Plegridy wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (siehe Ab- schnitt 5.1).

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Multiplen Sklerose erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Plegridy kann subkutan (s. c.) mithilfe eines Einweg-Fertigpens oder einer Einweg-Fer- tigspritze oder intramuskulär (i. m.) mit einer Einweg-Fertigspritze angewendet werden.

Die Wirksamkeit von subkutan angewen- detem Peginterferon beta-1a ist gegenüber Placebo nachgewiesen worden. Direkte Ver- gleichsdaten zu Peginterferon beta-1a ver- sus nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten zu Peginterferon beta-1a bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Patienten zwi- schen pegylierten und nicht-pegylierten In- terferonen umgestellt werden (siehe Ab- schnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Plegridy be- trägt 125 Mikrogramm, alle 2 Wochen (14 Ta- ge) als subkutane oder intramuskuläre In- jektion angewendet.

Behandlungsbeginn

Generell wird empfohlen, dass die Patien- ten die subkutane oder intramuskuläre Be- handlung mit 63 Mikrogramm als Dosis 1 (Tag 0) beginnen, danach bei Dosis 2 (Tag 14) auf 94 Mikrogramm steigern und mit Dosis 3 (Tag 28) die vollständige Dosis von 125 Mikrogramm erreichen, die danach alle zwei Wochen (14 Tage) als Erhaltungs- dosis (125 Mikrogramm) fortgeführt wird (siehe Tabelle 1a für die subkutane Anwen- dung und Tabelle 1b für die intramuskuläre Anwendung).

Subkutane Anwendung

Eine Starterpackung, die die ersten beiden Dosen (63 Mikrogramm und 94 Mikro- gramm) enthält, ist erhältlich.

Siehe Tabelle 1a

Intramuskuläre Anwendung

Eine Packung zur Erhaltungstherapie ent- hält die vollständige Dosis von 125 Mikro- gramm in einer Fertigspritze.

Die Plegridy Titrationsclips, die für die An- wendung mit einer Fertigspritze vorgese- hen sind, sollen die verabreichte Dosis auf 63 Mikrogramm (Dosis 1 (1/2 Dosis), gelber Titrationsclip) für Tag 0 und auf 94 Mikro- gramm (Dosis 2 (3/4 Dosis), violetter Titrations- clip) für Tag 14 begrenzen. Jeder Plegridy Titrationsclip sollte nur einmal verwendet und dann mit dem verbleibenden Arznei- mittel entsorgt werden. Patienten sollten die Erhaltungsdosis von 125 Mikrogramm (für die kein Clip erforderlich ist) ab Tag 28 (und dann alle 14 Tage) anwenden.

Siehe Tabelle 1b

Eine Dosistitration zu Beginn der Behand- lung kann helfen, grippeähnliche Symptome, die zu Behandlungsbeginn mit Interferonen auftreten können, zu mildern. Eine prophy- laktische und begleitende Behandlung mit Entzündungshemmern, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die in manchen Fällen während einer Inter- feron-Behandlung auftreten, verhindern oder mildern (siehe Abschnitt 4.8).

Der Wechsel von subkutaner zu intramus- kulärer Anwendung und umgekehrt ist nicht untersucht worden. Basierend auf der nachgewiesenen Bioäquivalenz zwischen den beiden Anwendungsarten wird nicht davon ausgegangen, dass eine Dosistitra- tion erforderlich ist, wenn von subkutaner zu intramuskulärer Anwendung oder umge- kehrt gewechselt wird (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen.

• Bei sieben oder mehr Tagen bis zur nächsten geplanten Dosis: Patienten sollten ihre ausgelassene Dosis sofort anwenden. Die Behandlung kann dann wie geplant mit der nächsten anstehen- den Dosis fortgeführt werden.

• Bei weniger als sieben Tagen bis zur nächsten geplanten Dosis: Patienten soll- ten einen neuen 2-Wochen-Dosierungs- plan beginnen, der ab dem Tag beginnt, an dem die ausgelassene Dosis nachge- holt wird. Ein Patient sollte keine zwei

  Die Stärke bezieht sich auf die Menge des Interferon beta-1a-Anteils von Peginterfe- ron beta-1a ohne Berücksichtigung der Pegylierung.

  Dezember 2020

  * Der Wirkstoff, Peginterferon beta-1a, ist ein kovalentes Konjugat aus Interferon beta-1a, gewonnen in einer Ovarialzell- linie des chinesischen Hamsters, O-2- Methylpropionaldehyd als Linker und

  20.000 Dalton (20 kDa) Methoxypolyethy- lenglykol.

  Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht- pegylierter Proteine der gleichen therapeu-

  Tabelle 1a: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei subkutaner Anwendung

  Dosis	Zeitpunkt*	Menge (Mikrogramm)	Farbe Spritzen-Etikett
  Dosis 1	Tag 0	63	Orange
  Dosis 2	Tag 14	94	Blau
  Dosis 3	Tag 28	125 (Erhaltungsdosis)	Grau

  • Anwendung alle zwei Wochen (14 Tage)

    Tabelle 1b Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei intramuskulärer Anwendung

    Dosis	Zeitpunkt*	Menge (Mikrogramm)	Farbe Titrationsclip
    Dosis 1	Tag 0	63	Gelb
    Dosis 2	Tag 14	94	Violett
    Dosis 3	Tag 28	125 (Erhaltungsdosis)	Kein Clip erforderlich

  • Anwendung alle zwei Wochen (14 Tage)

  Dosen von Peginterferon beta-1a inner- halb von 7 Tagen anwenden.

  Besondere Patientengruppen

  Ältere Menschen

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegin- terferon beta-1a bei Patienten über 65 Jah- ren wurden aufgrund der begrenzten An- zahl dieser Patienten in klinischen Studien nicht hinreichend untersucht.

  Nierenfunktionsstörung

  Basierend auf Studiendaten zu leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunk- tionsstörung und terminaler Niereninsuffi- zienz, sind bei Patienten mit Nierenfunk- tionsstörung keine Dosisanpassungen er- forderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  Leberfunktionsstörung

  Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Peginter- feron beta-1a wurden bei Kindern und Ju- gendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren bei Multipler Sklerose nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

  Art der Anwendung

  Es wird empfohlen, dass das medizinische Fachpersonal die Patienten in der richtigen Praktik der subkutanen Selbstinjektion mit einer Fertigspritze/einem Fertigpen oder zur intramuskulären Selbstinjektion mit einer Fertigspritze unterweist. Die Patien- ten sollten angewiesen werden, die Stelle der s. c. oder i. m. Injektion alle zwei Wo- chen zu wechseln. Die üblichen Stellen für die subkutane Injektion sind Abdomen, Arm und Oberschenkel. Die übliche Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Oberschenkel.

  Alle Plegridy Fertigpens/Fertigspritzen für die s. c. Anwendung sind mit einer bereits angebrachten Nadel erhältlich. Die Plegridy Fertigspritze für die i. m. Anwendung wird als Fertigspritze mit separater Nadel für die

  i. m. Anwendung bereitgestellt.

  Sowohl i. m. und s. c. Fertigspritzen als auch s. c. Fertigpens sind für den einmali- gen Gebrauch vorgesehen und müssen nach der Anwendung entsorgt werden.

  Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Hand- habung bzw. vor/während der Anwen- dung des Arzneimittels

  Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte sich Plegridy vor der Injektion über einen Zeitraum von 30 Minuten auf Raum- temperatur (bis zu 25 °C) erwärmen. Zum Erwärmen des Arzneimittels dürfen keine externen Wärmequellen, wie z. B. heißes Wasser, verwendet werden.

  Die Plegridy Fertigspritze darf nicht ange- wendet werden, wenn die Flüssigkeit ver- färbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Flüssigkeit in der Spritze muss klar und farblos sein.

  Der Plegridy Fertigpen darf nur angewen- det werden, wenn im Fenster für den In- jektionsstatus grüne Streifen zu sehen sind. Der Plegridy Fertigpen darf nicht angewen- det werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt

  oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Flüssig- keit im Arzneimittelfenster des Pens muss klar und farblos sein.

• Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta oder Peginterferon oder einen der in Ab- schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand- teile.

• Patienten mit aktueller schwerer Depres- sion und/oder Suizidgedanken (siehe Ab- schnitte 4.4 und 4.8).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arz- neimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arznei- mittels eindeutig dokumentiert werden.

Leberschädigung

Unter Anwendung von Arzneimitteln, die Interferon beta enthalten, wurden erhöh- te Serum-Transaminase-Spiegel, Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und seltene Fälle schweren Leberversagens berichtet. Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a wurden erhöhte Leberenzymwerte festge- stellt. Die Patienten sind auf Anzeichen von Leberschädigungen hin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Depression

Bei Patienten mit depressiven Erkrankun- gen in der Vorgeschichte sollte Peginter- feron beta-1a mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Depressio- nen treten bei Patienten mit Multipler Skle- rose und in Verbindung mit einer Interferon- anwendung vermehrt auf. Die Patienten sind dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mit- zuteilen.

Patienten, die Anzeichen einer Depression zeigen, sollten während der Therapie eng- maschig überwacht und entsprechend be- handelt werden. Ein Abbruch der Therapie mit Peginterferon beta-1a ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsre- aktionen, einschließlich Fälle von Anaphyla- xie, wurden als seltene Komplikationen der Behandlung mit Interferon beta, einschließ- lich Peginterferon beta-1a, berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Be- handlung mit Peginterferon beta-1a abzuset- zen und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Sympto- me einer Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeit bei sich feststellen. Die Behandlung mit Peginterferon beta-1a darf nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle, ein- schließlich Nekrosen an der Injektionsstelle, wurden bei der subkutanen Anwendung von Interferon beta berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu mini-

mieren, sind Patienten in der Anwendung einer aseptischen Injektionstechnik zu un- terweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmäßig über- prüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufge- treten sind. Tritt bei einem Patienten eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injek- tionsstelle begleitet sein kann, ist der Pa- tient anzuweisen, Rücksprache mit seinem Arzt zu halten. In den klinischen Studien mit Peginterferon beta-1a trat bei einem Pa- tienten, der mit s. c. Peginterferon beta-1a behandelt wurde, eine Nekrose an der In- jektionsstelle auf. Es hängt vom Ausmaß der Nekrose ab, ob die Behandlung nach Auftreten einer Nekrose an einer einzigen Stelle abgebrochen wird (siehe Ab- schnitt 4.8).

Verminderung der peripheren zellulären Bestandteile

Eine Abnahme der zellulären Bestandteile im peripheren Blut aller Zelllinien, einschließlich seltener Panzytopenie und schwerer Throm- bozytopenie, wurde bei Patienten, die Inter- feron beta erhielten, berichtet. Zytopenien, einschließlich seltener schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie, wurden bei Patien- ten, die mit Peginterferon beta-1a behan- delt wurden, beobachtet. Die Patienten sollten auf Symptome oder Anzeichen einer Verminderung der zellulären Bestandteile des peripheren Bluts überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nephrotisches Syndrom (Klasseneffekte)

Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von ne- phrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien gemel- det, darunter kollabierende fokal-segmen- tale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal- changes-Glomerulopathie (MCGD), membra- noproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung ge- meldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftre- ten. Ein regelmäßiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, z. B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunk- tion, wird empfohlen, insbesondere bei Pa- tienten mit einem erhöhten Risiko einer Nie- renerkrankung. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforder- lich und ein Absetzen der Behandlung mit Peginterferon beta-1a sollte in Betracht gezogen werden.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (Klasseneffekte)

Bei der Behandlung mit Interferon beta- Arzneimitteln wurden Fälle von thromboti- scher Mikroangiopathie, manifestiert als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unter-

schiedlichen Zeitpunkten während der Be- handlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hy- pertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z. B. Ver- wirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören ver- minderte Thrombozytenzahlen, erhöhter Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf. mit Plasma- austausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Peginterferon beta-1a wird empfohlen.

Abnorme Laborwerte

Bei der Anwendung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit Multipler Sklerose norma- lerweise erforderlich ist, wird deshalb vor Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Ab- ständen nach Beginn der Behandlung mit Peginterferon beta-1a und danach in perio- dischen Abständen eine Überwachung des Gesamtblutbilds mit Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte, einschließlich Leberfunktions- tests (z. B. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT)), emp- fohlen, sofern keine klinischen Symptome auftreten.

Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine intensivere Überwachung des großen Blutbilds, einschließlich Differenzialblutbild sowie Thrombozytenwerte, erforderlich sein.

Bei der Anwendung von Interferon beta-Arz- neimitteln wurden Schilddrüsenunterfunktion und Schilddrüsenüberfunktion beobachtet. Regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests werden bei Patienten mit Schilddrüsenfunk- tionsstörung in der Vorgeschichte oder bei medizinischer Indikation empfohlen.

Krampfanfälle

Peginterferon beta-1a sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Pa- tienten mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Anti- epileptika nicht hinreichend beherrscht ist (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Bei Patienten, die mit Interferon beta behan- delt wurden, wurde über eine Verschlechte- rung der kardialen Erkrankung berichtet. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war bei der Peginterferon-beta-1a-Behandlungs- gruppe (125 Mikrogramm alle 2 Wochen) vergleichbar mit der Placebo-Gruppe (7 % in jeder Gruppe). Bei Patienten, die in der AD- VANCE-Studie Peginterferon beta-1a erhiel- ten, wurden keine schwerwiegenden kardio- vaskulären Ereignisse berichtet. Nichts- destotrotz sollten Patienten mit vorbestehen- den relevanten Herzerkrankungen, wie z. B.

Herzinsuffizienz, koronarer Herzerkrankung oder Herzrhythmusstörungen, insbesondere zu Beginn der Behandlung auf eine Ver- schlechterung des kardialen Zustands hin überwacht werden.

Immunogenität

Patienten können gegen Peginterferon beta-1a Antikörper entwickeln. Daten von Patienten, die bis zu 2 Jahre mit s.c. Peginter- feron beta-1a behandelt wurden, legen nahe, dass weniger als 1 % (5/715) persistierende neutralisierende Antikörper gegen den In- terferon-beta-1a-Anteil von Peginterferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Anti- körper vermindern möglicherweise die kli- nische Wirksamkeit von Peginterferon beta-1a. Die Bildung von Antikörpern ge- gen den Interferon-Anteil von Peginterferon beta-1a hatte jedoch keine erkennbare Auswirkung auf die Sicherheit oder die kli- nische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz von Immunoge- nität eingeschränkt war.

Drei Prozent der Patienten (18/681) entwi- ckelten persistierende Antikörper gegen den PEG-Anteil von Peginterferon beta-1a. In der durchgeführten klinischen Studie hatte die Entwicklung von Antikörpern gegen den PEG-Anteil des Peginterferon beta-1a keine erkennbare Auswirkung auf die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit (einschließ- lich jährlicher Schubrate, Magnetreso- nanztomographie [MRT]-Läsionen und Behinderungsprogression).

Leberfunktionsstörungen

Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a an Patienten mit schweren Leber- funktionsstörungen ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Kontrolle in Be- tracht zu ziehen. Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Leberschädigung hin überwacht werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die mit einer leberschädigenden Wirkung in Zusammenhang gebracht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die klini- schen Studien deuten darauf hin, dass Pa- tienten mit Multipler Sklerose während den Schüben Peginterferon beta-1a und Kortiko- steroide erhalten können. Es wurde berich- tet, dass Interferone die Aktivität der Zyto- chrom P450-abhängigen Leberenzyme bei Menschen und Tieren verringern. Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a in Kombination mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Ausschei- dung weitgehend vom Zytochrom P450- System der Leber abhängt, ist Vorsicht ge- boten, wie z. B. manche Klassen von Anti- epileptika und Antidepressiva.

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition mit Interferon beta vor der Empfängnis oder im ersten Schwangerschaftstrimenon hin. Die Expositionsdauer während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon beta während der Schwangerschaft kon- traindiziert war und die Behandlung wahr- scheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder be- stätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Ex- position während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr be- grenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöh- tes Risiko für Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten Schwangeren kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht hinreichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwen- dung von Peginterferon beta-1a während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Peginterferon beta- 1a in die Muttermilch übergeht. Begrenzte Informationen zum Übergang von Interfe- ron beta-1a in die Muttermilch, zusammen mit den chemischen/physiologischen Eigen- schaften von Interferon beta, lassen ver- muten, dass die in die Muttermilch ausge- schiedenen Mengen an Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Peginterferon beta-1a kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Über die Auswirkungen von Peginterferon beta-1a auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei sehr hohen Dosen wur- den anovulatorische Wirkungen bei Ver- suchstieren beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Über die Auswirkungen von Interferon beta- 1a auf die männliche Fertilität bei Tieren liegen keine Daten vor.

Peginterferon beta-1a hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer höheren Inzidenz als Placebo) bei Peginter- feron beta-1a 125 Mikrogramm, subkuta- ne Gabe alle 2 Wochen, waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Er-

krankungen, Fieber, Kopfschmerzen, Myal- gie, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injek- tionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injek- tionsstelle und Arthralgie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- gen, die bei mit Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm, subkutan alle 2 Wochen behandelten Patienten zu einem Abbruch führten, waren grippeähnliche Erkrankun- gen (< 1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei subkutaner Anwendung

In klinischen Studien erhielten insgesamt

1.468 Patienten Peginterferon beta-1a s. c. für bis zu 278 Wochen, was einer Gesamt-

exposition von 4.217 Patientenjahren ent- spricht. 1.285 Patienten erhielten mindestens 1 Jahr, 1.124 Patienten mindestens 2 Jahre,

947 Patienten mindestens 3 Jahre und

658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Peginterferon beta-1a. Die Erfahrungen aus der randomisierten, unkontrollierten Phase (2. Jahr) der ADVANCE-Studie und aus der Verlängerungsstudie ATTAIN (Behand- lungsdauer von bis zu 4 Jahren) entspra- chen den Erfahrungen aus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVAN- CE-Studie.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen (Inzidenz größer als unter Placebo und mit plausi-

blem möglichem Zusammenhang) von 512 Patienten, die mit Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm s. c. alle 2 Wochen be- handelt wurden, und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang Placebo erhielten, sowie Daten nach Markteinführung zusam- men.

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als „bevorzugte Begriffe“ den je- weiligen MedDRA-Systemorganklassen zu- geordnet. Die Häufigkeitsangaben der un- ten aufgeführten Nebenwirkungen werden folgenden Kategorien zugeordnet:

– Sehr häufig (≥ 1/10)

– Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

* Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).

+ Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie auf Seite 5.

$ Klasseneffekt für Interferon-Produkte

1 Die Nebenwirkungen stammen nur aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

– Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

– Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

• Sehr selten (< 1/10000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei subkutaner Anwendung

Grippeähnliche Symptome

47 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm alle 2 Wochen erhielten, und 13 % der Patienten, die Placebo erhiel- ten, berichteten über grippeähnliche Er- krankung. Die Häufigkeit von grippeähnli- chen Symptomen (z. B. grippeähnliche Er- krankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Myalgie, Schmerzen und Fieber) war zu Behand- lungsbeginn am höchsten und nahm im All- gemeinen im Lauf der ersten sechs Monate ab. Von den Patienten, die über grippeähn- liche Symptome berichteten, gaben 90 % an, dass diese leicht oder mittelschwer ausgeprägt waren. Keine dieser Nebenwir- kungen wurde als schwerwiegend erachtet. Weniger als 1 % der Patienten, die Peginter- feron beta-1a in der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie erhielten, bra- chen die Behandlung aufgrund von grippe- ähnlichen Symptomen ab. Eine offene Stu- die mit Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Peginterferon beta-1a umgestellt wurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylak- tisch behandelten grippeähnlichen Symp- tomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum Symptombeginn 10 Stunden (Inter- quartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und die mediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis

22 Stunden).

Reaktionen an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Ery- them an der Injektionsstelle, Schmerz, Juck- reiz oder Ödem) wurden von 66 % der Pa- tienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mi- krogramm alle 2 Wochen erhielten, im Ver- gleich zu 11 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Erytheme an der Injek- tionsstelle waren die am häufigsten berich- teten Reaktionen an der Injektionsstelle. Von den Patienten, die über Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, gaben 95 % an, dass diese leicht oder mittel- schwer ausgeprägt waren. Einer der 1468 Patienten, die in klinischen Studien Peginterferon beta-1a erhielten, berichtete über eine Nekrose an der Injektionsstelle, die mit medizinischer Standardbehandlung ge- heilt werden konnte.

Abnormalitäten der Leber- Transaminasen

Bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, traten erhöhte hepatische Trans- aminasewerte häufiger auf als bei Patienten, die Placebo erhielten. Die erhöhten Enzym- werte lagen größtenteils unter dem 3-Fa- chen der Normalwert-Obergrenze (ULN). Erhöhte Werte der Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase (> 5-facher ULN) wurden für 1 % bzw. < 1 % der Pa- tienten, die Placebo erhielten, und 2 % bzw. < 1 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, beobachtet. Erhöhte Wer- te der Leber-Transaminasen im Serum zu-

sammen mit erhöhten Bilirubin-Werten wurden bei zwei Patienten festgestellt, die vor der Anwendung von Peginterferon beta-1a in den klinischen Studien abnor- male Leberwerte aufgewiesen hatten. Beide Patienten mit diesen Krankheitsfäl- len erholten sich nach Absetzen des Arz- neimittels.

Hämatologische Erkrankungen

Bei 7 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei 1 % der Patien- ten, die Placebo erhielten, wurde eine Ab- nahme der weißen Blutkörperchen von

< 3,0 × 109/l beobachtet. Die durchschnitt- liche Anzahl der Leukozyten blieb bei Pa- tienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, innerhalb des Normbereichs. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen war nicht mit einem erhöhten Risiko von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen verbunden. Die Häufigkeit einer potentiell klinisch sig- nifikanten Abnahme der Lymphozytenzahl (< 0,5 × 109/l) (< 1 %), der Neutrophilenzahl (≤ 1,0 × 109/l) (< 1 %) und Thrombozyten- zahl (≤ 100 × 109/l) (≤ 1 %) war bei Patien- ten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei Patienten, die Placebo erhielten, ver- gleichbar. Zwei schwerwiegende Fälle wur- den bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, gemeldet: bei einem Pa- tienten (< 1%) trat eine schwere Thrombozyto- penie auf (Thrombozytenzahl < 10 × 109/l), bei einem weiteren Patienten (< 1 %) eine schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl

< 0,5 × 109/l). Bei beiden Patienten erholten sich die Werte nach Absetzen von Pegin- terferon beta-1a. Bei Patienten, die Pegin- terferon beta-1a erhielten, wurde eine leichte Abnahme der Durchschnittswerte der roten Blutkörperchen (RBC) beobach- tet. Die Häufigkeit einer potentiell klinisch sig- nifikanten Abnahme der roten Blutkörper- chen (< 3,3 × 1012/l) war bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei Pa- tienten, die Placebo erhielten, vergleichbar.

Überempfindlichkeitsreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 16 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm alle 2 Wochen er- hielten, und bei 14 % der Patienten, die Pla- cebo erhielten, berichtet. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angio- ödem, Urtikaria) wurden bei weniger als 1 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a er- hielten, berichtet und die Patienten erholten sich umgehend nach einer Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden. Nach Markteinführung wurden nach der An- wendung von Peginterferon beta-1a schwer- wiegende Fälle von Überempfindlichkeitsre- aktionen, einschließlich Fälle von Anaphyla- xie (Häufigkeit nicht bekannt), berichtet.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.

Intramuskuläre Anwendung

In einer offenen Crossover-Studie wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von

125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a, ver- abreicht als s. c. und i. m. Injektionen, bei 136 gesunden Freiwilligen beurteilt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Er- eignisse (mit > 10 % Inzidenz in beiden Studienarmen) bei beiden Behandlungs- phasen waren Schüttelfrost (35,6 % bei

i. m. vs. 26,9 % bei s. c.), Schmerzen (22,0 % bei i. m. vs. 14,2 % bei s. c.), Schmerzen an der Injektionsstelle (11,4 % bei i. m. vs. 14,9 % bei s. c.), Erythem an der Injektions- stelle (2,3 % bei i. m. vs. 25,4 % bei s. c.) und Kopfschmerzen (35,6 % bei i. m. vs. 41,0 % bei s. c.). Reaktionen an der Injek- tionsstelle wurden mit geringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %) gemeldet.

Abnorme Proteinmengen im Urin wurden bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %) Personen in der i. m. Gruppe ge- meldet, ohne dass damit sonstige Arznei- mittelnebenwirkungen verbunden waren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an- zuzeigen (siehe nachstehende Angaben).

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 Wien Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte Abteilung Vigilanz EUROSTATION II

Victor Hortaplein, 40/40 B-1060 Brussel

oder

Postfach 97

B-1000 Brussel Madou Website: www.fagg.be

E-Mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy

Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Bio- pathologie (BBB)

CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois Rue du Morvan

54 511 Vandoeuvre les Nancy CEDEX

Tel: (+33) 3 83 65 60 85/87

E-Mail: crpv@chru-nancy.fr oder

Direction de la Santé

Division de la Pharmacie et des Médicaments 20, rue de Bitbourg

L-1273 Luxembourg-Hamm Tel.: (+352) 2478 5592

E-Mail: pharmacovigilance@ms.etat.lu

Link zum Formular: https://guichet.public. lu/fr/entreprises/sectoriel/sante/medecins/ notification-effets-indesirables-medicaments. html

Im Falle einer Überdosierung sollten die Pa- tienten zur Beobachtung in ein Kranken- haus eingewiesen und eine geeignete un- terstützende Behandlung sollte eingeleitet werden.