Dydroxel 10 mg Filmtabletten

Progesteronmangelzustände:

• Zur Behandlung von Dysmenorrhoe

• Zur Behandlung der Endometriose

• Zur Behandlung der sekundären Amenorrhoe

• Zur Behandlung von Zyklusunregelmäßigkeiten

  Hormonersatztherapie

  Dydrogesteron kann in Ergänzung zu einer Estrogenbehandlung bei Frauen mit einem intakten Uterus angewendet werden, die an Beschwerden leiden, die auf eine natürlich einsetzende oder operativ herbeigeführte Menopause zurückzuführen sind. Im Rahmen der Hormonersatztherapie wirkt es dem Estrogeneinfluss auf das Endometrium entgegen.

Dosierung

Dosierung, Behandlungsschema und Therapiedauer sollten sich an der Stärke der Symptome und am klinischen Ansprechen orientieren.

Dysmenorrhoe:

10 mg bis 20 mg (1 bis 2 Filmtabletten) täglich vom 5. bis 25. Tag des Menstruationszyklus.

Endometriose:

10 mg bis 30 mg (1 bis 3 Filmtabletten) täglich vom 5. bis 25. Tag des Menstruationszyklus oder als Dauertherapie.

Sekundäre Amenorrhoe:

Die Dydrogesteron-Dosis sollte 10 bis 20 mg (1 bis 2 Filmtabletten) täglich über 14 Tage der zweiten Hälfte des vorhergesagten Menstruationszyklus betragen, um eine optimale sekretorische Transformation des Endometriums zu erreichen, das zuvor ausreichend mit endogenem oder exogenem Östrogen stimuliert wurde.

Zyklusunregelmäßigkeiten:

10 bis 20 mg (1 bis 2 Filmtabletten) täglich, beginnend mit der zweiten Zyklushälfte bis zum ersten Tag des folgenden Zyklus. Der Tag des Einnahmebeginns sowie die Anzahl der Einnahmetage hängt dabei von der individuellen Zykluslänge ab.

Hormonersatztherapie, d. h. zur Ergänzung einer Estrogenbehandlung bei Frauen mit einem intakten Uterus, die an Beschwerden leiden, die auf die natürlich einsetzende oder operativ herbeigeführte Menopause zurückzuführen sind:

• Kontinuierlich sequenzielle Therapie: Kontinuierliche Anwendung eines Estrogens; sequenzielle Ergänzung mit einer Tablette mit 10 mg Dydrogesteron täglich für die letzten 14 Tage eines jeden 28- Tage-Zyklus.

• Zyklische Therapie: Zyklische Anwendung eines Estrogens mit einem behandlungsfreien Intervall, wobei üblicherweise an 21 Tagen die Anwendung erfolgt und 7 Tage anwendungsfrei sind. Für die letzten 12 bis 14 Tage der Estrogenanwendung wird täglich 1 Tablette mit 10 mg Dydrogesteron eingenommen.

• Abhängig von der klinischen Wirkung kann die Dosierung im weiteren Therapieverlauf auf 20 mg Dydrogesteron pro Tag angepasst werden

Nach dem Absetzen von Dydrogesteron setzt in der Regel eine Entzugsblutung ein.

Für die Einleitung und Fortführung der Behandlung postmenopausaler Symptome sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste Dauer angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Bei der Einnahme höherer Dosierungen sollten die Tabletten gleichmäßig über den Tag verteilt eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Anwendungsbereich von Dydrogesteron vor der Menarche. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dydrogesteron bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren ist bisher nicht belegt. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den

Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung für eine Dosierung gegeben werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• bekannte gestagenabhängige Tumore bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Meningiom)

• vaginale Blutungen ungeklärter Ursache.

• Gegenanzeigen für die Anwendung von Estrogenen sollten berücksichtigt werden, wenn diese in Kombination mit Dydrogesteron angewendet werden.

• schwere akute Lebererkrankungen sowie Störungen im Stoffwechsel der Gallenfarbstoffe (z. B. Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom) oder eine solche Erkrankung in der Anamnese.

• vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren.

• Thrombophlebitis und thromboembolische Erkrankungen.

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Dydrogesteron bei unregelmäßigen Blutungen, sollte zunächst die Ursache dieser Blutungen abgeklärt werden. Durchbruch- und Schmierblutungen können im ersten Monat der Behandlung auftreten. Treten solche Durchbruch- und Schmierblutungen erst nach einiger Zeit im Verlauf der Behandlung auf oder halten sie nach dem Absetzen der Behandlung an, muss die Ursache der

Durchbruch- und Schmierblutungen ermittelt werden. Die Untersuchung kann eine Biopsie des Endometriums umfassen, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Behandlung ist bei Vorliegen einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• migräneartige oder ungewohnt starke Kopfschmerzen

• akute Sehstörungen

  Situationen, die eine Überwachung erfordern:

  Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Situationen oder Erkrankungen während einer Behandlung mit Dydrogesteron wieder auftreten oder sich verschlechtern können und ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Diese Situationen bzw. Erkrankungen sind besonders relevant:

• Porphyrie

• Depression

• pathologische, durch eine akute oder chronische Lebererkrankung verursachte Leberfunktionswerte

• cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus

Dydrogesteron scheint im Allgemeinen keinen Einfluss auf den Blutdruck bei normotensiven Frauen zu haben. Wenn sich jedoch während der Anwendung von Dydrogesteron ein bleibender, klinisch signifikanter Bluthochdruck entwickelt, ist es ratsam, Dydrogesteron abzusetzen und die Hypertonie zu behandeln.

Bei höheren Dosen ist im Fall von zerebralem Apoplex Vorsicht geboten (auch in der Anamnese).

Andere Situationen

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen betreffen die Einnahme von Dydrogesteron in Kombination mit einem Estrogen im Rahmen einer Hormonersatztherapie (HRT):

Bitte beachten Sie auch die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Produktinformation des Estrogenpräparats.

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei der Behandlung der prämaturen Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und - karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens wie Dydrogesteron für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus, kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie: Im Rahmen der randomisierten Placebo-kontrollierten Studie (Women’s Health Initiative Study (WHI)) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen

festgestellt, die eine Kombination aus Estrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 bis 4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen HRT-Anwendung abhängig ist. Wurde die HRT länger als 5 Jahre angewendet, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen- Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von

5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig niedriger ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert.

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit

einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine KHK vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie: Das relative Risiko einer KHK ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine KHK in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei gesunden Frauen kurz nach der Menopause sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu.

Sonstige Bestandteile

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

In-vitro-Daten belegen, dass durch den metabolischen Abbau mittels Aldo-Keto Reduktase 1C (AKR 1C) im menschlichen Zytosol der pharmakologisch aktive Metabolit 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) gebildet wird. Neben dem zytosolischen Metabolismus erfolgen auch Transformationen durch Cytochrome-P450-Isoenzyme (CYPs) – hier fast ausschließlich durch CYP3A4, wodurch mehrere kleinere Metaboliten entstehen. Der aktive Hauptmetabolit DHD wird durch CYP3A4 metabolisiert.

Daher kann der Dydrogesteron- und DHD-Metabolismus durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die bekannt dafür sind, CYP - Enzyme zu induzieren. Zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) und pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum), Salbei oder Gingko biloba enthalten.

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus von Dydrogesteron zu einer verminderten Wirkung führen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dydrogesteron und DHD in klinisch relevanten Konzentrationen keinen inhibitorischen oder induzierenden Effekt auf Arzneistoff-metabolisierende CYP Enzyme haben.

Da Progesteron die Diabeteseinstellung beeinflussen kann, könnte eine Anpassung der antidiabetischen Dosierungen erforderlich sein.

Schwangerschaft

Dydrogesteron ist zur Anwendung in der Schwangerschaft nicht zugelassen. Schätzungen zufolge waren mehr als 10 Millionen Schwangerschaften der Wirkung von Dydrogesteron ausgesetzt. Bis jetzt gibt es keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen durch die Anwendung von Dydrogesteron während der Schwangerschaft.

Für einige Gestagene ist in der Literatur eine Assoziation mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Hypospadien berichtet worden. Aufgrund von Confoundern (Störfaktoren) während der Schwangerschaft kann keine endgültige Schlussfolgerung darüber getroffen werden, wie hoch der Risikobeitrag dieser Gestagene zum Auftreten von Hypospadien tatsächlich ist. Klinische Studien, in denen eine begrenzte Zahl von Frauen früh in der Schwangerschaft mit Dydrogesteron behandelt wurde, zeigten keinerlei Risikoerhöhung. Andere epidemiologische Daten sind bislang nicht verfügbar.

Die Beobachtungen im Rahmen präklinischer Studien zur embryonalen, fötalen und postnatalen Entwicklung waren in Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil. Unerwünschte Wirkungen traten erst in Dosierungen auf, die die maximale Dosierung beim Menschen beträchtlich überstiegen und sind daher von untergeordneter Bedeutung in der klinischen Anwendung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Ausscheidung von Dydrogesteron in die Muttermilch vor. Erfahrungen mit anderen Gestagenen weisen darauf hin, dass Gestagene und ihre Metabolite in kleinen Mengen in die Muttermilch übergehen.

Ob ein Risiko für das gestillte Kind besteht, ist nicht bekannt. Daher sollte Dydrogesteron in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Dydrogesteron in therapeutischer Dosis die Fertilität verringert.

Dydroxel 10 mg hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dydrogesteron kann selten eine leichte Schläfrigkeit und/oder Schwindel verursachen, besonders in den ersten Stunden nach Einnahme. Daher sollten Maschinen oder Fahrzeuge nur mit Vorsicht bedient werden.

In klinischen Studien zu Indikationen ohne Estrogen-Anwendung waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patientinnen unter Dydrogesteron-Behandlung Migräne/Kopfschmerzen, Übelkeit, Blutungsstörungen und Schmerzen/Empfindlichkeit der Brust.

Über folgende Nebenwirkungen wurde in den angegebenen Häufigkeiten während klinischer Studien mit Dydrogesteron-Behandlung (n=3 483) zu Indikationen ohne Estrogenanwendung und spontan berichtet:

* Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, wurden der Häufigkeit „Selten“ zugeordnet, da das obere Limit des 95 % Konfidenzintervalls der Häufigkeitsschätzung nicht höher als 3/x ist, wobei

x=3 483 ist (Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien).

Nebenwirkungen bei Jugendlichen

Basierend auf Berichten aus dem Spontanmeldesystem und limitierten Daten aus klinischen Studien wird ein ähnliches Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen erwartet, wie das bei Erwachsenen beobachtete.

Nebenwirkungen, die mit einer kombinierten Therapie aus Estrogen und Gestagen in Verbindung gebracht werden (für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 und Fachinformation des Estrogenpräparates):

• Brustkrebs, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom

• venöse Thromboembolien

• Myokardinfarkt, KHK, ischämischer Schlaganfall

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-

Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die verfügbaren Daten im Hinblick auf Überdosierung beim Menschen sind limitiert. Dydrogesteron wurde bei oraler Anwendung (bislang maximal eingenommene tägliche Dosis beim Menschen 360 mg) gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Die Behandlung sollte sich an den Symptomen orientieren. Diese Aussagen gelten auch für die Überdosierung bei Kindern.