Präparate

Plegridy® 63/94 Mikrogramm Starterpackung Fertigpen

Verschreibungsinformationen
AOK Bayern | AOK Niedersachsen | AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | AOK Rheinland-Pfalz/Saarland | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109…
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Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Plegridy® 63/94 Mikrogramm Starterpackung Fertigpen
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Injektionslsg.
Biogen GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete

Plegridy wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (siehe Ab- schnitt 5.1).

Dosierung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Multiplen Sklerose erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Plegridy kann subkutan (s. c.) mithilfe eines Einweg-Fertigpens oder einer Einweg-Fer- tigspritze oder intramuskulär (i. m.) mit einer Einweg-Fertigspritze angewendet werden.

Die Wirksamkeit von subkutan angewen- detem Peginterferon beta-1a ist gegenüber Placebo nachgewiesen worden. Direkte Ver- gleichsdaten zu Peginterferon beta-1a ver- sus nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten zu Peginterferon beta-1a bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Patienten zwi- schen pegylierten und nicht-pegylierten In- terferonen umgestellt werden (siehe Ab- schnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Plegridy be- trägt 125 Mikrogramm, alle 2 Wochen (14 Ta- ge) als subkutane oder intramuskuläre In- jektion angewendet.

Behandlungsbeginn

Generell wird empfohlen, dass die Patien- ten die subkutane oder intramuskuläre Be- handlung mit 63 Mikrogramm als Dosis 1 (Tag 0) beginnen, danach bei Dosis 2 (Tag 14) auf 94 Mikrogramm steigern und mit Dosis 3 (Tag 28) die vollständige Dosis von 125 Mikrogramm erreichen, die danach alle zwei Wochen (14 Tage) als Erhaltungs- dosis (125 Mikrogramm) fortgeführt wird (siehe Tabelle 1a für die subkutane Anwen- dung und Tabelle 1b für die intramuskuläre Anwendung).

Subkutane Anwendung

Eine Starterpackung, die die ersten beiden Dosen (63 Mikrogramm und 94 Mikro- gramm) enthält, ist erhältlich.

Siehe Tabelle 1a

Intramuskuläre Anwendung

Eine Packung zur Erhaltungstherapie ent- hält die vollständige Dosis von 125 Mikro- gramm in einer Fertigspritze.

Die Plegridy Titrationsclips, die für die An- wendung mit einer Fertigspritze vorgese- hen sind, sollen die verabreichte Dosis auf 63 Mikrogramm (Dosis 1 (1/2 Dosis), gelber Titrationsclip) für Tag 0 und auf 94 Mikro- gramm (Dosis 2 (3/4 Dosis), violetter Titrations- clip) für Tag 14 begrenzen. Jeder Plegridy Titrationsclip sollte nur einmal verwendet und dann mit dem verbleibenden Arznei- mittel entsorgt werden. Patienten sollten die Erhaltungsdosis von 125 Mikrogramm (für die kein Clip erforderlich ist) ab Tag 28 (und dann alle 14 Tage) anwenden.

Siehe Tabelle 1b

Eine Dosistitration zu Beginn der Behand- lung kann helfen, grippeähnliche Symptome, die zu Behandlungsbeginn mit Interferonen auftreten können, zu mildern. Eine prophy- laktische und begleitende Behandlung mit Entzündungshemmern, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die in manchen Fällen während einer Inter- feron-Behandlung auftreten, verhindern oder mildern (siehe Abschnitt 4.8).

Der Wechsel von subkutaner zu intramus- kulärer Anwendung und umgekehrt ist nicht untersucht worden. Basierend auf der nachgewiesenen Bioäquivalenz zwischen den beiden Anwendungsarten wird nicht davon ausgegangen, dass eine Dosistitra- tion erforderlich ist, wenn von subkutaner zu intramuskulärer Anwendung oder umge- kehrt gewechselt wird (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen.

  • Bei sieben oder mehr Tagen bis zur nächsten geplanten Dosis: Patienten sollten ihre ausgelassene Dosis sofort anwenden. Die Behandlung kann dann wie geplant mit der nächsten anstehen- den Dosis fortgeführt werden.

  • Bei weniger als sieben Tagen bis zur nächsten geplanten Dosis: Patienten soll- ten einen neuen 2-Wochen-Dosierungs- plan beginnen, der ab dem Tag beginnt, an dem die ausgelassene Dosis nachge- holt wird. Ein Patient sollte keine zwei

    Die Stärke bezieht sich auf die Menge des Interferon beta-1a-Anteils von Peginterfe- ron beta-1a ohne Berücksichtigung der Pegylierung.

    Dezember 2020

    * Der Wirkstoff, Peginterferon beta-1a, ist ein kovalentes Konjugat aus Interferon beta-1a, gewonnen in einer Ovarialzell- linie des chinesischen Hamsters, O-2- Methylpropionaldehyd als Linker und

    20.000 Dalton (20 kDa) Methoxypolyethy- lenglykol.

    Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht- pegylierter Proteine der gleichen therapeu-

    Tabelle 1a: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei subkutaner Anwendung

    Dosis Zeitpunkt* Menge (Mikrogramm) Farbe Spritzen-Etikett
    Dosis 1 Tag 0 63 Orange
    Dosis 2 Tag 14 94 Blau
    Dosis 3 Tag 28 125 (Erhaltungsdosis) Grau
    • Anwendung alle zwei Wochen (14 Tage)

      Tabelle 1b Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei intramuskulärer Anwendung

      Dosis Zeitpunkt* Menge (Mikrogramm) Farbe Titrationsclip
      Dosis 1 Tag 0 63 Gelb
      Dosis 2 Tag 14 94 Violett
      Dosis 3 Tag 28 125 (Erhaltungsdosis) Kein Clip erforderlich
    • Anwendung alle zwei Wochen (14 Tage)

    Dosen von Peginterferon beta-1a inner- halb von 7 Tagen anwenden.

    Besondere Patientengruppen

    Ältere Menschen

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegin- terferon beta-1a bei Patienten über 65 Jah- ren wurden aufgrund der begrenzten An- zahl dieser Patienten in klinischen Studien nicht hinreichend untersucht.

    Nierenfunktionsstörung

    Basierend auf Studiendaten zu leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunk- tionsstörung und terminaler Niereninsuffi- zienz, sind bei Patienten mit Nierenfunk- tionsstörung keine Dosisanpassungen er- forderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

    Leberfunktionsstörung

    Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

    Kinder und Jugendliche

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Peginter- feron beta-1a wurden bei Kindern und Ju- gendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren bei Multipler Sklerose nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

    Art der Anwendung

    Es wird empfohlen, dass das medizinische Fachpersonal die Patienten in der richtigen Praktik der subkutanen Selbstinjektion mit einer Fertigspritze/einem Fertigpen oder zur intramuskulären Selbstinjektion mit einer Fertigspritze unterweist. Die Patien- ten sollten angewiesen werden, die Stelle der s. c. oder i. m. Injektion alle zwei Wo- chen zu wechseln. Die üblichen Stellen für die subkutane Injektion sind Abdomen, Arm und Oberschenkel. Die übliche Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Oberschenkel.

    Alle Plegridy Fertigpens/Fertigspritzen für die s. c. Anwendung sind mit einer bereits angebrachten Nadel erhältlich. Die Plegridy Fertigspritze für die i. m. Anwendung wird als Fertigspritze mit separater Nadel für die

    i. m. Anwendung bereitgestellt.

    Sowohl i. m. und s. c. Fertigspritzen als auch s. c. Fertigpens sind für den einmali- gen Gebrauch vorgesehen und müssen nach der Anwendung entsorgt werden.

    Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Hand- habung bzw. vor/während der Anwen- dung des Arzneimittels

    Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte sich Plegridy vor der Injektion über einen Zeitraum von 30 Minuten auf Raum- temperatur (bis zu 25 °C) erwärmen. Zum Erwärmen des Arzneimittels dürfen keine externen Wärmequellen, wie z. B. heißes Wasser, verwendet werden.

    Die Plegridy Fertigspritze darf nicht ange- wendet werden, wenn die Flüssigkeit ver- färbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Flüssigkeit in der Spritze muss klar und farblos sein.

    Der Plegridy Fertigpen darf nur angewen- det werden, wenn im Fenster für den In- jektionsstatus grüne Streifen zu sehen sind. Der Plegridy Fertigpen darf nicht angewen- det werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt

    oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Flüssig- keit im Arzneimittelfenster des Pens muss klar und farblos sein.

Gegenanzeigen
  • Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta oder Peginterferon oder einen der in Ab- schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand- teile.

  • Patienten mit aktueller schwerer Depres- sion und/oder Suizidgedanken (siehe Ab- schnitte 4.4 und 4.8).

Warnhinweise

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arz- neimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arznei- mittels eindeutig dokumentiert werden.

Leberschädigung

Unter Anwendung von Arzneimitteln, die Interferon beta enthalten, wurden erhöh- te Serum-Transaminase-Spiegel, Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und seltene Fälle schweren Leberversagens berichtet. Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a wurden erhöhte Leberenzymwerte festge- stellt. Die Patienten sind auf Anzeichen von Leberschädigungen hin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Depression

Bei Patienten mit depressiven Erkrankun- gen in der Vorgeschichte sollte Peginter- feron beta-1a mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Depressio- nen treten bei Patienten mit Multipler Skle- rose und in Verbindung mit einer Interferon- anwendung vermehrt auf. Die Patienten sind dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mit- zuteilen.

Patienten, die Anzeichen einer Depression zeigen, sollten während der Therapie eng- maschig überwacht und entsprechend be- handelt werden. Ein Abbruch der Therapie mit Peginterferon beta-1a ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsre- aktionen, einschließlich Fälle von Anaphyla- xie, wurden als seltene Komplikationen der Behandlung mit Interferon beta, einschließ- lich Peginterferon beta-1a, berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Be- handlung mit Peginterferon beta-1a abzuset- zen und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Sympto- me einer Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeit bei sich feststellen. Die Behandlung mit Peginterferon beta-1a darf nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle, ein- schließlich Nekrosen an der Injektionsstelle, wurden bei der subkutanen Anwendung von Interferon beta berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu mini-

mieren, sind Patienten in der Anwendung einer aseptischen Injektionstechnik zu un- terweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmäßig über- prüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufge- treten sind. Tritt bei einem Patienten eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injek- tionsstelle begleitet sein kann, ist der Pa- tient anzuweisen, Rücksprache mit seinem Arzt zu halten. In den klinischen Studien mit Peginterferon beta-1a trat bei einem Pa- tienten, der mit s. c. Peginterferon beta-1a behandelt wurde, eine Nekrose an der In- jektionsstelle auf. Es hängt vom Ausmaß der Nekrose ab, ob die Behandlung nach Auftreten einer Nekrose an einer einzigen Stelle abgebrochen wird (siehe Ab- schnitt 4.8).

Verminderung der peripheren zellulären Bestandteile

Eine Abnahme der zellulären Bestandteile im peripheren Blut aller Zelllinien, einschließlich seltener Panzytopenie und schwerer Throm- bozytopenie, wurde bei Patienten, die Inter- feron beta erhielten, berichtet. Zytopenien, einschließlich seltener schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie, wurden bei Patien- ten, die mit Peginterferon beta-1a behan- delt wurden, beobachtet. Die Patienten sollten auf Symptome oder Anzeichen einer Verminderung der zellulären Bestandteile des peripheren Bluts überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nephrotisches Syndrom (Klasseneffekte)

Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von ne- phrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien gemel- det, darunter kollabierende fokal-segmen- tale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal- changes-Glomerulopathie (MCGD), membra- noproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung ge- meldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftre- ten. Ein regelmäßiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, z. B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunk- tion, wird empfohlen, insbesondere bei Pa- tienten mit einem erhöhten Risiko einer Nie- renerkrankung. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforder- lich und ein Absetzen der Behandlung mit Peginterferon beta-1a sollte in Betracht gezogen werden.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (Klasseneffekte)

Bei der Behandlung mit Interferon beta- Arzneimitteln wurden Fälle von thromboti- scher Mikroangiopathie, manifestiert als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unter-

schiedlichen Zeitpunkten während der Be- handlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hy- pertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z. B. Ver- wirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören ver- minderte Thrombozytenzahlen, erhöhter Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf. mit Plasma- austausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Peginterferon beta-1a wird empfohlen.

Abnorme Laborwerte

Bei der Anwendung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit Multipler Sklerose norma- lerweise erforderlich ist, wird deshalb vor Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Ab- ständen nach Beginn der Behandlung mit Peginterferon beta-1a und danach in perio- dischen Abständen eine Überwachung des Gesamtblutbilds mit Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte, einschließlich Leberfunktions- tests (z. B. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT)), emp- fohlen, sofern keine klinischen Symptome auftreten.

Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine intensivere Überwachung des großen Blutbilds, einschließlich Differenzialblutbild sowie Thrombozytenwerte, erforderlich sein.

Bei der Anwendung von Interferon beta-Arz- neimitteln wurden Schilddrüsenunterfunktion und Schilddrüsenüberfunktion beobachtet. Regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests werden bei Patienten mit Schilddrüsenfunk- tionsstörung in der Vorgeschichte oder bei medizinischer Indikation empfohlen.

Krampfanfälle

Peginterferon beta-1a sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Pa- tienten mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Anti- epileptika nicht hinreichend beherrscht ist (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Dezember 2020

Bei Patienten, die mit Interferon beta behan- delt wurden, wurde über eine Verschlechte- rung der kardialen Erkrankung berichtet. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war bei der Peginterferon-beta-1a-Behandlungs- gruppe (125 Mikrogramm alle 2 Wochen) vergleichbar mit der Placebo-Gruppe (7 % in jeder Gruppe). Bei Patienten, die in der AD- VANCE-Studie Peginterferon beta-1a erhiel- ten, wurden keine schwerwiegenden kardio- vaskulären Ereignisse berichtet. Nichts- destotrotz sollten Patienten mit vorbestehen- den relevanten Herzerkrankungen, wie z. B.

Herzinsuffizienz, koronarer Herzerkrankung oder Herzrhythmusstörungen, insbesondere zu Beginn der Behandlung auf eine Ver- schlechterung des kardialen Zustands hin überwacht werden.

Immunogenität

Patienten können gegen Peginterferon beta-1a Antikörper entwickeln. Daten von Patienten, die bis zu 2 Jahre mit s.c. Peginter- feron beta-1a behandelt wurden, legen nahe, dass weniger als 1 % (5/715) persistierende neutralisierende Antikörper gegen den In- terferon-beta-1a-Anteil von Peginterferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Anti- körper vermindern möglicherweise die kli- nische Wirksamkeit von Peginterferon beta-1a. Die Bildung von Antikörpern ge- gen den Interferon-Anteil von Peginterferon beta-1a hatte jedoch keine erkennbare Auswirkung auf die Sicherheit oder die kli- nische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz von Immunoge- nität eingeschränkt war.

Drei Prozent der Patienten (18/681) entwi- ckelten persistierende Antikörper gegen den PEG-Anteil von Peginterferon beta-1a. In der durchgeführten klinischen Studie hatte die Entwicklung von Antikörpern gegen den PEG-Anteil des Peginterferon beta-1a keine erkennbare Auswirkung auf die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit (einschließ- lich jährlicher Schubrate, Magnetreso- nanztomographie [MRT]-Läsionen und Behinderungsprogression).

Leberfunktionsstörungen

Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a an Patienten mit schweren Leber- funktionsstörungen ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Kontrolle in Be- tracht zu ziehen. Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Leberschädigung hin überwacht werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die mit einer leberschädigenden Wirkung in Zusammenhang gebracht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die klini- schen Studien deuten darauf hin, dass Pa- tienten mit Multipler Sklerose während den Schüben Peginterferon beta-1a und Kortiko- steroide erhalten können. Es wurde berich- tet, dass Interferone die Aktivität der Zyto- chrom P450-abhängigen Leberenzyme bei Menschen und Tieren verringern. Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a in Kombination mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Ausschei- dung weitgehend vom Zytochrom P450- System der Leber abhängt, ist Vorsicht ge- boten, wie z. B. manche Klassen von Anti- epileptika und Antidepressiva.

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition mit Interferon beta vor der Empfängnis oder im ersten Schwangerschaftstrimenon hin. Die Expositionsdauer während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon beta während der Schwangerschaft kon- traindiziert war und die Behandlung wahr- scheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder be- stätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Ex- position während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr be- grenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöh- tes Risiko für Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten Schwangeren kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht hinreichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwen- dung von Peginterferon beta-1a während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Peginterferon beta- 1a in die Muttermilch übergeht. Begrenzte Informationen zum Übergang von Interfe- ron beta-1a in die Muttermilch, zusammen mit den chemischen/physiologischen Eigen- schaften von Interferon beta, lassen ver- muten, dass die in die Muttermilch ausge- schiedenen Mengen an Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Peginterferon beta-1a kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Über die Auswirkungen von Peginterferon beta-1a auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei sehr hohen Dosen wur- den anovulatorische Wirkungen bei Ver- suchstieren beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Über die Auswirkungen von Interferon beta- 1a auf die männliche Fertilität bei Tieren liegen keine Daten vor.

Fahrtüchtigkeit

Peginterferon beta-1a hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer höheren Inzidenz als Placebo) bei Peginter- feron beta-1a 125 Mikrogramm, subkuta- ne Gabe alle 2 Wochen, waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Er-

krankungen, Fieber, Kopfschmerzen, Myal- gie, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injek- tionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injek- tionsstelle und Arthralgie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- gen, die bei mit Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm, subkutan alle 2 Wochen behandelten Patienten zu einem Abbruch führten, waren grippeähnliche Erkrankun- gen (< 1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei subkutaner Anwendung

In klinischen Studien erhielten insgesamt

1.468 Patienten Peginterferon beta-1a s. c. für bis zu 278 Wochen, was einer Gesamt-

exposition von 4.217 Patientenjahren ent- spricht. 1.285 Patienten erhielten mindestens 1 Jahr, 1.124 Patienten mindestens 2 Jahre,

947 Patienten mindestens 3 Jahre und

658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Peginterferon beta-1a. Die Erfahrungen aus der randomisierten, unkontrollierten Phase (2. Jahr) der ADVANCE-Studie und aus der Verlängerungsstudie ATTAIN (Behand- lungsdauer von bis zu 4 Jahren) entspra- chen den Erfahrungen aus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVAN- CE-Studie.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen (Inzidenz größer als unter Placebo und mit plausi-

blem möglichem Zusammenhang) von 512 Patienten, die mit Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm s. c. alle 2 Wochen be- handelt wurden, und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang Placebo erhielten, sowie Daten nach Markteinführung zusam- men.

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als „bevorzugte Begriffe“ den je- weiligen MedDRA-Systemorganklassen zu- geordnet. Die Häufigkeitsangaben der un- ten aufgeführten Nebenwirkungen werden folgenden Kategorien zugeordnet:

– Sehr häufig (≥ 1/10)

– Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
MedDRA-Systemorganklassen Nebenwirkung Häufigkeitskategorie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie Gelegentlich
Thrombotische Mikroangiopathie, einschließlich thrombotisch- thrombozytopenische Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom* Selten
Erkrankungen des Immunsystems Angioödem Gelegentlich
Überempfindlichkeitsreaktion
Anaphylaxie1 Nicht bekannt
Psychiatrische Erkrankungen Depression Häufig
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
Krampfanfall Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums Pulmonale arterielle Hypertonie+ Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig
Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie$ Häufig
Pruritus
Urtikaria Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig
Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nephrotisches Syndrom Selten
Glomerulosklerose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Grippeähnliche Erkrankung Sehr häufig
Fieber
Schüttelfrost
Erythem an der Injektionsstelle
Schmerzen an der Injektionsstelle
Jucken an der Injektionsstelle
Asthenie
Hyperthermie Häufig
Entzündung an der Injektionsstelle
Schmerz
Hämatom an der Injektionsstelle
Schwellung an der Injektionsstelle
Ödem an der Injektionsstelle
Ausschlag an der Injektionsstelle
Wärme an der Injektionsstelle
Verfärbung an der Injektionsstelle
Injektionsstelle nekrotisch Selten
Untersuchungen Alaninaminotransferase erhöht Häufig
Aspartataminotransferase erhöht
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Leukozytenzahl erniedrigt
Hämoglobin erniedrigt
Körpertemperatur erhöht
Thrombozytenzahl vermindert Gelegentlich

* Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).

+ Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie auf Seite 5.

$ Klasseneffekt für Interferon-Produkte

1 Die Nebenwirkungen stammen nur aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

– Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

– Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

  • Sehr selten (< 1/10000)

  • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei subkutaner Anwendung

Grippeähnliche Symptome

47 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm alle 2 Wochen erhielten, und 13 % der Patienten, die Placebo erhiel- ten, berichteten über grippeähnliche Er- krankung. Die Häufigkeit von grippeähnli- chen Symptomen (z. B. grippeähnliche Er- krankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Myalgie, Schmerzen und Fieber) war zu Behand- lungsbeginn am höchsten und nahm im All- gemeinen im Lauf der ersten sechs Monate ab. Von den Patienten, die über grippeähn- liche Symptome berichteten, gaben 90 % an, dass diese leicht oder mittelschwer ausgeprägt waren. Keine dieser Nebenwir- kungen wurde als schwerwiegend erachtet. Weniger als 1 % der Patienten, die Peginter- feron beta-1a in der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie erhielten, bra- chen die Behandlung aufgrund von grippe- ähnlichen Symptomen ab. Eine offene Stu- die mit Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Peginterferon beta-1a umgestellt wurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylak- tisch behandelten grippeähnlichen Symp- tomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum Symptombeginn 10 Stunden (Inter- quartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und die mediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis

22 Stunden).

Reaktionen an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Ery- them an der Injektionsstelle, Schmerz, Juck- reiz oder Ödem) wurden von 66 % der Pa- tienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mi- krogramm alle 2 Wochen erhielten, im Ver- gleich zu 11 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Erytheme an der Injek- tionsstelle waren die am häufigsten berich- teten Reaktionen an der Injektionsstelle. Von den Patienten, die über Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, gaben 95 % an, dass diese leicht oder mittel- schwer ausgeprägt waren. Einer der 1468 Patienten, die in klinischen Studien Peginterferon beta-1a erhielten, berichtete über eine Nekrose an der Injektionsstelle, die mit medizinischer Standardbehandlung ge- heilt werden konnte.

Abnormalitäten der Leber- Transaminasen

Dezember 2020

Bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, traten erhöhte hepatische Trans- aminasewerte häufiger auf als bei Patienten, die Placebo erhielten. Die erhöhten Enzym- werte lagen größtenteils unter dem 3-Fa- chen der Normalwert-Obergrenze (ULN). Erhöhte Werte der Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase (> 5-facher ULN) wurden für 1 % bzw. < 1 % der Pa- tienten, die Placebo erhielten, und 2 % bzw. < 1 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, beobachtet. Erhöhte Wer- te der Leber-Transaminasen im Serum zu-

sammen mit erhöhten Bilirubin-Werten wurden bei zwei Patienten festgestellt, die vor der Anwendung von Peginterferon beta-1a in den klinischen Studien abnor- male Leberwerte aufgewiesen hatten. Beide Patienten mit diesen Krankheitsfäl- len erholten sich nach Absetzen des Arz- neimittels.

Hämatologische Erkrankungen

Bei 7 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei 1 % der Patien- ten, die Placebo erhielten, wurde eine Ab- nahme der weißen Blutkörperchen von

< 3,0 × 109/l beobachtet. Die durchschnitt- liche Anzahl der Leukozyten blieb bei Pa- tienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, innerhalb des Normbereichs. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen war nicht mit einem erhöhten Risiko von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen verbunden. Die Häufigkeit einer potentiell klinisch sig- nifikanten Abnahme der Lymphozytenzahl (< 0,5 × 109/l) (< 1 %), der Neutrophilenzahl (≤ 1,0 × 109/l) (< 1 %) und Thrombozyten- zahl (≤ 100 × 109/l) (≤ 1 %) war bei Patien- ten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei Patienten, die Placebo erhielten, ver- gleichbar. Zwei schwerwiegende Fälle wur- den bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, gemeldet: bei einem Pa- tienten (< 1%) trat eine schwere Thrombozyto- penie auf (Thrombozytenzahl < 10 × 109/l), bei einem weiteren Patienten (< 1 %) eine schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl

< 0,5 × 109/l). Bei beiden Patienten erholten sich die Werte nach Absetzen von Pegin- terferon beta-1a. Bei Patienten, die Pegin- terferon beta-1a erhielten, wurde eine leichte Abnahme der Durchschnittswerte der roten Blutkörperchen (RBC) beobach- tet. Die Häufigkeit einer potentiell klinisch sig- nifikanten Abnahme der roten Blutkörper- chen (< 3,3 × 1012/l) war bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei Pa- tienten, die Placebo erhielten, vergleichbar.

Überempfindlichkeitsreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 16 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm alle 2 Wochen er- hielten, und bei 14 % der Patienten, die Pla- cebo erhielten, berichtet. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angio- ödem, Urtikaria) wurden bei weniger als 1 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a er- hielten, berichtet und die Patienten erholten sich umgehend nach einer Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden. Nach Markteinführung wurden nach der An- wendung von Peginterferon beta-1a schwer- wiegende Fälle von Überempfindlichkeitsre- aktionen, einschließlich Fälle von Anaphyla- xie (Häufigkeit nicht bekannt), berichtet.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.

Intramuskuläre Anwendung

In einer offenen Crossover-Studie wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von

125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a, ver- abreicht als s. c. und i. m. Injektionen, bei 136 gesunden Freiwilligen beurteilt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Er- eignisse (mit > 10 % Inzidenz in beiden Studienarmen) bei beiden Behandlungs- phasen waren Schüttelfrost (35,6 % bei

i. m. vs. 26,9 % bei s. c.), Schmerzen (22,0 % bei i. m. vs. 14,2 % bei s. c.), Schmerzen an der Injektionsstelle (11,4 % bei i. m. vs. 14,9 % bei s. c.), Erythem an der Injektions- stelle (2,3 % bei i. m. vs. 25,4 % bei s. c.) und Kopfschmerzen (35,6 % bei i. m. vs. 41,0 % bei s. c.). Reaktionen an der Injek- tionsstelle wurden mit geringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %) gemeldet.

Abnorme Proteinmengen im Urin wurden bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %) Personen in der i. m. Gruppe ge- meldet, ohne dass damit sonstige Arznei- mittelnebenwirkungen verbunden waren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an- zuzeigen (siehe nachstehende Angaben).

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 Wien Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Belgien

Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte Abteilung Vigilanz EUROSTATION II

Victor Hortaplein, 40/40 B-1060 Brussel

oder

Postfach 97

B-1000 Brussel Madou Website: www.fagg.be

E-Mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be

Luxemburg

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy

Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Bio- pathologie (BBB)

CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois Rue du Morvan

54 511 Vandoeuvre les Nancy CEDEX

Tel: (+33) 3 83 65 60 85/87

E-Mail: crpv@chru-nancy.fr oder

Direction de la Santé

Division de la Pharmacie et des Médicaments 20, rue de Bitbourg

L-1273 Luxembourg-Hamm Tel.: (+352) 2478 5592

E-Mail: pharmacovigilance@ms.etat.lu

Link zum Formular: https://guichet.public. lu/fr/entreprises/sectoriel/sante/medecins/ notification-effets-indesirables-medicaments. html

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten die Pa- tienten zur Beobachtung in ein Kranken- haus eingewiesen und eine geeignete un- terstützende Behandlung sollte eingeleitet werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- plastische und immunmodulierende Mittel, Immunstimulanzien, Interferone,

ATC-Code: L03AB13

Peginterferon beta-1a ist ein Interferon beta-1a, das mit einem O-2-Methylpropion- aldehyd-Linker an ein einzelnes, lineares Methoxypolyethylenglykol von 20.000 Da (mPEG-O-2-Methylpropionaldehyd) mit einem Substitutionsgrad von einem Mol Polymer/ Mol Protein konjugiert ist. Das durch- schnittliche Molekulargewicht beträgt ca. 44 kDa, wobei der Proteinanteil etwa 23 kDa ausmacht.

Wirkmechanismus

Der eindeutige Wirkmechanismus des Peginterferon beta-1a bei der Multiplen Sklerose (MS) ist nicht bekannt. Peginter- feron beta-1a bindet an den Typ 1 Interferon- rezeptor auf der Zelloberfläche und löst eine intrazelluläre Signaltransduktionskas- kade aus, welche die Interferon-induzierte Genexpression reguliert. Zu den möglicher- weise von Peginterferon beta-1a vermittel- ten biologischen Wirkungen gehören die Hochregulierung anti-inflammatorischer Zyto- kine (z. B. IL-4, IL-10, IL-27), die Runter- regulierung proinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) und die Mi-

grationsinhibition aktivierter T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke; es können jedoch noch weitere Mechanismen beteiligt sein. Ob der Wirkmechanismus von Peginter- feron beta-1a bei der MS durch den gleichen bzw. die gleichen Reaktionsweg/-e vermit- telt wird wie oben beschrieben, ist unbe- kannt, da die Pathophysiologie der MS nicht ausreichend erforscht ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Peginterferon beta-1a besteht aus Interferon beta-1a, das über die alpha-Aminogruppe des N-terminalen Aminosäurerests an ein einziges, lineares 20 kDa Methoxypoly- ethylenglykol-Molekül konjugiert ist.

Interferone bilden eine Familie natürlich vor- kommender Proteine, die von Zellen als Ant- wort auf bestimmte biologische und che- mische Stimuli gebildet werden, und vermit- teln in der Natur zahlreiche Zellantworten, die antivirale, antiproliferative oder immun- modulierende Effekte haben. Die pharmako-

logischen Eigenschaften von Peginter- feron beta-1a entsprechen denen von In- terferon beta-1a und es wird angenommen, dass sie vom Proteinanteil des Moleküls vermittelt werden.

Pharmakodynamische Reaktionen wurden anhand der Messung der Induktion Interfe- ron-ansprechender Gene, einschließlich de- rer, die die 2′,5′-Oligoadenylat-Synthetase (2′,5′-OAS), das Myxovirus-Resistenz-Pro- tein A (MxA) und einige Chemokine und Zytokine kodieren, wie auch Neopterin (D- Erythro-1,2,3,-Trihydroxypropylpterin), ein Produkt des Interferon-induzierbaren Enzyms GTP-Cyclohydrolase I, untersucht. Bei ge- sunden Probanden wurde die Geninduk- tion bei Anwendung von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a (i.m.) bzw. Peginterferon beta-1a gleicher Aktivitätsdosen (6 Millio- nen I.E.) verglichen; Höchstwert und Expo- sition (Fläche unter der Wirkungskurve) waren bei Anwendung von Peginterferon beta-1a höher. Bei Peginterferon beta-1a war die Antwort anhaltend und länger an- dauernd, mit einem gemessenen Anstieg bis zu 15 Tage, im Vergleich zu 4 Tagen bei nicht-pegyliertem Interferon beta-1a. Er- höhte Neopterin-Konzentrationen wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Multiple Sklerose-Patienten, die mit Peg- interferon beta-1a behandelt wurden, fest- gestellt, wobei ein anhaltender und länger andauernder Anstieg über 10 Tage im Ver- gleich zu 5 Tagen für nicht-pegyliertes In- terferon beta-1a gemessen wurde. Nach dem 2-wöchigen Dosisintervall sanken die Neopterin-Konzentrationen wieder auf ihr Ausgangsniveau.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei subkutaner Anwendung

Wirksamkeit und Sicherheit von Peginter- feron beta-1a wurden anhand der Daten des placebokontrollierten ersten Jahres der 2-jährigen randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie mit Patienten mit schub- förmig remittierender Multipler Sklerose (AD-

Studiendesign
Krankengeschichte Patienten mit schubförmig remittierender MS, mit mindestens 2 Schüben in den vergangenen 3 Jahren und 1 Schub im Vorjahr und mit einem EDSS-Wert von ≤ 5,0
Nachbetreuung 1 Jahr
Studienpopulation 83 % Patienten ohne Vorbehandlung 47 % ≥ 2 Schübe im Vorjahr38 % mindestens 1 Gd+-Läsion bei Eingangs- untersuchung92 % ≥ 9 T2-Läsionen bei Eingangsuntersuchung 16 % EDSS ≥ 417 % mit Vorbehandlung
Ausgangsdaten
Durchschnittsalter [Jahre] 37
Mittlere/mediane Krankheitsdauer [Jahre] 3,6/2,0
Durchschnittliche Anzahl der Schübe in den vergangenen 3 Jahren 2,5
Durchschnittlicher EDSS-Wert bei Studienbeginn 2,5

Tabelle 3: Studiendesign

EDSS: Expanded Disability Status Scale Gd+: Gadolinium-aufnehmend

VANCE-Studie) beurteilt. 1.512 Patienten wurden randomisiert und erhielten 125 Mi- krogramm Peginterferon beta-1a subkutan alle 2 (n = 512) bzw. 4 (n = 500) Wochen versus Placebo (n = 500).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate (ARR) nach einem Jahr. Das Studiendesign und die demographischen Patientendaten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Es liegen keine Daten aus klinischen Wirk- samkeits-/Sicherheitsstudien zum Vergleich von pegyliertem und nicht-pegyliertem In- terferon beta-1a oder von Patienten, die zwischen pegyliertem und nicht-pegyliertem Interferon wechselten, vor.

Im Vergleich zu Placebo (p = 0,0007) redu- zierte die Applikation von Peginterferon beta-1a alle 2 Wochen die jährliche Schub- rate (ARR) nach einem Jahr signifikant um 36 % (Tabelle 4 auf Seite 7), wobei gleich- bleibende Schubratenreduktionen in den Untergruppen, definiert durch demographi- sche Merkmale und Ausgangskrankheits- merkmale, beobachtet wurden. Peginterfe- ron beta-1a reduzierte auch signifikant das Schubrisiko um 39 % (p = 0,0003), das Ri- siko einer anhaltenden Behinderungspro- gression um 38 % mit 12-wöchiger Bestäti- gung (p = 0,0383) und um 54 % (p = 0,0069) mit 24-wöchiger Bestätigung (post hoc Analyse), die Anzahl der neuen oder sich neu vergrößernden T2-Läsionen um 67 % (p < 0,0001), die Anzahl der Gd-aufneh- menden Läsionen um 86 % (p < 0,0001) und die Anzahl neuer hypointenser T1-Lä- sionen um 53 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Ein Behandlungseffekt wurde schon nach sechs Monaten beobachtet, wobei für Peginterferon beta-1a 125 Mikro- gramm appliziert alle 2 Wochen eine Reduk- tion von 61 % (p < 0,0001) bei neuen oder sich neu vergrößernden T2-Läsionen im Vergleich zu Placebo festgestellt wurde. Peg- interferon beta-1a 125 Mikrogramm appli- ziert alle zwei Wochen zeigte über Schub- und MRT-Endpunkte hinweg in einem Jahr

einen numerisch größeren Behandlungsef- fekt als Peginterferon beta-1a appliziert alle vier Wochen.

Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebo- kontrollierte erste Jahr der Studie anhielt. Im Vergleich zu Patienten, die Peginter- feron beta-1a alle 4 Wochen erhielten, zeig- ten Patienten, die Peginterferon beta-1a alle 2 Wochen erhielten, statistisch signifikante Reduktionen über 2 Jahre in einer post hoc Analyse bezüglich der Endpunkte, ein- schließlich der jährlichen Schubrate (24 %, p = 0,0209), des Schubrisikos (24 %, p = 0,0212), des Risikos einer Behinde- rungsprogression mit 24-wöchiger Bestäti- gung (36 %, p = 0,0459) und der MRT-End- punkte (neue/vergrößernde T2- 60 %, Gd+- 71 % und neue hypointense T1-Läsionen 53 %; p < 0,0001 für alle Endpunkte).

In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von Peginterferon beta-1a bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten, wie anhand klinischer Pa- rameter und MRT-Aufnahmen der MS- Krankheitsaktivität gezeigt wurde. Von den insgesamt 1468 Patienten erhielten 658 Pa- tienten mindestens 4 Jahre eine Behand- lung mit Peginterferon beta-1a.

Die Ergebnisse für diese Studie sind in Ta- belle 4 zusammengefasst.

Patienten, die auf eine vorherige MS-Be- handlung nicht ansprachen, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Subgruppen der Patienten mit höherer Krankheitsaktivität wurden, wie nachstehend dargestellt, nach Schub und MRT-Kriterien definiert, mit folgenden Ergebnissen zur Wirksamkeit:

  • Für Patienten mit ≥ 1 Schub im Vorjahr und ≥ 9 T2-Läsionen oder ≥ 1 Gd+-Läsion (n = 1.401) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Peginterferon beta-1a appliziert alle 4 Wo- chen und 0,25 für Peginterferon beta-1a appliziert alle 2 Wochen.

    Die Ergebnisse dieser Subgruppe ent- sprachen denen der Gesamtpopulation.

  • Für Patienten mit ≥ 2 Schüben im Vor- jahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n = 273) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Peginterferon beta-1a appliziert alle 4 Wo- chen und 0,33 für Peginterferon beta-1a

Tabelle 4: Klinische und MRT-Ergebnisse

Placebo Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm appliziert alle zwei Wochen Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm appliziert alle vier Wochen
Klinische Endpunkte
N 500 512 500
jährliche Schubrate 0,397 0,256 0,288
Rate Ratio 0,64 0,72
95 % KI 0,50 – 0,83 0,56 – 0,93
p-Wert 0,0007 0,0114
Anteil der Probanden mit Schüben 0,291 0,187 0,222
HR 0,61 0,74
95 % KI 0,47 – 0,80 0,57 – 0,95
p-Wert 0,0003 0,020
Anteil mit 12-wöchiger bestätigter Behinderungsprogression* 0,105 0,068 0,068
HR 0,62 0,62
95 % KI 0,40 – 0,97 0,40 – 0,97
p-Wert 0,0383 0,0380
Anteil mit 24-wöchiger bestätigter Behinderungsprogression* 0,084 0,040 0,058
HR 0,46 0,67
95 % KI (0,26 – 0,81) (0,41 – 1,10)
p-Wert 0,0069 0,1116
MRT-Endpunkte
N 476 457 462
Durchschn. (mediane) Anzahl neuer 13,3 [6,0] 4,1 [1,0] 9,2 [3,0]
oder (0 – 148) (0 – 69) (0 – 113)
sich neu vergrößernder hyperintenser
T2-Läsionen (Bereich)
Durchschn. Läsionenverhältnis 0,33 (0,27, 0,40) 0,72 (0,60, 0,87)
(95 % KI)
p-Wert ≤ 0,0001 0,0008
Durchschn. (mediane) Anzahl Gd- 1,4^ [0,0] 0,2 [0,0] 0,9 [0,0]
aufnehmender Läsionen (Bereich) (0 – 39) (0 – 13) (0 – 41)
% Reduzierung versus Placebo 86 36
p-Wert < 0,0001 0,0738
Durchschn. (mediane) Anzahl neuer 3,8 [1,0] 1,8 [0,0] 3,1 [1,0]
hypointenser Läsionen (Bereich) (0 – 56) (0 – 39) (0 – 61)
% Reduzierung versus Placebo 53 18
p-Wert < 0,0001 0,0815

HR: Hazard-Ratio

KI: Konfidenzintervall

* Anhaltende Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab Ausgangs-EDSS ≥ 1 oder 1,5 Punkte Anstieg für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS von 0, über 12/24 Wochen anhaltend.

^ n = 477

appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe waren numerisch übereinstimmend mit denen der Gesamtpopulation, aber nicht statistisch signifikant.

Studie zur Bioäquivalenz der s. c. und i. m. Anwendung

In einer offenen Crossover-Studie wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 Mikrogramm Plegridy, angewendet als

Dezember 2020

s. c. und i. m. Injektion, bei 136 gesunden Freiwilligen beurteilt.

Die Serumkonzentration von Neopterin, einem Marker für die Aktivität von Interferon beta, wurde im Anschluss an die i. m. und

s. c. Anwendung von 125 Mikrogramm Peg- interferon beta-1a für eine pharmakody- namische (PD) Analyse gemessen.

Die Konzentration-Zeit-Kurven von Neopte- rin im Serum nach Einzeldosen von 125 Mi- krogramm Peginterferon beta-1a s. c. oder 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a i. m. waren vergleichbar mit maximalen Konzen-

trationen (Epeak), die bei einer medianen ETmax von 40,1 Stunden bzw. 44,0 Stunden er- reicht wurden. Geometrische Mittelwerte der Neopterinkonzentration erhöhten sich bei beiden Injektionsarten auf ähnliche Wei- se vom Ausgangsniveau zur maximalen

Konzentration mit einer Erhöhung von 8,0 auf 22,6 nmol/l bei s. c. Anwendung und von 8,1 auf 23,2 nmol/l bei i. m. Anwen- dung. Die systemische Gesamtexposition gegenüber Neopterin (EAUC0 – 336 h und EAUC0 – 504 h) waren ebenfalls ähnlich bei beiden Arten der Anwendung.

Da die Bioäquivalenz zwischen der i. m. und der s. c. Anwendung nachgewiesen werden konnte, ist anzunehmen, dass i. m. und s. c. Peginterferon beta-1a ein ähnli- ches Wirksamkeitsprofil aufweisen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Plegridy eine Zurückstellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für Multiple Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Serumhalbwertszeit von Peginterferon beta-1a ist im Vergleich zu nicht-pegyliertem Interferon beta-1a länger. Die Serumkon-

zentration von Peginterferon beta-1a war im Bereich von 63 – 188 Mikrogramm dosis- proportional, wie anhand einer Einzel- und Mehrfachdosisstudie an gesunden Proban- den festgestellt wurde. Die Pharmakokinetik, die an Multiple Sklerose-Patienten festge- stellt wurde, entsprach der von gesunden Probanden.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung von Peginter- feron beta-1a bei Multiple Sklerose-Patien- ten wurde die Höchstkonzentration nach 1 – 1,5 Tagen erreicht. Die festgestellte maximale Konzentration Cmax betrug 280 ±

79 pg/ml (Mittelwert ± Standardabwei-

chung) nach wiederholter Anwendung von 125 Mikrogramm alle zwei Wochen.

Einzeldosen von 63 (6 Mio. I.E.), 125 (12 Mio. I.E.) bzw. 188 (18 Mio. I.E.) Mikrogramm subkutan angewendetem Peginterferon beta-1a ergaben einen ca. 4-, 9- bzw. 13-fach höheren Expositionswert (AUC168h) und eine ca. 2-, 3,5- und 5-fach höhere Cmax im Vergleich zu 30 (6 Mio. I.E.) Mikro- gramm nicht-pegyliertem Interferon beta-1a intramuskulär angewendet.

Verteilung

Nach wiederholter subkutaner Anwendung von 125 Mikrogramm-Dosen alle zwei Wo- chen betrug das nicht korrigierte Vertei- lungsvolumen der Bioverfügbarkeit 481 ± 105 pg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung).

Biotransformation und Elimination

Als einer der Hauptausscheidungswege von Peginterferon beta-1a wird die renale Eli- mination angenommen. Die kovalente Kon- jugation eines PEG-Moleküls an ein Protein kann die in vivo Eigenschaften des nicht- modifizierten Proteins verändern, ein- schließlich verminderter renaler Clearance und reduzierter Proteolyse, wodurch sich die zirkulierende Halbwertszeit verlängert. Dementsprechend ist die Halbwertszeit (t1/2) von Peginterferon beta-1a bei gesun- den Probanden ungefähr doppelt so lang als die von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a. Bei Multiple Sklerose-Patienten lag t1/2 von Peginterferon beta-1a im Kumulati- onsgleichgewicht (Steady State) bei 78 ± 15 Stunden (Mittelwert ± Standardab- weichung). Die durchschnittliche Steady State-Clearance von Peginterferon beta-1a betrug 4,1 ± 0,4 l/h.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Klinische Erfahrungen bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt. Die Ergebnisse aus populationspharmakokinetischen Un- tersuchungen (bei Patienten bis zu 65 Jah- ren) legen jedoch nahe, dass das Alter kei- nen Effekt auf die Peginterferon beta-1a- Clearance hat.

Nierenfunktionsstörung

Eine Einzeldosis-Studie an gesunden Pro- banden und Probanden mit unterschiedlichen Stadien einer Niereninsuffizienz (leichte, mä- ßige, schwere und terminale Niereninsuffi- zienz) zeigte einen minimalen Anstieg der AUC (13 – 62 %) und Cmax (42 – 71 %) bei Probanden mit leichter (geschätzte glome- ruläre Filtrationsrate 50 bis ≤ 80 ml/min/ 1,73 m2), mäßiger (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate 30 bis < 50 ml/min/1,73 m2) und schwerer (geschätzte glomeruläre Fil- trationsrate < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenin- suffizienz gegenüber Probanden mit norma- ler Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 80 ml/min/1,73 m2). Patien- ten mit terminaler Niereninsuffizienz, die 2 – 3 Mal pro Woche Hämodialyse erfordert, zeigten ähnliche AUC- und Cmax-Werte wie Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse reduzierte die Konzentra- tion von Peginterferon beta-1a um ca. 24 %, was darauf hinweist, dass die Hämodialyse Peginterferon beta-1a teilweise aus dem Blutkreislauf eliminiert.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberin- suffizienz nicht bestimmt.

Geschlecht

Bei einer populationspharmakokinetischen Untersuchung wurde kein Effekt des Ge- schlechts auf die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a festgestellt.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung hatte die ethnische Zugehö- rigkeit keinen Effekt auf die Pharmakokine- tik von Peginterferon beta-1a.

Studie zur Bioäquivalenz der s. c. und

i. m. Anwendung

Die pharmakokinetischen (PK) Profile nach Einzeldosen von 125 Mikrogramm Pegin- terferon beta-1a i. m. und 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a s. c. bei gesunden Freiwilligen waren ähnlich, wobei die maxi- malen Konzentrationen bei 40,0 Stunden nach Gabe der Dosis (bei s. c. und i. m. An- wendung) mit t1/2-Werten von 97,1 Stun- den bzw. 79,1 Stunden erreicht wurden. Die statistische Analyse von Cmax und AUC∞ zeigte darüber hinaus eine Bioäqui- valenz zwischen 125 Mikrogramm Pegin- terferon beta-1a i. m. und s. c. Das Verhält- nis der geometrischen Mittelwerte (90 % Konfidenzintervall) von i. m. gegenüber s. c. für Cmax betrug 1,08 (0,98 bis 1,20) und

1,09 (1,02 bis 1,16) für AUC∞. Diese Werte

liegen innerhalb des festgelegten Äquiva- lenzbereichs von 0,80 bis 1,25.

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