis vertragen wird.
Während der Langzeitinfusion kann das Auftreten dosisabhängiger pharmakologischer Effekte ähnlich jener während der Bestimmung der Infusionsrate eine Verringerung der Infusionsrate erfordern, jedoch können unerwünschte Reaktionen fallweise ohne Dosisanpassung abklingen. Eine Dosisreduktion sollte in Schritten von jeweils 2 ng/kg/min und alle 15 Minuten oder länger erfolgen, bis die dosislimitierenden Effekte verschwinden. Ein plötzliches Absetzen von VELETRI oder eine plötzliche, starke Reduktion der Infusionsrate sollte aufgrund des potentiell tödlichen Reboundeffekts (siehe Abschnitt 4.4) vermieden werden. Außer in lebensbedrohenden Situationen (z. B. bei Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.) darf die Infusionsrate von VELETRI nur nach Anordnung eines Arztes angepasst werden.

Renale Dialyse

VELETRI ist nur zur Dauerinfusion entweder intravenös oder in den arteriellen Einlass des Dialysators geeignet.
Das folgende Infusionsschema hat sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen:
• Vor der Dialyse: 4 ng/kg/min intravenös für 15 Minuten.
• Während der Dialyse: 4 ng/kg/min in den arteriellen Einlass des Dialysators.

Die Infusion ist bei Abschluss der Dialyse zu beenden.
Die für die Hämodialyse empfohlene Dosierung darf nur dann überschritten werden, wenn eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks des Patienten sichergestellt ist.

Ältere Patienten
Es gibt keine ausreichenden Daten für die Anwendung von VELETRI bei renaler Dialyse und bei pulmonal arterieller Hypertonie bei Patienten über 65 Jahre. Im Allgemeinen muss bei älteren Patienten die Dosierung vorsichtig erfolgen angesichts einer möglicherweise reduzierten hepatischen, renalen (bei pulmonal arterieller Hypertonie) oder kardialen Funktion, Begleiterkrankungen oder anderer Arzneimitteltherapien.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELETRI bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung
Die Langzeitbehandlung mit VELETRI wird über einen intravenösen Zugang über einen Zentralvenenkatheter und eine tragbare Infusionspumpe verabreicht. Der Patient muss in allen Aspekten des Umgangs mit dem Zentralvenenkatheter, in der aseptischen Herstellung der intravenös injizierbaren VELETRI-Lösung und in der Vorbereitung und der Erneuerung des Medikamentenverabreichungs-Reservoirs der Infusionspumpe sowie des Verlängerungssets angemessen geschult werden.
Zur Verabreichung von VELETRI geeignete tragbare Pumpen sind in Abschnitt 6.6 aufgeführt.

Reduzierung des Risikos von Katheter-bedingten Blutinfektionen
Die Empfehlungen in Abschnitt 4.4 und im Folgenden müssen besonders sorgfältig beachtet werden, da dies helfen sollte, das Risiko von Katheter-bedingten Blutinfektionen zu reduzieren.
Bei der Pflege des Zentralvenenkatheters und der Katheteraustrittsstelle müssen anerkannte medizinische Grundsätze befolgt werden.
Es dürfen nur Verlängerungssets mit einem 0,22 Mikrometer-Filtereinsatz verwendet werden, der sich zwischen der Infusionspumpe und dem Zentralvenenkatheter befindet. Es wird empfohlen, Filter mit einer hydrophilen Polyethersulfon-Membran zu verwenden. Das Verlängerungsset und der Filtereinsatz müssen mindestens alle 48 Stunden erneuert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Herstellung einer intravenös injizierbaren VELETRI-Lösung
Rekonstituierte Lösungen müssen vor der weiteren Verdünnung überprüft werden. Bei Verfärbung oder bei Auftreten von Partikeln ist die Anwendung verboten. Rekonstituierte Lösungen müssen sofort weiter auf die Endkonzentration verdünnt werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
VELETRI darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Gegenanzeigen



• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die durch eine schwere linksventrikuläre Dysfunktion verursacht wird.
• Keine dauerhafte Anwendung bei Patienten, die während der Dosis-Bestimmung ein Lungenödem entwickelt haben.

Warnhinweise


Der pH-Wert der verdünnten, gebrauchsfertigen Lösung nimmt mit der Verdünnung ab und reicht von 12,0 für eine Konzentration von 90.000 ng/ml über 11,7 für eine Konzentration von 45.000 ng/ml bis 11,0 für eine Konzentration von 3.000 ng/ml. Daher muss die periphere intravenöse Anwendung unter Verwendung niedriger Konzentrationen ausschließlich auf kurze Zeiträume beschränkt werden.
Aufgrund des hohen pH-Werts der fertigen Infusionslösung muss darauf geachtet werden, eine Extravasation während der Verabreichung und damit das Risiko von lokalen Gewebeschäden zu vermeiden.
VELETRI ist ein starker pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Die während der Infusion auftretenden kardiovaskulären Wirkungen klingen innerhalb von 30 Minuten nach Beenden der Infusion ab.
VELETRI ist ein starker Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Deshalb sollte das erhöhte Risiko für hämorrhagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Blutungen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei starkem Blutdruckabfall während der Verabreichung von VELETRI muss die Dosis verringert oder die Infusion abgebrochen werden. Bei Überdosierung kann der Blutdruckabfall massiv sein und bis zur Bewusstlosigkeit führen (siehe Abschnitt 4.9).
Blutdruck und Herzfrequenz sollten während der Verabreichung von VELETRI überwacht werden.
VELETRI kann die Herzfrequenz sowohl verringern als auch erhöhen. Es wird vermutet, dass diese Änderung sowohl von der basalen Herzfrequenz als auch von der Infusionsrate des verabreichten VELETRI abhängt.
Die Wirkungen von VELETRI auf die Herzfrequenz können durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.
Äußerste Vorsicht ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung angebracht.
Es wurde über erhöhte Serum-Glukosespiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Das Lösungsmittel enthält kein Konservierungsmittel, daher sollte jede Durchstechflasche nur einmal verwendet und dann weggeworfen werden.

Pulmonal arterielle Hypertonie

Bei einigen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie traten während der Dosistitration pulmonale Ödeme auf, welche mit einer pulmonal veno-okklusiven Erkrankung assoziiert sein können. VELETRI darf nicht dauerhaft bei Patienten angewendet werden, die während der Dosisanpassung pulmonale Ödeme entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).
Ein plötzliches Absetzen oder eine Unterbrechung der Infusion muss vermieden werden, außer in lebensbedrohlichen Situationen. Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonal arteriellen Hypertonie verursachen, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder zum Tod führen kann (siehe Abschnitt 4.2).
VELETRI wird als Dauerinfusion mittels einer kleinen tragbaren Infusionspumpe über einen permanenten Zentralvenenkatheter verabreicht. Daher erfordert die Therapie mit VELETRI die Bereitschaft des Patienten zur sterilen Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels, eine sorgfältige Pflege des zentralvenösen Dauerkatheters sowie den Zugang zu einer intensiven und fortlaufenden Patientenschulung.
Aseptische Bedingungen müssen bei der Zubereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters eingehalten werden. Selbst kurze Unterbrechungen der VELETRI-Zufuhr können zu einer raschen Verschlechterung der Symptomatik führen. Die Entscheidung, VELETRI bei pulmonal arterieller Hypertonie zu verabreichen, muss auf dem Verständnis des Patienten basieren, dass sich die Therapie mit VELETRI mit hoher Wahrscheinlichkeit über einen langen Zeitraum, möglicherweise über Jahre erstrecken wird, und die Fähigkeit des Patienten, einen permanenten i.v.-Katheter sowie eine Infusionspumpe zu akzeptieren und zu pflegen, muss sorgfältig überlegt werden.

Renale Dialyse

Die blutdrucksenkende Wirkung von VELETRI kann während der renalen Dialyse durch die Verwendung eines Acetatpuffers in der Dialyseflüssigkeit verstärkt werden.
Während der Hämodialyse mit VELETRI sollte sichergestellt sein, dass das Herzzeitvolumen mehr als nur geringfügig zunimmt, sodass die Sauerstoffversorgung des peripheren Gewebes nicht reduziert wird.
VELETRI ist kein konventionelles Antikoagulans. Epoprostenol wurde erfolgreich anstelle von Heparin bei der renalen Dialyse verwendet, aber bei einem geringen Prozentsatz von Dialysen kam es zur Blutgerinnselbildung im Dialysekreislauf, was einen Abbruch der Dialyse erforderte. Wenn Epoprostenol allein verwendet wird, können Messungen wie aktivierte Vollblut-Gerinnungszeit unzuverlässig sein.

Natrium
Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Wechselwirkungen


Wenn VELETRI Patienten verabreicht wird, die gleichzeitig Antikoagulantien erhalten, ist die standardmäßige Überwachung der Antikoagulation ratsam.
Die gefäßerweiternde Wirkung von VELETRI kann durch die gleichzeitige Verabreichung anderer Vasodilatatoren verstärkt werden oder deren Effekte verstärken.
Wie andere Prostaglandin-Analoga kann VELETRI die thrombolytische Wirkung des Gewebeplasminogenaktivators (t-PA) durch Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.
Wenn nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs) oder andere Arzneimittel, welche die Thrombozytenaggregation beeinflussen, gleichzeitig angewendet werden, kann VELETRI das Risiko einer Blutung erhöhen.
Patienten unter Digoxin können erhöhte Digoxinkonzentrationen nach Beginn der VELETRI-Therapie zeigen. Obwohl dies vorübergehend ist, kann es bei Patienten, die für eine Digoxin-Toxizität anfällig sind, klinische Signifikanz erlangen.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Epoprostenol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
In Abwesenheit alternativer Arzneimittel kann Epoprostenol bei Frauen angewendet werden, die sich für das Fortführen der Schwangerschaft entschieden haben, trotz des bekannten Risikos der pulmonal arteriellen Hypertonie während der Schwangerschaft.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit VELETRI unterbrochen werden.

Fertilität
Es gibt keine Daten zur Wirkung von Epoprostenol auf die Fertilität beim Menschen. Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Eine pulmonal arterielle Hypertonie und ihre Behandlung können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von VELETRI auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei der Verwendung in der renalen Dialyse.

Nebenwirkungen


Die unten angeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich ≥1/1.000 bis <1/100, selten ≥1/10.000 bis <1/1.000 und sehr selten <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
HäufigSepsis, Septikämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit dem
Verabreichungssystem für VELETRI)1

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
HäufigVerringerung der Thrombozytenzahl, Blutungen an verschiedenen
Stellen (z. B.: pulmonal, gastrointestinal, Nasenbluten, intrakranial,
postprozedural, retroperitoneal)
UnbekanntSplenomegalie, Hypersplenismus
Endokrine Erkrankungen
Sehr seltenHyperthyreose

Psychiatrische Erkrankungen
HäufigÄngstlichkeit, Nervosität
Sehr seltenErregung

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufigKopfschmerzen

Herzerkrankungen
HäufigTachykardie2 , Bradykardie3
UnbekanntHigh-Output-Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen
Sehr häufigGesichtsröte (auch bei anästhesierten Patienten)
HäufigHypotonie
Sehr seltenBlässe
UnbekanntAszites
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
UnbekanntLungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufigÜbelkeit, Erbrechen, Diarrhö
HäufigAbdominale Koliken, manchmal berichtet als Bauchbeschwerden
GelegentlichMundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
HäufigHautausschlag
GelegentlichSchwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufigKieferschmerzen
HäufigArthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufigSchmerzen (unspezifisch)
HäufigSchmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen
SeltenLokale Infektionen*
Sehr seltenErythem an der Injektionsstelle*, Verschluss des langen
i.v.-Katheters*, Müdigkeit, Brustenge

Untersuchungen
Unbekannterhöhter Serumglukose-Spiegel

* assoziiert mit dem für Epoprostenol verwendeten Infusionssystem
1 Es wurden Katheter-bedingte Infektionen durch Organismen berichtet, die nicht immer als pathogen angesehen wurden (einschließlich Micrococcus).
2 Es wurde über Tachykardie berichtet infolge von Epoprostenol bei Dosen bis zu 5 ng/kg/min.
3 Bei gesunden Probanden kam es bei Dosierungen von mehr als 5 ng/kg/min Epoprostenol zu Bradykardie, manchmal begleitet von orthostatischer Hypotonie. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 30 ng/kg/min Epoprostenol an gesunde Probanden kam es zu Bradykardie mit einem gleichzeitigen erheblichen Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung


Das Hauptsymptom bei Überdosierung ist vermutlich Hypotonie.
Im Allgemeinen führt eine Überdosierung von VELETRI zu gesteigerten pharmakologischen Effekten des Arzneimittels (z. B. Hypotonie und Komplikationen einer Hypotonie).
Bei Auftreten einer Überdosierung ist die Dosis zu verringern oder die Infusion zu unterbrechen und es sind nach Bedarf geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten, z. B. Plasmavolumen-Expansion und/oder Anpassung des Pumpendurchflusses.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel; Thrombozytenaggregationshemmer ausgenommen Heparin, ATC-Code: B01AC09
Der pH-Wert von VELETRI ist höher als der pH-Wert anderer Epoprostenol enthaltender Produkte.
Im Vergleich mit anderen verdünnten Epoprostenol-Lösungen, die mit Glycin gepuffert sind, enthält VELETRI 1-Arginin bei geringerem Puffervermögen. Dies führt zu einem breiteren Spektrum der pH-Werte der verdünnten Lösung. Der pH-Wert nimmt mit der Verdünnung von 12,0 bei einer Konzentration von 90.000 ng/ml, 11,7 bei einer Konzentration von 45.000 ng/ml auf 11,0 bei einer Konzentration von 3.000 ng/ml ab.
Die nachstehend unter dem Untertitel „Pharmakodynamische Wirkungen“ beschriebenen Studien sind Studien, die mit einer Lösung aus Epoprostenol mit Glycinpuffer und einem pH-Wert zwischen 10,3 und 10,8 durchgeführt wurden (Flolan).
Wirkmechanismus
Epoprostenol Natrium, das Mononatriumsalz von Epoprostenol, ist ein natürlich vorkommendes Prostaglandin, das in der Intima der Blutgefäße gebildet wird. Epoprostenol ist der stärkste bekannte Hemmer der Thrombozytenaggregation. Es ist auch ein starker Vasodilator.
Viele Wirkungen von Epoprostenol beruhen auf der Stimulierung der Adenylatcyclase, die zu einem erhöhten intrazellulären Cyclo-Adenosin-3‘,5‘-Monophosphat (cAMP)-Spiegel führt. Eine sequentielle Stimulierung der Adenylatcyclase gefolgt von der Aktivierung der Phosphodiesterase wurde in humanen Thrombozyten beschrieben. Erhöhte cAMP-Spiegel regulieren die intrazelluläre Kalziumkonzentration durch Stimulierung des Kalziumabbaus und so wird die Thrombozytenaggregation letztendlich durch die Reduktion des zytoplasmatischen Kalziums gehemmt, wovon die Veränderung der Thrombozytenform, die Aggregation und die Freisetzungsreaktion abhängen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Eine Infusion von 4 ng/kg/min über 30 Minuten hat keine signifikante Wirkung auf Herzfrequenz oder Blutdruck gezeigt, obwohl bei dieser Dosierung Gesichtsrötung auftreten kann.

Pulmonal arterielle Hypertonie

Intravenöse Infusionen von Epoprostenol von bis zu 15 Minuten zeigten einen dosisabhängigen Anstieg des Herzindex (CI) und Herzschlagvolumens (SV) sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalen vaskulären Widerstands (PVR), des pulmonalen Gesamtwiderstands (TPR) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdrucks (SAPm). Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonal-arteriellen Blutdruck (PAPm) bei Patienten mit idiopathischer oder vererbbarer PAH waren variabel und geringfügig.

Renale Dialyse

Die Wirkung von Epoprostenol auf die Thrombozytenaggregation ist bei einer intravenösen Gabe zwischen 2 und 16 ng/kg/min dosisabhängig. Bei einer Dosis von 4 ng/kg/min und höher wird eine signifikante Hemmung der Aggregation, induziert durch Adenosindiphosphat, beobachtet.
Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung auf die Thrombozyten innerhalb von 2 Stunden nach Beenden der Infusion abklingt. Die durch Epoprostenol hervorgerufenen hämodynamischen Veränderungen kehren innerhalb von 10 Minuten nach Beenden einer 60-minütigen Infusion von 1 bis 16 ng/kg/min zum Ausgangswert zurück.
Höhere Dosierungen von Epoprostenol (20 ng/kg/min) lösen zirkulierende Thrombozytenaggregate auf und erhöhen die kutane Blutungszeit um das bis zu Zweifache.
Epoprostenol potenziert die antikoagulatorische Aktivität von Heparin um ca. 50 % und reduziert möglicherweise die Freisetzung des Heparin neutralisierenden Faktors.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pulmonal arterielle Hypertonie
In 2 prospektiven, offenen, randomisierten Studien mit einer Dauer von 8 (N=25) und 12 Wochen (N=81) wurden kontinuierliche Dauerinfusionen von Epoprostenol bei Patienten mit idiopathischer oder vererbbarer PAH untersucht, wobei Epoprostenol plus konventionelle Therapie mit konventioneller Therapie allein verglichen wurde. Die konventionelle Therapie variierte bei den Patienten und schloss einige oder alle der folgenden Therapien ein: Antikoagulantien bei fast allen Patienten; orale Vasodilatatoren, Diuretika, Digoxin bei der Hälfte bis zwei Drittel der Patienten; zusätzlicher Sauerstoff bei ungefähr der Hälfte der Patienten. Bis auf 2 Patienten mit WHO-Funktionsklasse II gehörten alle Patienten entweder der WHO-Funktionsklasse III oder IV an. Da die Ergebnisse dieser 2 Studien ähnlich waren, werden die gepoolten Ergebnisse beschrieben. Der kombinierte mittlere Ausgangswert des 6-Minuten-Gehtests (6MWT) lag in der konventionellen Therapiegruppe bei 266 Meter und in der Gruppe Epoprostenol plus konventionelle Therapie bei 301 Meter.
Die Verbesserungen gegenüber den Ausgangswerten für Herzindex (0,33 vs. −0,12 l/min/m2), Herzschlagvolumen (6,01 vs. −1,32 ml), arterielle Sauerstoffsättigung (1,62 vs. −0,85 %), mittleren pulmonal-arteriellen Blutdruck (−5,39 vs. 1,45 mmHg), mittleren rechts-atrialen Druck (−2,26 vs. 0,59 mmHg), pulmonalen vaskulären Gesamtwiderstand (−4,52 vs. 1,41 Wood-Einheiten, WE), pulmonalen vaskulären Widerstand (−3,60 vs. 1,27 WE) und den systemischen Gefäßwiderstand (−4,31 vs. 0,18 WE) bei Patienten, die langfristig Epoprostenol erhielten, gegenüber den Patienten ohne Epoprostenol-Therapie unterschieden sich statistisch signifikant. Der mittlere systemische arterielle Druck unterschied sich statistisch nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Die hämodynamischen Verbesserungen blieben in einer offenen, nicht randomisierten Studie mit fortgeführter Epoprostenoltherapie für mindestens 36 Monate bestehen.
Eine statistisch signifikante Verbesserung der Belastungsfähigkeit (p=0,001), gemessen mittels 6MWT, wurde bei Patienten beobachtet, die neben konventioneller Therapie Epoprostenol kontinuierlich intravenös (N=52) für 8 oder 12 Wochen erhielten, verglichen mit jenen, die lediglich eine konventionelle Therapie (N=54) erhielten (kombinierte Veränderung der Woche 8 und 12 vom Ausgangswert: Median 49 vs. −4 Meter; Mittelwert 55 vs. −4 Meter). Verbesserungen waren bereits während der ersten Therapiewoche sichtbar. Am Ende des Behandlungszeitraums in der 12-wöchigen Studie war das Überleben der Patienten in der WHO-Funktionsklasse III und IV verbessert. Acht von 40 (20 %) Patienten, die lediglich eine konventionelle Therapie erhielten, verstarben, während keiner der 41 Patienten, die Epoprostenol erhielten, verstarb (p=0,003).
Bei Patienten mit PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen wurde Epoprostenol in einer offenen, prospektiven, randomisierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, dabei wurde Epoprostenol plus konventionelle Therapie (N=56) mit konventioneller Therapie allein (N=55) verglichen. Bis auf 5 Patienten in der WHO-Funktionsklasse II gehörten alle Patienten entweder der Funktionsklasse III oder IV an. Die konventionelle Therapie variierte bei den Patienten und schloss folgende Therapien ein: Antikoagulantien bei fast allen Patienten, zusätzlich Sauerstoff und Diuretika bei zwei Drittel der Patienten, orale Vasodilatatoren bei 40 % der Patienten und Digoxin bei einem Drittel der Patienten. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Verbesserung des 6MWT. Der mittlere Ausgangswert lag bei 240 Metern unter konventioneller Therapie und bei 270 Metern unter konventioneller Therapie plus Epoprostenol. Bei Patienten unter Epoprostenol verglichen mit Patienten unter rein konventioneller Therapie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von CI und eine statistisch signifikante Abnahme von PAPm, RAPm, PVR und SAPm nach 12 Wochen beobachtet.
Nach 12 Wochen zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung (p<0,001) der 6MWT im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Epoprostenol und konventioneller Therapie verglichen mit den Patienten unter konventioneller Therapie allein (Median: 63,5 vs. −36,0 Meter; Mittelwert: 42,9 vs. −40,7 Meter).
Die Verbesserungen waren bei manchen Patienten bereits am Ende der ersten Therapiewoche ersichtlich. Ein Anstieg der Belastungsfähigkeit wurde begleitet von einer statistisch signifikanten Verbesserung der Dyspnoe, gemessen mittels Borg-Dyspnoe-Index. Nach 12 Wochen verbesserte sich die WHO-Funktionsklasse bei 21 von 51 (41 %) Patienten unter Epoprostenol, wohingegen bei 48 Patienten unter rein konventioneller Therapie keine Verbesserung beobachtet wurde. Allerdings blieb die WHO-Funktionsklasse bei der Mehrzahl der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (28/51 Patienten [55 %] unter Epoprostenol und 35/48 Patienten [73 %] unter konventioneller Therapie allein) unverändert und 2/51 Patienten (4 %) unter Epoprostenol und 13/48 Patienten (27 %) unter rein konventioneller Therapie zeigten eine Verschlechterung.
Ein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben über 12 Wochen wurde bei den Patienten in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen unter Epoprostenol verglichen mit konventioneller Therapie nicht beobachtet. Am Ende des Behandlungszeitraums waren 4 von 56 (7 %) Patienten, die Epoprostenol erhielten, verstorben, während 5 von 55 (9 %) Patienten unter konventioneller Therapie verstorben waren.

Renale Dialyse

Sechs Heparin-kontrollierte Studien und fünf Studien unter Notfallbedingungen untersuchten den Einsatz von Epoprostenol im allgemeinen Management der renalen Dialyse bei Anwendung verschiedener Techniken. Primäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen intradialytische Entfernung von BUN (Blood Urea Nitrogen) und Kreatinin, intradialytische Entfernung von Flüssigkeit (Ultrafiltration) und Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf ein.
In größeren, kontrollierten Studien und Notfallstudien kam es bei 9 % (N=56) aller Epoprostenol-Dialysen und in <1 % (N=1) der Heparin-Dialysen zu stärkerer Blutgerinnung (Dialyse dauerhaft ausgesetzt oder Wechsel der künstlichen Niere erforderlich). Die meisten Epoprostenol-Dialysen (67 %), die einen Wechsel der künstlichen Niere benötigten, wurden daraufhin mit Epoprostenol fortgeführt und ohne Gerinnungskomplikationen beendet. Jedoch waren 9 von 27 Epoprostenol-Dialysen auch nach mehreren Versuchen nicht erfolgreich.
Unabhängig von technischen Schwierigkeiten, die bei beiden Behandlungen selten auftraten, kam es bei 93 % aller Epoprostenol-Dialysen und bei 99 % aller Heparin-Dialysen nicht zu einer höhergradigen, die Dialyse limitierenden Gerinnungsaktivierung.
Eine geringgradige Gerinnungsaktivierung (interventionsbedürftig, aber ohne Notwendigkeit eines dauerhaften Aussetzens der Dialyse oder Änderung der künstlichen Niere) wurde häufiger während Epoprostenol-Dialyse als während Heparin-Dialyse berichtet. 5 % (N=32) der Dialysen, die Epoprostenol verwendeten, und keine der Dialysen, die Heparin verwendeten, zeigten eine geringgradige Gerinnungsaktivierung. Eine erkennbare Gerinnungsaktivierung (ohne Notwendigkeit einer Intervention) wurde zusätzlich bei 31 % der Epoprostenol-Dialysen und 5 % der Heparin-Dialysen berichtet.
Um zu zeigen, dass Patienten unter renaler Dialyse und erhöhtem Risiko für Blutungen weniger häufig unter Epoprostenol als unter Heparin bluten, wurden 2 große, prospektive, kontrollierte Studien durchgeführt. Jeder Patient wurde zu einer Sequenz von Heparin- oder Epoprostenol-Dialysen randomisiert und erhielt bei der einen Studie bis zu 6 Dialysen und bei der anderen Studie bis zu 3 Dialysen.

Das Blutungsrisiko wurde wie folgt definiert:
• Sehr hohes Risiko – Auftreten von akuten Blutungen am Anfang der Dialyse
• Hohes Risiko – eine akute Blutung in den 3 Tagen vor Dialysebeginn, die während der Prädialysephase gestoppt wurde; oder chirurgische oder traumatische Wunden in den 3 Tagen vor der Dialyse.

Zwölf Patienten mit sehr hohem Risiko für Blutungen erhielten 35 Epoprostenol-Dialysen und 11 Patienten erhielten 28 Heparin-Dialysen in großen, kontrollierten Studien. Sechzehn Patienten erhielten 24 Epoprostenol-Dialysen in Studien unter Notfallbedingungen.
Bei Zusammenfassung aller großen kontrollierten Studien mit Kombination aller Dialysen für die jeweilige Behandlung (Heparin oder Epoprostenol) kam es im gleichen Zeitraum während des Tages vor der Dialyse (N=13/17 vs. 8/23), am Dialysetag (N=25/28 vs. 16/35) und am Tag nach der Dialyse (N=16/24 vs. 5/24) häufiger bei Patienten unter Heparin als unter Epoprostenol zu Blutungen.
Jene Patienten, die weiterhin Blutungskomplikationen aufwiesen, wurden auf Änderungen der Schwere der Blutungen untersucht. Die Schwere der Blutung reduzierte sich häufiger unter Epoprostenol am Tag vor der Dialyse und am Tag der Dialyse (Prädialyse: N=4/8; Dialyse: N=6/16) als unter Heparin (Prädialyse: N=4/13; Dialyse: N=4/25). Jedoch wurde während der Postdialysetage mit Epoprostenol (N=1/5) verglichen mit Heparin (N=8/16) das Gegenteil beobachtet. Die Schwere der Blutung verstärkte sich nur während 1 Dialysetages mit Epoprostenol (N=1/16), dagegen verschlechterte sich unter Heparin die Schwere während 5 Dialysetagen (N=5/25) und 2 Prädialysetagen (N=2/13).
Patienten, die keinen klaren Hinweis auf Blutung direkt vor ihrer ersten Dialyse unter Studienbedingungen hatten, die aber 3 Tage zuvor bluteten, wurden mit einem hohen Risiko für eine Blutung klassifiziert. Neunzehn Patienten erhielten 51 Heparin-Dialysen und 19 erhielten 44 Epoprostenol-Dialysen in größeren kontrollierten Studien.
Wurden alle Dialysen kombiniert, schienen geringfügig mehr Epoprostenol-Patienten während der Prädialyse- (N=12/25 vs. 8/32), Dialyse- (23/44 vs. 14/51) und Postdialyse- (8/34 vs. 5/44) Tage zu bluten, verglichen mit Heparin-Patienten während der gleichen Zeiträume.

Pharmakokinetik


Aufgrund der chemischen Instabilität, der hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertszeit von Epoprostenol konnte kein präziser und fehlerfreier Test gefunden werden, der zur Quantifizierung von Epoprostenol in biologischen Flüssigkeiten geeignet wäre.
Intravenös verabreichtes Epoprostenol wird rasch vom Blut ins Gewebe verteilt.
Bei einem normalen physiologischen pH-Wert und normaler Körpertemperatur zerfällt Epoprostenol spontan zu 6-oxo-Prostaglandin F1 alpha, obwohl es auch einen gewissen enzymatischen Abbau zu anderen Produkten gibt.
Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Epoprostenol beim Menschen wurden mindestens 16 Metaboliten gefunden, von denen 10 strukturell identifiziert wurden.
Im Gegensatz zu vielen anderen Prostaglandinen wird Epoprostenol während der Passage durch den Lungenkreislauf nicht metabolisiert.
Es wird angenommen, dass die Halbwertszeit des spontanen Zerfalls zu 6-oxo-Prostaglandin F1 alpha beim Menschen nicht mehr als 6 Minuten beträgt und auch nur 2 bis 3 Minuten betragen kann, wie aufgrund von in vitro Abbauraten von Epoprostenol im menschlichen Blut geschätzt worden ist. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Epoprostenol beim Menschen betrugen die Wiederfindungsraten der Radioaktivität 82 % im Harn und 4 % im Stuhl.

Packungen
VELETRI 1,5 mg Pulv z Herst e Inf-Lsg 1 DSF
Preis
205,50 €
Zuzahlung
10,00 €
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