Casgevy 4 - 13 x 10^6 Zellen/ml Infusionsdispersion

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere hämatologische Arzneimittel, andere hämatologische Arzneimittel, ATC-Code: B06AX05

Wirkmechanismus

Casgevy ist eine Zelltherapie, bestehend aus autologen CD34⁺-HSPC , die mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie ex vivo editiert wurden. Die hochspezifische Leit-RNA ermöglicht es,

mittels CRISPR/Cas9 einen präzisen DNA-Doppelstrangbruch an der kritischen Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle (GATA1) in der Erythroid-spezifischen Enhancer-Region des BCL11A-Gens zu erzielen. Durch die Editierung wird die GATA1-Bindung irreversibel unterbrochen und die BCL11A-Expression reduziert. Die reduzierte BCL11A-Expression führt zu einem Anstieg der γ-Globin-Expression und zur Bildung des Proteins fetales Hämoglobin (HbF) in den erythroiden Zellen, wodurch das fehlende Globin bei der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) und das abweichende Globin bei der Sichelzellkrankheit (SCD), die die zugrundeliegenden Krankheitsursachen sind, ersetzt werden. Bei Patienten mit TDT wird durch die Bildung von γ-Globin die Korrektur des Ungleichgewichts zwischen dem α-Globin und dem Nicht-α-Globin erwartet, wodurch die ineffektive Erythropoese und Hämolyse verringert wird, und der Gesamthämoglobinspiegel ansteigt. Bei Patienten mit schwerer SCD wird durch die Expression von HbF die Verringerung der intrazellulären HbS-Konzentration erwartet, was die Sichelbildung der roten Blutzellen verhindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Casgevy wurde bei Jugendlichen und Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) oder Sichelzellkrankheit (SCD) in zwei offenen, einarmigen Studien (Studie 111 und Studie 121) und einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Studie 131) untersucht.

Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie

Studie 111 ist eine noch laufende offene, multizentrische, einarmige Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy bei Erwachsenen und Jugendlichen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie. Nach Abschluss der 24-monatigen Nachbeobachtung in Studie 111 wurden die Patienten eingeladen, an Studie 131 teilzunehmen, einer noch laufenden Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn sie in den 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie mindestens 100 ml/kg/Jahr oder 10 Einheiten/Jahr an Erythrozytentransfusionen benötigten. Die Patienten benötigten außerdem einen Lansky- oder Karnofsky-Performance-Score von ≥ 80 %.

Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten, für die ein HLA-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung stand. Patienten mit stark erhöhtem Eisengehalt im Herzen (d. h. Patienten mit einer kardialen T2* von weniger als 10 ms in der Magnetresonanztomographie [MRT]) oder einer fortgeschrittenen Lebererkrankung wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei allen Patienten wurde eine MRT der Leber durchgeführt. Bei Patienten mit MRT-Ergebnissen, die einen Eisengehalt in der Leber von ≥ 15 mg/g zeigten, wurde zur weiteren Abklärung eine Leberbiopsie durchgeführt.

Patienten mit einer Leberbiopsie, die eine Brückenfibrose oder Zirrhose zeigten, wurden ausgeschlossen.

Von den 59 Patienten, die in Studie 111 mit der Mobilisierung begannen, brachen 3 Patienten (5,1 %) die Behandlung vor der Casgevy-Infusion ab, alle wegen Widerrufs der Einwilligungserklärung.

Die wichtigsten demographischen Daten und Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 5 gezeigt, und zwar (1) von allen Patienten, die in Studie 111 aufgenommen wurden, und (2) von allen Patienten, die in Studie 111 eine Infusion von Casgevy erhielten.

Tabelle 5: Demographische Daten und Baseline-Charakteristika in Study 111

§ N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten.

† Die Zwischenanalyse wurde auf Basis des Datenschnitts April 2023, mit 54 Patienten durchgeführt, die Casgevy erhalten hatten, und 2 Patienten, denen eine Casgevy-Infusion bevorstand.

^‡ Niedrige bis keine endogene Beta-Globinbildung (β⁰/β⁰, β⁰/IVS-I-110 und IVS-I-110/IVS-I-110).

Mobilisierung und Apherese

Zur Aufrechterhaltung eines Gesamt-Hb-Werts von ≥ 11 g/dl mussten die Patienten vor der Mobilisierung und Apherese Erythrozytentransfusionen erhalten und weitere Transfusionen bis zum Beginn der myeloablativen Konditionierung.

Zur Mobilisierung von Stammzellen für die Apherese wurde den Patienten in Studie 111 Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) verabreicht. Patienten mit Milz wurde eine geplante Dosis von 5 μg/kg G-CSF etwa alle 12 Stunden als intravenöse oder subkutane Injektion über 5 bis 6 Tage gegeben. Splenektomierte Patienten erhielten eine geplante Dosis von 5 μg/kg G-CSF einmal täglich für 5 bis 6 Tage. Die Dosis wurde bei splenektomierten Patienten auf alle 12 Stunden erhöht, wenn kein Anstieg der weißen Blutzellen oder der CD34⁺-Zellen im peripheren Blut zu verzeichnen war. Nach viertägiger Anwendung von G-CSF erhielten alle Patienten Plerixafor in einer geplanten Dosis von 0,24 mg/kg, die etwa 4 bis 6 Stunden vor jeder geplanten Apherese subkutan injiziert wurde. Die Apherese wurde an bis zu 3 aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt, um die angestrebte Zellentnahme für die Herstellung des Arzneimittels und für die unveränderten

CD34⁺-Reservezellen zu erreichen. Die mittlere (SD) und mediane (min., max.) Anzahl der Mobilisierungs- und Apheresezyklen, die für die Herstellung von Casgevy und für die Gewinnung von CD34⁺-Reservezellen erforderlich waren, betrug 1,3 (0,7) bzw. 1 (1, 4).

Konditionierung zur Vorbehandlung

Alle Patienten erhielten vor der Behandlung mit Casgevy eine vollständige myeloablative Konditionierung mit Busulfan. Busulfan wurde an 4 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös über einen zentralen Venenkatheter in einer geplanten Anfangsdosis von 3,2 mg/kg/Tag einmal täglich oder 0,8 mg/kg alle 6 Stunden verabreicht. Die Busulfan-Plasmaspiegel wurden durch serielle Blutentnahmen gemessen und die Dosis angepasst, um die Exposition im Zielbereich zu halten. Bei einmal täglicher Anwendung betrug die angestrebte kumulative Busulfan-Exposition über vier Tage 82 mg*h/l (Bereich: 74 bis 90 mg*h/l), entsprechend einer AUC0-24h von 5 000 μM*min (Bereich:

4 500 bis 5 500 μM*min). Bei einer Anwendung alle 6 Stunden betrug die angestrebte viertägige kumulative Busulfan-Exposition 74 mg*h/l (Bereich: 59 bis 89 mg*h/l), was einer AUC0-6h von 1 125 μM*min (Bereich: 900 bis 1 350 μM*min) entspricht.

Alle Patienten erhielten vor Beginn der Konditionierung mit Busulfan eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle mit anderen Arzneimitteln als Phenytoin. Phenytoin wurde wegen seiner Induktion von Cytochrom P450 und der daraus resultierenden erhöhten Clearance von Busulfan nicht zur Prophylaxe von Krampfanfällen eingesetzt.

Eine Prophylaxe gegen die hepatische venookklusive Erkrankung (VOD)/das hepatische sinusoidale Obstruktionssyndrom wurde gemäß den institutionellen Richtlinien durchgeführt.

Anwendung von Casgevy

Die Patienten erhielten Casgevy in einer medianen (min., max.) Dosis von

8,0 (3,0; 19,7) × 10⁶ CD34⁺-Zellen/kg als intravenöse Infusion. Allen Patienten wurde vor der Infusion von Casgevy ein Antihistaminikum und ein fiebersenkendes Arzneimittel gegeben.

Nach der Anwendung von Casgevy

G-CSF wurde in den ersten 21 Tagen nach der Infusion von Casgevy nicht empfohlen. Da es sich bei Casgevy um eine autologe Therapie handelt, waren nach der ersten myeloablativen Konditionierung keine immunsuppressiven Arzneimittel erforderlich.

Ergebnisse zur Wirksamkeit – Beta-Thalassämie

Mit 42 Patienten, denen Casgevy verabreicht wurde und die für die primäre Wirksamkeitsanalyse geeignet waren, wurde eine Zwischenanalyse durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitsset (primary efficacy set, PES) war definiert als alle Studienteilnehmer, die nach der Infusion von Casgevy mindestens 16 Monate lang nachbeobachtet worden waren. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 59 Patienten in die Studie aufgenommen und 54 Patienten hatten Casgevy erhalten. Die mediane (min., max.) Gesamtdauer der Nachbeobachtung betrug 22,8 Monate (2,1; 51,1) ab dem Zeitpunkt der Infusion von Casgevy.

Die Wirksamkeit von Casgevy wurde anhand der Auswertung von Patienten mit einer Nachbeobachtungsdauer von mindestens 16 Monaten bewertet. Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die 12 Monate in Folge transfusionsunabhängig waren (TI12). Dies war definiert als Aufrechterhaltung eines gewichteten durchschnittlichen Hb-Werts von ≥ 9 g/dl ohne

Erythrozytentransfusionen für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb der ersten 24 Monate nach der Infusion von Casgevy in Studie 111. Die Bewertung erfolgte ab 60 Tagen nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach der Transplantation oder zur Behandlung der TDT.

Die Daten zur Wirksamkeit sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 zusammengestellt. Tabelle 6 zeigt den primären Endpunkt für (1) alle Patienten, die in Studie 111 aufgenommen wurden, und (2) alle Patienten, die in Studie 111 eine Infusion von Casgevy erhielten. Tabelle 7 zeigt die sekundären Endpunkte von Patienten, die in Studie 111 eine Infusion von Casgevy erhielten.

Tabelle 6: Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei Patienten mit TDT

* Die Zwischenanalyse wurden auf Basis des Datenschnitts April 2023 durchgeführt.

† N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten, und schließt Patienten aus, die zum Zeitpunkt der Analyse auf eine Behandlung mit Casgevy warteten, oder Patienten, die für den primären Wirksamkeitsendpunkt noch nicht auswertbar waren.

‡ N steht für die Gesamtzahl der Patienten des primären Wirksamkeitssets (PES), einer Untergruppe des vollständigen Analysesets (full analysis set, FAS). Das PES war definiert als alle Patienten, die eine Infusion von Casgevy erhielten und nach der Casgevy-Infusion mindestens 16 Monate lang beobachtet wurden. Patienten, bei denen die Nachbeobachtungsdauer aufgrund von Tod oder Abbruch der Studie wegen Casgevy-bedingter unerwünschter Ereignisse kürzer als 16 Monate war oder die nach der Infusion von Casgevy länger als 12 Monate kontinuierlich Erythrozytentransfusionen erhielten, wurden ebenfalls in diese Gruppe eingeschlossen.

§ TI12 ist definiert als Aufrechterhaltung eines gewichteten durchschnittlichen Hb-Wertes ≥ 9 g/dl ohne Erythrozytentransfusionen für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate zu jedem Zeitpunkt nach der Casgevy-Infusion. Die Bewertung von TI12 erfolgt ab 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach der Transplantation oder zur Behandlung der TDT.

Table 7: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit TDT

* Die Zwischenanalyse wurde auf Basis des Datenschnitts April 2023 durchgeführt.

† N steht für die Gesamtzahl der Patienten des primären Wirksamkeitssets (PES), einer Untergruppe des vollständigen Analysesets (FAS). Das PES war definiert als alle Patienten, die eine Infusion von Casgevy erhielten und nach der Casgevy-Infusion mindestens 16 Monate lang beobachtet wurden. Studienteilnehmer, bei denen die Nachbeobachtungsdauer aufgrund von Tod oder Abbruch der Studie wegen Casgevy-bedingter unerwünschter Ereignisse kürzer als 16 Monate war oder die

nach der Infusion von Casgevy länger als 12 Monate kontinuierlich Erythrozytentransfusionen erhielten, wurden ebenfalls in diese Gruppe eingeschlossen.

SD: Standardabweichung.

Alle Patienten, die TI12 erreichten, blieben transfusionsunabhängig, mit einer medianen (min., max.) Dauer der Transfusionsunabhängigkeit von 22,3 Monaten (13,5; 48,1) und normalen gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten (Mittelwert [SD] 13,2 [1,4] g/dl). Die mediane Zeit (min., max.) bis zur letzten Erythrozytentransfusion bei Patienten, die TI12 erreichten, betrug 28 Tage (11, 91) nach der Infusion von Casgevy. Drei Patienten erreichten TI12 nicht. Bei diesen Patienten kam es im Zeitverlauf zu einer Abnahme der Häufigkeit von Erythrozytentransfusionen und sie erhielten zwischen 12,2 und 21,6 Monaten nach der Casgevy-Infusion keine Transfusionen mehr. Dies entspricht einer insgesamt langsameren Erholung der Hämatopoese.

Abbildung 1 zeigt die Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF-Werte (g/dl) im Zeitverlauf für alle Patienten, die Casgevy zur Behandlung von Beta-Thalassämie erhielten.

Monate nach der Infusion

Hämoglobin (g/dl)

Abbildung 1: Mittlere Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF-Werte (g/dl) im Zeitverlauf von Patienten mit TDT

Die Mittelwerte sind in der Linie dargestellt, und die +Standardfehler (standard error, SE)-Werte und -SE-Werte der Mittelwerte sind als Balken bei jedem Besuch dargestellt. Die Anzahl der Patienten mit verfügbaren Werten bei den entsprechenden Besuchen ist unter der Abbildung angegeben.

Bereits im 3. Monat nach der Infusion von Casgevy wurde ein Anstieg der mittleren (SD) Gesamt-Hb-und HbF-Werte beobachtet, und diese Werte stiegen bis zum 6. Monat auf 12,2 (2,0) g/dl bzw. 10,9 (2,7) g/dl weiter an. Nach dem 6. Monat blieben die Gesamt-Hb- und HbF-Werte konstant, wobei HbF

≥ 88 % des Gesamt-Hb-Werts ausmachte.

Alle Patienten, die in Studie 111 (n = 39) TI12 erreichten, hatten normale (28/39 Patienten, 71,8 %) oder nahezu normal (11/39 Patienten, 28,2 %) gewichtete durchschnittliche Gesamt-Hb-Werte. Die Patienten mit nahezu normal gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten umfassten 6 Männer und 5 Frauen mit gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten zwischen < 0,1 und 0,7 g/dl bzw. zwischen < 0,4 und 1,4 g/dl der alters- und geschlechtsabhängigen WHO-Referenzschwelle.

Subgruppenanalysen, in denen die Auswirkungen auf transfusionsbezogene Endpunkte und hämatologische Parameter in den Subgruppen Alter, Geschlecht, Ethnie oder Genotyp untersucht wurden, ergaben keine Unterschiede aufgrund dieser Faktoren.

Sichelzellkrankheit

Studie 121 ist eine noch laufende, offene, multizentrische, einarmige Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy bei Erwachsenen und Jugendlichen mit schwerer Sichelzellkrankheit. Nach Abschluss der 24-monatigen Nachbeobachtung in Studie 121 wurden die Patienten eingeladen, an Studie 131 teilzunehmen, einer noch laufenden Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn sie in den letzten 2 Jahren vor dem Screening mindestens 2 schwere vasookklusive Krisen (VOC) pro Jahr erlitten hatten, die definiert waren als:

• akutes Schmerzereignis, das einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung und die Anwendung von Schmerzmitteln (Opioide oder intravenöse nichtsteroidale Entzündungshemmer [NSAR]) oder Erythrozytentransfusionen erfordert,

• akutes Thoraxsyndrom.

• Priapismus mit einer Dauer von > 2 Stunden, der einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung erfordert,

• Sequestrierung der Milz.

Patienten mit den Genotypen Hb^S/S, Hb^S/β0 und Hb^S/β+ kamen für die Aufnahme in Frage. Die Patienten benötigten außerdem einen Lansky- oder Karnofsky-Leistungsscore von ≥ 80 %.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn für sie ein HLA-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung stand. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine fortgeschrittene Lebererkrankung, eine unbehandelte Moyamoya-Krankheit in der Vorgeschichte hatten oder eine Moyamoya-Krankheit vorlag, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Blutungsrisiko für den Patienten darstellte. Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mussten eine transkraniale Doppler-Untersuchung (TCD) mit unauffälligem Befund vorweisen, und Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit eine TCD in der mittleren Hirnarterie und der inneren Carotisarterie mit auffälligem Befund hatten.

Von den 58 Patienten, die in Studie 121 mit der Mobilisierung begannen, brachen 11 Patienten (19,0 %) die Behandlung nach Beginn der Mobilisierung und Apherese und vor der Verabreichung von Casgevy ab. Sechs Patienten (10,3 %) erreichten nicht die Mindestdosis. Fünf Patienten (8,6 %)

brachen die Studie ab wegen mangelnder Compliance, Widerruf der Einwilligungserklärung oder weil sie die Eignungskriterien nicht mehr erfüllten.

Die wichtigsten demographischen Daten und Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 8 unten gezeigt, und zwar für (1) alle Patienten, die in Studie 121 aufgenommen wurden, und (2) alle Patienten, die in Studie 121 eine Infusion von Casgevy erhielten.

Tabelle 8: Demographische Daten und Baseline-Charakteristika in Studie 121

* N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten.

† Die Zwischenanalyse wurde auf Basis des Datenschnitts April 2023 mit 43 Patienten durchgeführt, die Casgevy erhalten hatten, und 4 Patienten, denen eine Casgevy-Infusion bevorstand.

‡ Von Patienten mit anderen Genotypen liegen keine Daten vor.

Mobilisierung und Apherese

Die Patienten erhielten mindestens 8 Wochen vor dem geplanten Beginn der Mobilisierung einen Erythrozytenaustausch oder einfache Transfusionen und bis zum Beginn der myeloablativen Konditionierung weiterhin Transfusionen oder Erythrozytenaustausche. Die HbS-Werte wurden auf

< 30 % des Gesamt-Hb-Werts eingestellt, während ein Gesamt-Hb-Wert von ≤ 11 g/dl aufrechterhalten wurde.

Zur Mobilisierung von Stammzellen für die Apherese wurde den Patienten in Studie 121 Plerixafor in einer geplanten Dosis von 0,24 mg/kg als subkutane Injektion etwa 2 bis 3 Stunden vor jeder geplanten Apherese gegeben. Die Patienten unterzogen sich an bis zu 3 aufeinanderfolgenden Tagen einer Apherese, um die angestrebte Zellentnahme für die Herstellung des Arzneimittels und für die unveränderten CD34⁺-Reservezellen zu erreichen. Der Median (min., max.) und der Mittelwert (SD) der Mobilisierungs- und Apheresezyklen, die für die Herstellung von Casgevy und für die Gewinnung von CD34⁺-Reservezellen erforderlich waren, betrugen 2 (1, 6) bzw. 2,21 (1,30).

Konditionierung zur Vorbehandlung

Alle Patienten erhielten vor der Behandlung mit Casgevy eine vollständige myeloablative Konditionierung mit Busulfan. Busulfan wurde an 4 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös über einen zentralen Venenkatheter in einer geplanten Anfangsdosis von 3,2 mg/kg/Tag einmal täglich oder 0,8 mg/kg alle 6 Stunden verabreicht. Die Busulfan-Plasmaspiegel wurden durch serielle Blutentnahmen gemessen und die Dosis angepasst, um die Exposition im Zielbereich zu halten. Bei einmal täglicher Anwendung betrug die angestrebte kumulative Busulfan-Exposition über vier Tage 82 mg*h/l (Bereich: 74 bis 90 mg*h/l), entsprechend einer AUC0-24h von 5 000 μM*min (Bereich:

4 500 bis 5 500 μM*min). Bei einer Anwendung alle 6 Stunden betrug die angestrebte viertägige kumulative Busulfan-Exposition 74 mg*h/l (Bereich: 59 bis 89 mg*h/l), was einer AUC0-6h von 1 125 μM*min (Bereich: 900 bis 1 350 μM*min) entspricht.

Alle Patienten erhielten vor Beginn der Konditionierung mit Busulfan eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle mit anderen Arzneimitteln als Phenytoin. Phenytoin wurde wegen seiner Induktion von Cytochrom P450 und der daraus resultierenden erhöhten Clearance von Busulfan nicht zur Prophylaxe von Krampfanfällen eingesetzt.

Eine Prophylaxe gegen die hepatische venookklusive Erkrankung (VOD)/das hepatische sinusoidale Obstruktionssyndrom wurde gemäß den regionalen und institutionellen Richtlinien durchgeführt.

Anwendung von Casgevy

Die Patienten erhielten Casgevy in einer medianen (min., max.) Dosis von

4,0 (2,9 - 14,4) × 10⁶ CD34⁺-Zellen/kg als intravenöse Infusion. Allen Patienten wurde vor der Infusion von Casgevy ein Antihistaminikum und ein fiebersenkendes Arzneimittel gegeben.

Nach der Anwendung von Casgevy

G-CSF wurde in den ersten 21 Tagen nach der Infusion von Casgevy nicht empfohlen. Da es sich bei Casgevy um eine autologe Therapie handelt, waren nach der ersten myeloablativen Konditionierung keine immunsuppressiven Arzneimittel erforderlich.

Ergebnisse zur Wirksamkeit – Sichelzellkrankheit

Mit 29 Patienten, denen Casgevy verabreicht wurde und die für die primäre Wirksamkeitsanalyse geeignet waren, wurde eine Zwischenanalyse durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitsset (PES) war definiert als alle Patienten, die nach der Infusion von Casgevy mindestens 16 Monate lang beobachtet worden waren. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 63 Patienten aufgenommen worden und 43 Patienten hatten Casgevy erhalten. Die mediane (min, max) Gesamtdauer der Nachbeobachtung betrug 17,5 Monate (1,2; 46,2) ab dem Zeitpunkt der Infusion von Casgevy.

Die Wirksamkeit von Casgevy wurde anhand der Auswertung von Patienten mit einer Nachbeobachtungsdauer von mindestens 16 Monaten bewertet. Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die in den ersten 24 Monaten nach der Infusion von Casgevy in Studie 121 mindestens 12 Monate in Folge keine schweren VOC erlitten (VF12, primärer Wirksamkeitsendpunkt). Für diesen Endpunkt war eine schwere VOC definiert als entweder (a) ein akutes Schmerzereignis, das einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung und die Verabreichung von Schmerzmitteln (Opioide oder intravenöse nichtsteroidale Entzündungshemmer [NSAR]) oder Erythrozytentransfusionen erforderte,

(b) ein akutes Thoraxsyndrom, (c) Priapismus, der mehr als 2 Stunden andauerte und einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung erforderte, oder (d) eine Milzsequestration. Der Anteil von Patienten, die in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keinen Krankenhausaufenthalt wegen schwerer VOC benötigten (HF12, wichtiger sekundärer Endpunkt), wurde ebenfalls bewertet. Die Bewertung von VF12 und HF12 begann 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach der Transplantation oder zur Behandlung von SCD.

Die Daten zur Wirksamkeit sind in Tabelle 9 und Tabelle 10 zusammengestellt. Tabelle 9 zeigt den primären Endpunkt für (1) alle Patienten, die in Studie 121 aufgenommen wurden, und (2) alle Patienten, die in Studie 121 eine Infusion von Casgevy erhielten. Tabelle 10 zeigt die sekundären Endpunkte von allen Patienten, die in Studie 121 eine Infusion von Casgevy erhielten.

Tabelle 9: Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei Patienten mit SCD

* Die Zwischenanalyse wurde auf Basis des Datenschnitts April 2023 durchgeführt.

† N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten, und schließt Patienten aus, die zum Zeitpunkt der Analyse auf eine Behandlung mit Casgevy warteten, oder Patienten, die zwar behandelt wurden, aber für den primären Wirksamkeitsendpunkt noch nicht auswertbar waren.

‡ N steht für die Gesamtzahl der Patienten des primären Wirksamkeitssets (PES), einer Untergruppe des vollständigen Analysesets (FAS). Das PES war definiert als alle Patienten, die eine Infusion von Casgevy erhielten und nach der Casgevy-Infusion mindestens 16 Monate lang beobachtet wurden. . Patienten, bei denen die Nachbeobachtungsdauer aufgrund von Tod oder Abbruch der Studie wegen Casgevy-bedingter unerwünschter Ereignisse kürzer als 16 Monate war oder die nach der Infusion von Casgevy länger als 12 Monate kontinuierlich Erythrozytentransfusionen erhielten, wurden ebenfalls in diese Gruppe eingeschlossen.

§ VF12 ist definiert als keine schweren VOC während mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nach der Casgevy-Infusion. Die Bewertung von VF12 beginnt 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach einer Transplantation oder zur Behandlung von SCD.

Tabelle 10: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit SCD

* Die Zwischenanalyse wurde auf Basis des Datenschnitts April 2023 durchgeführt.

† N steht für die Gesamtzahl von Patienten des primären Wirksamkeitssets (PES), einer Untergruppe des vollständigen Analysesets (FAS). Das PES war definiert als alle Patienten, die eine Infusion von Casgevy erhielten und nach der Casgevy-Infusion mindestens 16 Monate lang beobachtet wurden. Studienteilnehmer, bei denen die Nachbeobachtungsdauer aufgrund von Tod oder Abbruch der Studie wegen Casgevy-bedingter unerwünschter Ereignisse kürzer als 16 Monate war oder die

nach der Infusion von Casgevy länger als 12 Monate kontinuierlich Erythrozytentransfusionen erhielten, wurden ebenfalls in diese Gruppe eingeschlossen.

‡ HF12 ist definiert als keine schweren VOC-bedingten stationären Krankenhausaufenthalte während mindestens 12 Monaten nach der Casgevy-Infusion. Die Bewertung von HF12 beginnt 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach einer Transplantation oder zur Behandlung von SCD.

Abbildung 2 zeigt die Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF-Werte (g/dl) im Zeitverlauf für alle Patienten, die Casgevy zur Behandlung der Sichelzellkrankheit erhielten.

Monate nach der Infusion

Hämoglobin (g/dl)

Abbildung 2: Mittlere Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF- (g/dl) Spiegel im Zeitverlauf bei Patienten mit SCD

Die Mittelwerte sind in der Linie dargestellt, und die +SE-Werte und -SE-Werte der Mittelwerte sind als Balken bei jedem Besuch dargestellt. Die Anzahl von Patienten mit verfügbaren Werten bei den entsprechenden Besuchen ist unter der Abbildung angegeben.

Bereits im 3. Monat nach der Infusion von Casgevy wurde ein Anstieg des mittleren (SD) Gesamt-Hb-Spiegels beobachtet, der bis zum 6. Monat weiter auf 12,5 (1,8) g/dl anstieg und danach erhalten blieb.

Der mittlere (SD) Anteil des Hb, der in HbF enthalten war, betrug 43,2 % (7,6 %) im 6. Monat und blieb danach erhalten.

In Übereinstimmung mit dem Anstieg der HbF-Werte lag der mittlere (SD) Anteil der zirkulierenden Erythrozyten, die HbF (F-Zellen) exprimieren, bei allen behandelten Patienten im 3. Monat bei 70,4 % (14,0 %) und stieg im Laufe der Zeit bis auf 93,9 % (12,6 %) im 6. Monat an, wobei die Werte danach stabil blieben, was auf eine anhaltende panzelluläre Expression von HbF hinweist.

Subgruppenanalysen, in denen die Auswirkungen auf VOC-bezogene Endpunkte und hämatologische Parameter in den Subgruppen Alter, Geschlecht, Ethnie oder Genotyp untersucht wurden, ergaben keine Unterschiede aufgrund dieser Faktoren.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Casgevy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Casgevy ist ein autologes Zelltherapeutikum, das aus CD34⁺-Zellen besteht, die ex vivo mittels CRISPR/Cas9 editiert wurden. Casgevy ist so beschaffen, dass herkömmliche Studien zur Pharmakokinetik, Resorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination nicht anwendbar sind.

CryoStor CS5 (enthält Dimethylsulfoxid und Dextran 40)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre bei ≤ -135 °C. Nach dem Auftauen

20 Minuten bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C).

Casgevy ist in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei ≤ -135 °C zu lagern und zu transportieren und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass lebensfähige Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen.

Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden. Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Casgevy wird in kryokonservierten Durchstechflaschen aus zyklischem Olefin-Copolymer geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 1,5 ml bis 20 ml Casgevy.

Die Durchstechflaschen sind in einem Pappkarton verpackt. Ein Karton kann bis zu

9 Durchstechflaschen enthalten. Der endgültige Umkarton enthält eine unterschiedliche Anzahl von Durchstechflaschen entsprechend der erforderlichen patientenspezifischen Dosis.

Casgevy wird in einem Kryotransportbehälter vom Ort der Herstellung zum Lager der Behandlungseinrichtung transportiert. Ein Kryotransportbehälter kann mehrere Kartons enthalten, die wiederum mehrere Durchstechflasche enthalten können, die alle für einen einzigen Patienten bestimmt sind.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Es dürfen dem Arzneimittel keine Proben entnommen werden, das Arzneimittel darf nicht verändert oder bestrahlt werden. Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.

Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daher bei der Handhabung von Casgevy angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Empfang und Lagerung von Casgevy

• Casgevy wird in gefrorenem Zustand in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff in das Behandlungszentrum transportiert.

• Die Angaben zum Patienten auf dem/den Produktetikett(en) und auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) müssen bestätigt werden.

• Bis zum Auftauen und zur Anwendung in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei ≤ -135 °C lagern.

  Vorbereitungen vor der Anwendung

  Vorbereitung der Infusion

• Der Zeitpunkt des Auftauens von Casgevy ist mit der Infusion zu koordinieren. Die Infusionszeit wird im Voraus bestätigt, um den Zeitpunkt des Beginns des Auftauens so anzupassen, dass Casgevy zur Infusion zur Verfügung steht, wenn der Patient bereit ist. Casgevy muss innerhalb von 20 Minuten nach dem Auftauen der Durchstechflasche verabreicht werden. Den Inhalt jeweils einer Durchstechflasche auftauen und infundieren.

• Vor dem Auftauen bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den Patientenangaben auf der/den Casgevy-Durchstechflasche(n) übereinstimmt. Nehmen Sie die Durchstechflaschen mit

  Casgevy nicht aus der Kryokonservierung, wenn die patientenspezifischen Angaben auf dem Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

• Eine Dosis Casgevy kann in einer oder mehreren kryokonservierten patientenspezifischen Durchstechflaschen enthalten sein. Die Vollständigkeit der Durchstechflaschen ist zu kontrollieren und anhand des beiliegenden Chargeninformationsblatts (LIS) ist zu bestätigen, dass das Verfallsdatum jeder Durchstechflasche noch gültig ist.

• Die Durchstechflasche(n) ist/sind vor dem Auftauen auf Brüche oder Risse zu überprüfen. Wenn eine Durchstechflasche beschädigt ist, darf der Inhalt nicht infundiert werden.

• Das zum Auftauen und Entnehmen des Arzneimittels aus der/den Durchstechflasche(n) benötigte Material zusammenstellen. Mit Ausnahme des Wasserbads handelt es sich dabei um Einwegartikel. Es ist ausreichend Material für jede zu verabreichende Durchstechflasche bereitzustellen:

  • Wasserbad

  • Alkoholtupfer

  • Flaschenadapter (für die nadellose Extraktion)

  • 18 Mikron-Edelstahlfilter

  • 30 ml-Luer-Lock-Spritze

  • Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) (für jede Durchstechflasche sind 5 bis 10 ml erforderlich)

  • 10 ml-Luer-Lock-Spritze für die Spülung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %)

    Auftauen der Durchstechflaschen mit Casgevy

• Wenn die Dosis aus mehreren Durchstechflaschen besteht, ist jeweils eine Durchstechflasche aufzutauen und zu verabreichen. Während eine Durchstechflasche aufgetaut wird, müssen die übrigen Durchstechflaschen bei ≤ -135 °C kryokonserviert bleiben.

• Tauen Sie jede Durchstechflasche bei 37 °C in einem Wasserbad auf. Es ist sicherzustellen, dass die Temperatur des Wasserbads 40 °C nicht überschreitet.

• Halten Sie jede Durchstechflasche am Hals fest und schütteln Sie sie zum Auftauen vorsichtig im und gegen den Uhrzeigersinn. Dies kann zwischen 10 und 15 Minuten dauern.

• Lassen Sie die Durchstechflasche während des Auftauens nicht unbeaufsichtigt.

• Das Auftauen ist abgeschlossen, wenn keine Eiskristalle mehr in der Durchstechflasche sichtbar sind.

• Nehmen Sie die Durchstechflasche nach dem Auftauen sofort aus dem Wasserbad.

• Das aufgetaute Arzneimittel sollte eine durchscheinende Zelldispersion sein, die keine Fremdpartikel enthält.

• Infundieren Sie das Arzneimittel innerhalb von 20 Minuten nach dem Auftauen.

• Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.

  Anwendung von Casgevy

  Casgevy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Die Identität des Patienten muss mit den Patientenangaben auf der/den Casgevy-Durchstechflasche(n) übereinstimmen. Infundieren Sie Casgevy nicht, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

  Die Dosis für einen Patienten kann aus mehreren Durchstechflaschen bestehen. Alle Durchstechflaschen müssen verabreicht werden. Das gesamte Volumen jeder bereitgestellten Durchstechflasche muss infundiert werden. Wenn mehr als eine Durchstechflasche bereitgestellt wird, muss jede Durchstechflasche vollständig verabreicht werden, bevor die nächste Durchstechflasche aufgetaut und infundiert wird.

  Befestigen des Adapters und Filters an der Durchstechflasche

• Entfernen Sie die Klapplasche des Verschlusses der Durchstechflasche; reinigen Sie das Septum mit einem Alkoholtupfer.

• Entfernen Sie die Kappe des Adapterstifts.

• Drücken Sie den Adapter mit Daumen und Zeigefinger beider Hände mit gleichmäßigem Druck in das Septum der Durchstechflasche, bis Sie ein einzelnes Knacken hören.

• Ziehen Sie den Adapter nach oben, bis Sie spüren, dass er einrastet.

• Befestigen Sie den Filter am Adapter der Durchstechflasche.

  Entnahme von Casgevy aus der Durchstechflasche

• Stecken Sie eine leere 30-mL-Spritze auf den Filter.

• Ziehen Sie das gesamte Volumen der Durchstechflasche auf.

• Entfernen Sie die mit dem Arzneimittel gefüllte Spritze vom Filter und legen Sie sie beiseite.

• Ziehen Sie 5 – 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) in die leere 10 ml-Spritze auf.

• Stecken Sie die mit Natriumchloridlösung gefüllte Spritze auf den Filter.

• Spritzen Sie die Natriumchloridlösung in die Durchstechflasche mit Casgevy und entfernen Sie die leere Spritze vom Filter. Entsorgen Sie die leere Spritze.

• Stecken Sie die mit dem Arzneimittel gefüllte Spritze auf den Filter.

• Ziehen Sie den Inhalt der Durchstechflasche in die Arzneimittelspritze auf und entfernen Sie dann die Spritze vom Filter.

• Das optionale Etikett mit den Produkt-/Patientenangaben kann vom Chargeninformationsblatt (LIS) abgezogen und auf die Spritze aufgeklebt werden.

  Verabreichung von Casgevy durch einen zentralen Venenkatheter

• Casgevy muss innerhalb von 20 Minuten nach dem Auftauen verabreicht werden.

• Bestätigen und überprüfen Sie die Identität des Patienten am Krankenbett mit zwei Personen vor der Infusion jeder Durchstechflasche.

• Casgevy wird als intravenöser Bolus (intravenöse Druckinjektion) verabreicht.

• Die innerhalb einer Stunde verabreichte Gesamtmenge von Casgevy darf 2,6 ml/kg nicht überschreiten.

• Bei der Infusion von Casgevy darf kein Inline-Filter verwendet werden.

• Nach der Verabreichung jeder Durchstechflasche Casgevy die Hauptleitung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen.

  Wiederholen Sie die oben genannten Schritte für jede verbleibende Durchstechflasche.

  Nach der Verabreichung von Casgevy

• Überwachen Sie die Vitalparameter alle 30 Minuten ab der Infusion der ersten Durchstechflasche von Casgevy bis 2 Stunden nach der Infusion der letzten Durchstechflasche von Casgevy.

• Nach der Infusion von Casgevy sind die Standardverfahren für das Patientenmanagement nach einer HSZ-Transplantation zu befolgen.

• Blutprodukte, die in den ersten 3 Monaten nach der Infusion von Casgevy benötigt werden, müssen bestrahlt werden.

• Die Patienten dürfen zukünftig keinesfalls Blut, Organe, Gewebe oder Zellen spenden.

  Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

  Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Casgevy in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

  Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

  Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Casgevy in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.