Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg
Alyftrek darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des CF-Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, (mithilfe einer Genotypisierungsmethode) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Alyftrek darf nur bei Patienten
angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen.
Es gibt nur wenige CF-Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 4 aufgeführt sind und die auf die Behandlung ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies schließt CF-Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).
Dosierung
Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten entsprechend den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.
| Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für CF-Patienten ab 6 Jahren | ||
| Alter | Körpergewicht | Tagesdosis (einmal täglich) |
| ≥ 6 Jahre | < 40 kg | Drei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor |
| ≥ 40 kg | Zwei Tabletten mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor | |
Jede Dosis sollte auf einmal zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden, und zwar einmal täglich zu etwa der gleichen Tageszeit (siehe Art der Anwendung).
Versäumte Dosis
Wenn seit der versäumten Dosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Wenn seit der versäumten Dosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis auslassen und die Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
| Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren | |||
| Alter | Körpergewicht | Mäßige CYP3A-Inhibitoren | Starke CYP3A-Inhibitoren |
| ≥ 6 Jahre | < 40 kg | Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftorjeden zweiten Tag | Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftoreinmal wöchentlich |
| ≥ 40 kg | Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftorjeden zweiten Tag | Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftoreinmal wöchentlich | |
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A)
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Die Leberfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B)
Die Anwendung wird nicht empfohlen. Eine Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung das Risiko übersteigt. Im Falle einer Behandlung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Leberfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)
Alyftrek sollte nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei CF-Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. D-IVA/TEZ/VNZ darf bei Kindern unter 1 Jahr nicht angewendet werden, weil Studien mit Tezacaftor an juvenilen Ratten sicherheitsrelevante Befunde ergeben haben (siehe Abschnitt 5.3).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Patienten mit CF sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, da derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen.
Die Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2).
Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung
Bei Patienten mit und ohne vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium, die ein Arzneimittel mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor einnahmen, welches denselben Wirkstoff (Tezacaftor) und einen ähnlichen Wirkstoff (Ivacaftor) enthielt wie Alyftrek, wurde über Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung berichtet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen CF-Patienten beobachtet, die mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt wurden (siehe
Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren die Transaminasenanstiege manchmal von gleichzeitigen Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Bei allen CF-Patienten werden Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei CF-Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen.
Falls ein Patient klinische Zeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberschädigung hindeuten (z. B. Gelbsucht und/oder dunkler Urin, unerklärliche Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder Anorexie), ist die Behandlung zu unterbrechen, und es muss umgehend eine Bestimmung der Transaminasenwerte und des Gesamtbilirubins im Serum durchgeführt werden. Bei ALT- oder AST-Werten > 5 × Obergrenze des Normalbereichs [ULN, upper limit of normal] oder ALT- bzw. AST-Werten > 3 × ULN und Bilirubin > 2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig überwacht werden.
Bei CF-Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (wie z. B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) ist D-IVA/TEZ/VNZ mit Vorsicht anzuwenden und nur, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Im Falle einer Behandlung müssen diese Patienten nach Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
Patienten, die ein Arzneimittel mit Tezacaftor oder Ivacaftor wegen unerwünschter Wirkungen absetzten oder die Einnahme vorübergehend unterbrachen
Es liegen keine Sicherheitsdaten für D-IVA/TEZ/VNZ von Patienten vor, die eine Behandlung mit einem Arzneimittel, das Tezacaftor oder Ivacaftor enthielt, zuvor wegen unerwünschter Wirkungen abbrachen oder unterbrachen. Bei diesen Patienten sind vor der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ Nutzen und Risiken der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Wenn D-IVA/TEZ/VNZ bei diesen Patienten angewendet wird, müssen sie in einem klinisch angemessenen Rahmen engmaschig überwacht werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei CF-Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Im Falle einer Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
Depressionen und andere psychiatrische Erkrankungen
Bei Patienten, die mitD-IVA/TEZ/VNZ behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen und Angstzustände vor.
In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, Schlaflosigkeit, Angstzustände oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten müssen und sie sind anzuweisen, bei Auftreten solcher Symptome ihren Arzt zu verständigen (siehe Abschnitt 4.8).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen keine Erfahrungen mit D-IVA/TEZ/VNZ bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Mutationen, bei denen das Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist
Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Behandlung zu rechnen.
Klinische Studien mit einem direkten Vergleich von D-IVA/TEZ/VNZ mit TEZ/IVA oder IVA
Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von D-IVA/TEZ/VNZ mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen.
Patienten nach Organtransplantation
D-IVA/TEZ/VNZ wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Im Falle einer Behandlung siehe Abschnitt 4.5 für Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva.
Hautausschläge
Die Häufigkeit von Hautausschlägen war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei CF-Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit
D-IVA/TEZ/VNZ ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Ältere Patienten
In die klinischen Studien zu D-IVA/TEZ/VNZ war keine ausreichende Zahl von CF-Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit Ivacaftor (IVA) und Ivacaftor (IVA)-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor (VNZ), Tezacaftor (TEZ) und Deutivacaftor (D-IVA) erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei D-IVA/TEZ/VNZ führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA erhöht. Daher muss die Dosis reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Katarakte
Bei CF-Patienten unter 18 Jahren wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor (IVA) enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da D-IVA ein deuteriertes Isotopolog von IVA ist, werden bei CF-Patienten unter 18 Jahren, die eine Behandlung mit
D-IVA/TEZ/VNZ beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von D-IVA/TEZ/VNZ
CYP3A-Induktoren
VNZ, TEZ und D-IVA sind Substrate von CYP3A. VNZ und D-IVA sind sensitive Substrate von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ führen. Die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Beispiele für mäßige oder starke CYP3A-Induktoren sind:
-
Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Efavirenz
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, stieg die AUC von VNZ um das 10,5-Fache an, die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache und die AUC von D-IVA um das 11,1-Fache. Die Dosis von D-IVA/TEZ/VNZ sollte reduziert werden, wenn sie gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
-
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
-
Telithromycin und Clarithromycin
Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren die AUC von VNZ um das etwa 2,4- bis 3,9-Fache, die AUC von TEZ um das 2,1-Fache und die AUC von D-IVA um das 2,9- bis 4,8-Fache erhöhen könnte. Die Dosis von D-IVA/TEZ/VNZ ist zu reduzieren, wenn sie gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe
Beispiele für mäßige CYP3A-Inhibitoren sind:
-
Fluconazol
-
Erythromycin
-
Verapamil
Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßige CYP3A-Inhibitoren sind, in Verbindung mit der Einnahme von D-IVA/TEZ/VNZ kann die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA erhöhen. Während der Behandlung ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und Ciprofloxacin wurde nicht untersucht. Ciprofloxacin hatte jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ oder IVA und es ist auch kein klinisch relevanter Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von VNZ oder D-IVA zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
Arzneimittel, die von VNZ, TEZ und D-IVA beeinflusst werden
CYP2C9-Substrate
D-IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch D-IVA/TEZ/VNZ kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
Wechselwirkungspotenzial mit Transportern
Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten wurde nicht untersucht. Allerdings erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache. Die Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Digoxin oder anderen P-pg-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Ausgehend von In-vitro-Daten haben VNZ, TEZ und D-IVA ein geringes Potenzial für eine Hemmung von OATP1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen. D-IVA hat in vitro ein vergleichbares Hemmpotenzial bei OATP1B1 wie IVA. Die gleichzeitige Anwendung von TEZ/IVA mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin.
Substrate des Brustkrebsresistenzproteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
VNZ und D-IVA sind Inhibitoren des BCRP in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von
D-IVA/TEZ/VNZ mit BCRP-Substraten kann die Bioverfügbarkeit dieser Substrate erhöhen. Dazu liegen jedoch noch keine klinischen Untersuchungen vor. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist daher Vorsicht geboten und eine adäquate Überwachung ist erforderlich.
Hormonelle Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und oralen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. TEZ in Kombination mit IVA und IVA allein wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Norethindron untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. In vitro haben VNZ, TEZ und D-IVA nur ein geringes Potenzial für eine Induktion oder Inhibition von CYP3A. Es ist nicht zu erwarten, dass
D-IVA/TEZ/VNZ einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat. Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Alyftrek während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Stillzeit
Begrenzte Daten zeigen, dass TEZ in die Muttermilch übergeht und im Plasma von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen wurde. VNZ wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Die Wirkung von D-IVA wurde nicht untersucht, jedoch zeigen begrenzte Daten, dass IVA beim Menschen in die Muttermilch übergeht und im Plasma von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen wurde.
Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Alyftrek verzichtet werden soll/die Behandlung mit Alyftrek zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Die Wirkungen von D-IVA auf die Fertilität wurden nicht an Raten untersucht. Jedoch zeigte IVA
eine Wirkung auf die Fertilität von weiblichen und männlichen Ratten. VNZ und TEZ hatten keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei CF-Patienten unter der Behandlung mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA sowie unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen oder keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen bei CF-Patienten ab 12 Jahren, die mit Alyftrek behandelt wurden, waren Kopfschmerzen (15,8 %) und Diarrhoe (12,1 %). In klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen 3,8 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren ein Anstieg der Alaninaminotransferase (1,5 %) und ein Anstieg der Aspartataminotransferase (1,3 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen unter Alyftrek waren ein ALT-Anstieg (0,4 %) und ein AST-Anstieg (0,4 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen, die unter D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-
Häufigkeitsklassifikation aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Tabelle 3: Nebenwirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit | ||
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der oberen Atemwege | Sehr häufig |
| Nasopharyngitis | Sehr häufig | |
| Influenza* | Sehr häufig | |
| Rhinitis | Häufig | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depressionen* | Häufig |
| Angstzustände* | Häufig | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz* | Sehr häufig |
| Schwindelgefühl | Sehr häufig | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Ohrenschmerzen | Häufig |
| Beschwerden im Ohr | Häufig | |
| Tinnitus | Häufig | |
| Trommelfellhyperämie | Häufig | |
| Vestibuläre Störungen | Häufig | |
| Verstopfte Ohren | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Oropharyngeale Schmerzen | Sehr häufig |
| Verstopfte Nase | Sehr häufig | |
| Verstopfte Nasennebenhöhlen | Häufig | |
| Tabelle 3: Nebenwirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit | ||
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Pharynxerythem | Häufig | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen | Sehr häufig |
| Diarrhoe* | Sehr häufig | |
| Übelkeit | Häufig | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Transaminasenanstiege | Sehr häufig |
| Alaninaminotransferase erhöht* | Häufig | |
| Aspartataminotransferase erhöht* | Häufig | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Hautausschlag* | Häufig |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Raumforderung in der Brust | Häufig |
| Brustentzündung | Gelegentlich | |
| Gynäkomastie | Gelegentlich | |
| Affektion der Brustwarzen | Gelegentlich | |
| Brustwarzenschmerzen | Gelegentlich | |
| Untersuchungen | Bakterien im Sputum | Sehr häufig |
| Kreatinphosphokinase im Blut erhöht* | Häufig | |
* Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Transaminasenanstiege
In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8 ×, > 5 × oder > 3 × ULN unter D-IVA/TEZ/VNZ 1,3 %, 2,5 % bzw. 6,0 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als Nebenwirkung unter D-IVA/TEZ/VNZ betrug 9,0 %. Von den mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelten Patienten brachen 1,5 % die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte ab.
In Studie 121-105, Kohorte B1, bei CF-Patienten ab 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) >8 ×, >5 × und >3 × ULN 0 %, 1,3 % bzw. 3,8 %.
Hautausschläge
In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) unter D-IVA/TEZ/VNZ 11,0 %. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen betrug 9,4 % bei Männern und 13,0 % bei Frauen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Kreatinphosphokinaseanstieg
In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz maximaler Kreatinphosphokinasespiegel
> 5 × ULN unter D-IVA/TEZ/VNZ 7,9 %. Von den mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelten Patienten brachen 0,2 % die Behandlung wegen eines Kreatinphosphokinaseanstiegs ab.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten von D-IVA/TEZ/VNZ in Studie 121-105, Kohorte B1, wurden bei 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren ausgewertet. Die Sicherheitsdaten von D-IVA/TEZ/VNZ in Studie 121-102 und Studie 121-103 wurden bei 67 Patienten mit CF im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.
Transaminasenanstiege
In Studie 121-105, Kohorte B1, bei CF-Patienten von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) >8 ×, >5 × und >3 × ULN 0,0 %, 1,3 % und 3,8 %. Von den mit Alyftrek behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins von > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).
Hautausschlag
In Studie 121-105 bei CF-Patienten von 6 bis unter 12 Jahren trat bei 4 Patienten (5,1 %) mindestens 1 Hautausschlag auf. Die Hautausschläge waren leicht. Die Hautausschläge führten nicht zum Absetzen oder Abbruch der Behandlung.
Linsentrübung
In Studie 121-105 bei Patienten von 6 bis unter 12 Jahren trat bei 1 CF-Patienten (1,3 %) eine Linsentrübung auf.
Andere besondere Patientengruppen
Das Sicherheitsprofil von D-IVA/TEZ/VNZ war im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, Geschlecht, Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX33 Wirkmechanismus
VNZ und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von bestimmten CFTR-Mutationsformen (einschließlich F508del-CFTR) haben und dadurch die Menge an CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. D-IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.
Die kombinierte Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA besteht in einer Zunahme der Menge und Funktion des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro und der Schweißchloridkonzentration (SwCl-Konzentration) bei CF-Patienten messbar ist.
CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren
Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf D-IVA/TEZ/VNZ wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. D-IVA/TEZ/VNZ erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.
Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für ein klinisches Ansprechen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Ansprechens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.
Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf D-IVA/TEZ/VNZ anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen.
Tabelle 4 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Alyftrek-Behandlung aufgenommen wurden. Das Auftreten von in dieser Tabelle aufgeführten CFTR-Mutationen darf nicht die Diagnose einer zystischen Fibrose ersetzen und kann nicht als einziges Kriterium für die Verordnung der Behandlung herangezogen werden.
| Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten | ||||
| 1140-1151dup | E116K# | H939R;H949L‡ | N396Y | S1159F⁎ |
| 1461insGAT | E116Q | H949L | N418S | S1159P# |
| 1507_1515del9 | E1221V | H954P | N847S | S1188L |
| 1650C/G | E1228K | I1023R | N900K | S1188P |
| 2055del9 | E1401G | I105N | P1013H | S1251N⁎ |
| 2183A→G | E1409K | I1051V | P1013L | S1255P |
| 2789+5G→A† | E1433K | I1139V# | P1021L | S13F |
| 2851A/G | E193K# | I119M | P1021T | S13P |
| 293A→G | E217G | I119V | P1050A | S1362N |
| 3007del6 | E257G | I1203V | P111A | S158G |
| 3131del15 | E264V | I1230T | P111L | S158N |
| 3132T→G | E279D | I1234L | P1372T | S158R |
| 3141del9 | E282D | I1234Vdel6aa | P140S | S158T |
| 3143del9 | E292K | I125T | P205S# | S182R |
| 314del9 | E384K | I1269N# | P355L | S18I |
| 3195del6 | E403D# | I1366N# | P41R | S18N |
| 3199del6 | E474K | I1366T | P439S | S308P |
| 3272-26A→G† | E479D | I1398S | P477S | S341P |
| 3331del6 | E527G | I148L | P499A | S364P |
| 3410T→C | E528A | I148N | P499S | S42F |
| 3523A→G | E56K# | I148T;H609R‡ | P574H | S434P |
| 3601A→C | E588K | I175V# | P5L# | S485C |
| 3761T→G | E588V# | I203M | P67L# | S492F |
| 3791C/T | E60K# | I331N | P731L | S50P |
| 3849+10kbC→T† | E725K | I336K⁎ | P750L | S519G |
| 3850G→A | E822K# | I336L | P798S | S531P |
| 3978G→C | E826K | I444S | P988R | S549I |
| 4193T→G | E831X† | I444T | P99L | S549N⁎ |
| 546insCTA# | E92K# | I497S | P99R | S549R⁎ |
| 548insTAC | F1016S# | I502N | Q1012P | S557F |
| 711+3A→G† | F1052V# | I502T⁎ | Q1100P | S589I |
| A1006E# | F1074L# | I506L | Q1209P | S589N# |
| A1018E | F1078S | I506T | Q1238R | S624R |
| Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten | ||||
| A1025D A1067P A1067T# A1067V A107G A1081V A1087P A1136T A120T# A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D# A234V A238V A300D A309D A349V# A357T A455E⁎ A455V A457P A457T A462P A46D A46V A534E A554E# A559T A559V A561E A566D A613T A62P A72D A872E A959V A9V C128R C1355Fc.1367_1369dupTTG C225RC225Y C491R C590Y C76W C866W C866YCFTRdup22,23 | F1099L# F1107L F1286S F191V# F200IF311del# F311L#F312del F433LF508C;S1251N‡#F508del⁎ F508del;R1438W‡ F575Y#F587I F587L F693L(TTG) F834LF87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R# G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E⁎ G1244R G1247R G1249E G1249R# G1265V G126D# G1298V G1349D# G149RG149R;G576A;R6 68C‡G178E# G178R# G194R# G194V# G213EG213E;R668C‡ G213VG226R G239R G241W G253R G27E G27R G314AG314E# | I506V I506V;D1168G‡ I521SI530N I539T I556V I586V I601F# I601T I616T I618N I618T# I86M I980K# I982M I991M K1060T# K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L102RL102R;F1016S‡ L1040F L1065P L1065R L1077P⁎ L1227S L1260P L1324P# L1335F L1335P# L1339FL137P L137R L1388P L145H L145V L1480P# L159S L15P#L15P;L1253F‡ L165SL167R L183I | Q1291H Q1291R# Q1309H Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q2X Q237E# Q237H# Q237P Q30PQ359K/T360K‡ Q359R#Q372H Q452P Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R# R1048G R1066C R1066G R1066H⁎ R1066L R1066M R1066P R1070P R1070Q# R1070W# R1097H R1128G R1162Q R117CR117C;G576A;R668C‡ R117G#R117H R117L# R117L;L997F‡ R117P# R1239S R1283G R1283M# R1283S# R1422W R1438W R1453W R170CR248K R248TR258G# | S686Y S737F# S821G S898R S912L# S912L;G1244V‡ S912T S912W S945L⁎ S955P S977F#S977F;R1438W‡ T1036I T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T164P T338I# T351I T351ST351S;R851L‡ T388MT465I T465N T501A T582I T582S T604I T896I T908N T990I V1008D V1010D V1108L V1114L V1153E# V11I V1240G# V1293G# V1293I V1318A V1415F V201M# V232A V232D# V317A V322MV392G |
| Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten | ||||
| CFTRdup1-3 D110E# D110H# D110N D112N D1152A D1152H⁎ D1154G D1154N D1168G D1270N# D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G# D192N D249Y D373N D426N D44G D443Y#D443Y;G576A;R668C‡#D513G D529G D537N D565G D567N D572N D579G# D58H D58V D614G# D651H D651N D806G D828G D891G D924N# D979A D979V# D985H D985Y D993A D993G D993YdeltaM1140 E1104K E1104VE1123del E1126K | G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463D G463V G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D⁎ G551R G551S#G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D#G622V G628A G628R G723V G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1054Y H1079P H1085P H1085R H1197L H1375N H1375P# H1375R H139L H139R H139Y H146RH147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620QH939R# | L206W⁎ L210P L227P L293P L327P L32P L333F L333H L346P# L365P L441P L453S L467F L558F L568F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927PL967F;L1096R‡ L973FL986P M1028R M1101K⁎ M1101R M1137R M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V# M265R# M348K M394L M469V M498I M595V M952I# M952T# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287K N287Y | R297Q R31L# R334L# R334Q# R334W§ R347H# R347L# R347P⁎ R352G R352Q⁎ R352W# R3M R516G R516S R553Q# R555G R55K R560S R560T R600S R709Q R74Q#R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡R74W# R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡#R74W;V201M;D1270N‡# R74W;V201M;L997F‡ R74W;V201M;Q1268R‡ R751L# R75LR75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765SR766K R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F S1118F S1141N | V393L V456A V456F V520F V520IV562I;A1006E‡V562L V591A V603F V855I V915L V920L V920M V93D V938G V93G W1098C⁎ W1282G W1282R⁎ W202C W361R W496R W79R Y1014C# Y1014DEL Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S# Y301C Y517C Y563N⁎ Y569C Y569H Y577F Y84H Y89C Y913C Y913S Y919C |
| Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten |
| Es gibt Patienten mit CF, die zwei seltene Nicht-F508del-CFTR-Mutationen aufweisen, die nicht in Tabelle 4 aufgeführt sind. Sofern bei diesen Patienten nicht zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntlich kein CFTR-Protein bilden) vorliegen (siehe Abschnitt 4.1), könnten sie auf die Behandlung ansprechen. Bei solchen Patienten kann Alyftrek in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt.Die individuelle CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen, da bei Patienten mit demselben Genotyp erhebliche Unterschiede im Phänotyp bestehen können.⁎ Mutationen, die von klinischen Daten unterstützt werden.† Nicht-kanonische Spleißmutationen, bei denen die Wirksamkeit aus klinischen Daten anderer CFTR-Modulatoren extrapoliert wird, weil diese Mutationen nicht für den FRT-Assay geeignet sind.‡ Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen hat, die unabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel existieren.¶ N1303K wird aus klinischen Daten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA extrapoliert und durch Daten des HBE (Human Bronchial Epithelial)-Assay untermauert.# Mutationen, die von FRT-Daten unter TEZ/IVA- oder einer IVA-Monotherapie extrapoliert wurden, bei denen ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet.§ Ein Ansprechen von R334W wird durch die Extrapolation klinischer Daten aus der veröffentlichten Literatur zu IVA/TEZ/ELX vorhergesagt.Nicht näher bezeichnete Mutationen werden auf der Grundlage des FRT-Assays mit D-IVA/TEZ/VNZ berücksichtigt, bei dem ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet. |
Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration
In Studie 121-102 (Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508del- und eine CFTR-Mutation sind, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-Modulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) betrug der Behandlungsunterschied zwischen D-IVA/TEZ/VNZ und IVA/TEZ/ELX für die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 -8,4 mmol/l (95 %-KI: -10,5; -6,3; p < 0,0001).
In Studie 121-103 (Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation sind und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation haben, oder mindestens eine Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht, und keine F508del-Mutation haben) betrug der Behandlungsunterschied zwischen D-IVA/TEZ/VNZ und IVA/TEZ/ELX für die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 -2,8 mmol/l (95 %-KI: -4,7; -0,9; p = 0,0034).
In Studie 121-105, Kohorte B1 (Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit mindestens einer Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht), betrug die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 -8,6 mmol/l (95 %-KI: -11,0; -6,3).
Kardiovaskuläre Wirkungen
Wirkung auf das QT-Intervall
Nach Dosen bis zum 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis VNZ und bis zum 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und D-IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probanden nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, IVA/TEZ/ELX-kontrollierten Phase-III-Studien (Studie 121-102 und 121-103) an Patienten mit CF ab 12 Jahren untersucht. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von
D-IVA/TEZ/VNZ an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren sind durch Ergebnisse aus Studien mit D-IVA/TEZ/VNZ an CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studien 121-102 und 121-103) und weiteren Daten aus einer offenen Phase-III-Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) belegt.
Studie 121-102 und 121-103
Studie 121-102 war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, IVA/TEZ/ELX-kontrollierte Studie an Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508del- und eine CFTR-Mutation sind, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-Modulatoren (IVA und TEZ/IVA) anspricht. Insgesamt 398 Patienten mit CF ab 12 Jahren erhielten IVA/TEZ/ELX während einer 4-wöchigen Einleitungsphase und wurden anschließend auf eine Behandlung mit
D-IVA/TEZ/VNZ oder IVA/TEZ/ELX während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums randomisiert. Das mittlere Alter betrug 30,8 Jahre (Bereich: 12,2 Jahre; 71,6 Jahre; 14,3 % waren unter 18 Jahre alt), 41 % waren Frauen und 59 % Männer. Nach der 4-wöchigen Einleitungsphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 67,1 Prozentpunkte (Bereich: 28,0; 108,6), der mittlere
CFQ-R RD-Score bei Baseline betrug 84,4 (Bereich: 22,2; 100) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline betrug 53,9 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
Studie 121-103 war eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, IVA/TEZ/ELX-kontrollierte Studie an Patienten mit CF, die einen der folgenden Genotypen aufwiesen: homozygot für die
F508del-Mutation, heterozygot für eine F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation oder mindestens eine Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht, und keine F508del-Mutation ist. Insgesamt 573 Patienten mit CF ab 12 Jahren erhielten IVA/TEZ/ELX während einer 4-wöchigen Einleitungsphase und wurden anschließend auf eine Behandlung mit
D-IVA/TEZ/VNZ oder IVA/TEZ/ELX während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums randomisiert. Das mittlere Alter betrug 33,7 Jahre (Bereich: 12,2 Jahre; 71,2 Jahre; 13,8 % waren unter 18 Jahre alt), 48,9 % waren Frauen und 51,1 % Männer. Nach der 4-wöchigen Einleitungsphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 66,8 Prozentpunkte (Bereich: 36,4; 112,5), der mittlere
CFQ-R RD-Score bei Baseline betrug 85,7 (Bereich: 27,8; 100) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 42,8 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
In beiden Studien war der primäre Endpunkt die Bewertung der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Überlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24.
Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse der Studien 121-102 und 121-103.
| Tabelle 5: Wirksamkeitsanalysen von Studie 121-102 und Studie 121-103 | |||||
| Analyse* | Statistik | Studie 121-102 | Studie 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELX N = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELX N = 289 | ||
| Primärer Endpunkt | |||||
| ppFEV1 bei Baseline(Prozentpunkte) | Mittelwert (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Absolute Veränderung des | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| LS-Mittelwert (SE) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Tabelle 5: Wirksamkeitsanalysen von Studie 121-102 und Studie 121-103 | |||||
| Statistik | Studie 121-102 | Studie 121-103 | |||
| Analyse* | D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELX N = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELX N = 289 | |
| ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24(Prozentpunkte) | LS-Mittelwertdifferenz, 95 %-KI | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | ||
| p-Wert (1-seitig) für Nicht-Unterlegenheit† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Wichtigster sekundärer Endpunkt | |||||
| SwCl-Konzentration bei Baseline (mmol/l) | Mittelwert (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24(mmol/l) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| LS-Mittelwert (SE) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| LS-Mittelwertdifferenz, 95 %-KI | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| p-Wert (2-seitig) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Andere sekundäre Endpunkte § | |||||
| Anzahl pulmonaler Exazerbationen bis einschließlich Woche 52 | Anzahl der Ereignisse | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Ereignisrate pro Jahr | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Ratenunterschied, 95 %-KI | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Absolute Veränderung des CFQ-R RD-Scores gegenüber Baseline bis einschließlichWoche 24 (Punkte) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| LS-Mittelwert (SE) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| LS-Mittelwertdifferenz, 95 %-KI | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (respiratory domain), überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose (respiratorische Domäne); SwCl: SchweißchloridkonzentrationHinweis: Die Analysen wurden auf Basis der Gesamtgruppe (FAS, full analysis set) durchgeführt. Das FAS war definiert als alle randomisierten Patienten, die Träger der relevanten CFTR-Allelmutation sind und mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten.* Um einen Ausgangswert für die Behandlung zu ermitteln, wurde eine 4-wöchige Einleitungsphase mit IVA/TEZ/ELX durchgeführt.† Die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge betrug -3,0 Prozentpunkte.§ Nicht auf Multiplizität kontrolliert. | |||||
In den Studien 121-102 und 121-103 blieb die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline und die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 bis einschließlich Woche 52 erhalten.
Studie 121-105
Studie 121-105 war eine offene Studie an Patienten mit CF und mindestens einer Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX ansprach. In Kohorte B1 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ während eines 24-wöchigen Behandlungszeitraums an insgesamt 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 9,1 Jahre (Bereich: 6,2 Jahre bis 12,0 Jahre); 43,6 % weibliche und 56,4 % männliche Teilnehmer) untersucht. In Kohorte B1 erhielten alle Patienten zu Baseline IVA/TEZ/ELX. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline betrug unter IVA/TEZ/ELX
99,7 Prozentpunkte (Bereich: 29,3; 146,0), der mittlere CFQ-R RD-Score bei Baseline unter IVA/TEZ/ELX betrug 84,8 (Bereich: 16,7; 100) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline unter IVA/TEZ/ELX betrug 40,4 mmol/l (Bereich: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).
In Studie 121-105, Kohorte B1, waren Sicherheit und Verträglichkeit die primären Endpunkte. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten die absolute Veränderung des ppFEV1, die absolute Veränderung der SwCl-Konzentration, die absolute Veränderung des CFQ-R –Scores für die respiratorische Domäne sowie die Anzahl pulmonaler Exazerbationen (PEx) bis einschließlich Woche 24.
Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.
| Tabelle 6: Wirksamkeitsanalysen, Studie 121-105 (Kohorte B1) | ||
| Analyse | Statistik | D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 |
| Sekundäre Wirksamkeitsanalysen | ||
| ppFEV1 bei Baseline | Mittelwert (SD) | 99,7 (15,1) |
| SwCl-Konzentration bei Baseline | Mittelwert (SD) | 40,4 (20,9) |
| Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24(Prozentpunkte) | LS-Mittelwert (95 %-KI) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline biseinschließlich Woche 24 (mmol/l) | LS-Mittelwert (95 %-KI) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Absolute Veränderung des CFQ-R–Scoresfür die respiratorische Domäne von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Punkte) | LS-Mittelwert (95 %-KI) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Anzahl pulmonaler Exazerbationen bis einschließlich Woche 24 | Ereignisrate pro Jahr | 0,15 |
| KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SD: Standardabweichung; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose. | ||
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für D-IVA/TEZ/VNZ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Pharmakokinetik von VNZ, TEZ und D-IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ erreichen die Plasmakonzentrationen von VNZ innerhalb von 20 Tagen einen Steady-State, die von TEZ innerhalb von 8 Tagen und die von D-IVA ebenfalls innerhalb von 8 Tagen.
Nach der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient auf der Grundlage der AUC für VNZ bei etwa 6,09, der von TEZ bei 1,92 und der von D-IVA bei 1,74. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für D-IVA/TEZ/VNZ im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 7 gezeigt.
| Tabelle 7: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von VNZ, TEZ und D-IVA im Steady-State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren | |||
| Dosis | Wirkstoff | Cmax (µg/ml) | AUC0-24h (µg∙h/ml) |
| D-IVA 250 mg /TEZ100 mg /VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUC0-24h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State. | |||
Resorption
VNZ, TEZ und D-IVA werden mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) von etwa 7,80 Stunden (3,70 bis 11,9 Stunden), 1,60 Stunden (1,40 bis
1,70 Stunden) bzw. 3,7 Stunden (2,7 bis 11,4 Stunden) resorbiert.
Die Bioverfügbarkeit (AUC) von VNZ erhöht sich um das etwa 4- bis 6-Fache, wenn es zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Auch die Bioverfügbarkeit von D-IVA erhöht sich um das etwa 3- bis 4-Fache, wenn es zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, während eine Mahlzeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
VNZ und D-IVA werden zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glycoprotein. TEZ wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin.
Nach oraler Verabreichung von D-IVA/TEZ/VNZ betrug der Mittelwert (SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von VNZ, TEZ und D-IVA 90,4 (31,3) l, 123 (43,2) l bzw. 157 (47,3) l. Weder VNZ, TEZ noch D-IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.
Biotransformation
VNZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4/5. VNZ hat keine im Blut vorkommenden Hauptmetaboliten.
TEZ wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZ auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet.
D-IVA wird in erster Linie durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei zwei zirkulierende Hauptmetaboliten entstehen, M1-D-IVA und M6-D-IVA. M1-D-IVA besitzt etwa ein Fünftel der Wirkstärke von D-IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-D-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.
Elimination
Nach oraler Gabe von D-IVA/TEZ/VNZ betrugen die mittleren (SD) scheinbaren Clearance-Werte von VNZ, TEZ und D-IVA 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h und 6,52 (2,77) l/h. Die mittleren (SD) terminalen Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit D-IVA/TEZ/VNZ betragen etwa 54,0 (10,1) Stunden, 92,4 (23,1) Stunden bzw. 17,3 (2,67) Stunden. Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde
festgestellt, dass die mittleren (SD) effektiven Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit D-IVA/TEZ/VNZ bei Patienten mit CF etwa 92,8 (30,2) Stunden, 22,5 (5,85) Stunden and 19,2 (8,71) Stunden betragen.
Ausscheidung
Nach oraler Gabe von 14C-VNZ allein wurde der größte Teil der Radioaktivität (91,6 %) in den Fäzes überwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden.
Nach oraler Gabe von 14C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach Gabe der Dosis.
Die präklinischen Daten deuten darauf hin, dass der größte Teil von 14C-D-IVA in den Fäzes ausgeschieden wird. Die ausgeschiedenen Hauptmetaboliten von D-IVA waren M1-D-IVA und M6-D-IVA. Aufgrund der ähnlichen Struktur (deuteriertes Isotopolog) und der präklinischen Daten
wird davon ausgegangen, dass die Ausscheidung von D-IVA beim Menschen ähnlich ist wie die von IVA.
Nach oraler Gabe von 14C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Die Ausscheidung von IVA und dessen Metaboliten im Urin war minimal (nur 6,6 % der IVA-Dosis wurden im Urin wiedergefunden).
Eingeschränkte Leberfunktion
D-IVA/TEZ/VNZ wurde nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Nach einer Einzeldosis von D-IVA/TEZ/VNZ zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 30 % niedrigere Gesamtexposition von VNZ, eine vergleichbare Gesamtexposition von TEZ und eine um 20 % niedrigere Gesamtexposition von D-IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Ausscheidung von VNZ, TEZ und D-IVA im Urin ist vernachlässigbar (siehe Ausscheidung).
VNZ allein oder in Kombination mit TEZ und D-IVA wurde nicht bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min) oder bei CF-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von VNZ bei Patienten mit leicht (N = 126; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) vergleichbar zu sein scheint.
Eine populationspharmakokinetische (PK) Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von TEZ bei Patienten mit leicht (N = 172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) vergleichbar war mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher).
Eine populationspharmakokinetische (PK) Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von D-IVA bei Patienten mit leicht (N = 132; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) vergleichbar war mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) (siehe Abschnitt 4.2).
Ethnie
Die ethnische Abstammung hatte laut einer populationspharmakokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von VNZ bei weißhäutigen (N = 664) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 44). Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 9 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 7 Asiaten, 7 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 2 Ureinwohner Nordamerikas oder Alaskas, 2 Patienten mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 17 Patienten, die nicht erfasst wurden.
Die sehr begrenzten populationspharmakokinetischen Daten weisen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weißhäutigen (N = 652) und nicht weißhäutigen (N = 8) Patienten hin. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige Hawaiianer oder Bewohner anderer Pazifikinseln.
Die ethnische Abstammung hatte bei weißhäutigen (N = 670) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 41) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von D-IVA, wie eine
populationspharmakokinetische Analyse zeigte. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 18 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 2 Asiaten, 3 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 1 Patient mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 17 Patienten, die nicht erfasst wurden.
Geschlecht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von VNZ (433 Männer im Vergleich zu
275 Frauen), TEZ und D-IVA. Ältere Patienten
Die klinischen Studien mit D-IVA/TEZ/VNZ schlossen 2 CF-Patienten ab 65 Jahren ein. Diese Patientenzahl reicht nicht aus, um festzustellen, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere CF-Patienten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kinder und Jugendliche mit CF im Alter von 6 bis unter 18 Jahren
Die in Phase-III-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA, die mit Hilfe einer populationspharmakokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 8 nach Altersgruppen zusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei erwachsenen CF-Patienten beobachteten Bereich.
| Tabelle 8: Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor nach Altersgruppe | ||||||
| Altersgrup pe | Körperg ewicht | Dosis | VNZ AUC0-24h(µg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h(µg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) | D-IVA AUC0-24h(µg∙h/ml) |
| 6 bis< 12 Jahre | < 40 kg(N = 70) | VNZ 12 mg1 x tgl./TEZ 60 mg1 x tgl./D-IVA 150 mg1 x tgl. | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| > 40 kg(N = 8) | VNZ 20 mg1 x tgl./TEZ 100 mg1 x tgl./D-IVA 250 mg1 x tgl. | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| Tabelle 8: Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor nach Altersgruppe | ||||||
| Altersgrup pe | Körperg ewicht | Dosis | VNZ AUC0-24h(µg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h(µg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) | D-IVA AUC0-24h(µg∙h/ml) |
| 12 bis< 18 Jahre | -(N = 66) | VNZ 20 mg1 x tgl./TEZ 100 mg1 x tgl./D-IVA 250 mg1 x tgl. | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 Jahre | -(N = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: Standardabweichung; AUC0-24h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State. | ||||||
Pharmazeutische Angaben - Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg
Tablettenkern
Croscarmellose-Natrium (E468) Hypromellose (E464) Hypromelloseacetatsuccinat Magnesiumstearat (E470b) Mikrokristalline Cellulose (E460(i)) Natriumdodecylsulfat (E487)
Filmüberzug
Karmin (E120)
Brillantblau FCF Aluminiumlake (E133) Hydroxypropylcellulose (E463) Hypromellose (E464)
Eisen(III)-oxid (E172) Talkum (E553b) Titandioxid (E171)
Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg Filmtabletten
3 Jahre
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg Filmtabletten
3 Jahre
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Thermoform-Blister, bestehend aus PCTFE (Poly(chlortrifluorethylen)-Folie, die auf eine PVC (Polyvinylchlorid)-Folie laminiert und mit einer Blisterfolie (Aluminium) versiegelt ist.
Packungsgrößen
Deutivacaftor 125 mg/Tezacaftor 50 mg/Vanzacaftor 10 mg Filmtabletten
Alyftrek-Packung mit 56 Tabletten (4 Blisterkarten mit jeweils 14 Tabletten)
Deutivacaftor 50 mg/Tezacaftor 20 mg/Vanzacaftor 4 mg Filmtabletten
Alyftrek-Packung mit 84 Tabletten (4 Blisterkarten mit jeweils 21 Tabletten)