ASPAVELI 1 080 mg Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ03 Wirkmechanismus

Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül aus zwei identischen Pentadekapeptiden, die kovalent an die Enden eines linearen PEG-Moleküls mit 40 kDa gebunden sind. Die Peptidanteile binden das Komplementprotein C3 sowie C3b und üben eine breite Hemmwirkung auf die Komplementkaskade aus. Der 40-kDa-PEG-Anteil verleiht dem Molekül eine verbesserte Löslichkeit und längere Verweilzeit im Körper nach Verabreichung des Arzneimittels.

Pegcetacoplan bindet an das Komplementprotein C3 und dessen Aktivierungsfragment C3b, wodurch es die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten Effektoren der Komplementaktivierung reguliert. Bei PNH wird die extravasale Hämolyse (EVH) durch C3b-Opsonisierung ausgelöst, während die intravasale Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt wird. Pegcetacoplan übt eine breite Regulation der Komplementkaskade aus, indem es proximal zu sowohl der C3b- als auch der MAC-Bildung wirkt und dadurch die Mechanismen kontrolliert, die zur EVH und IVH führen.

Bei C3G und primärer IC‑MPGN kommt es zu einer übermäßigen Ablagerung von C3‑Abbauprodukten in den Glomeruli der Niere, was zu einer Schädigung des Nierenparenchyms und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Pegcetacoplan zielt auf vorgelagerte Effektoren der Komplementaktivierung (C3 und C3b) ab und hemmt dadurch die Aktivierung, die durch alle (alternativen, klassischen und Lektin-) Komplementwege ausgelöst wird. Durch die Hemmung von C3 wirkt Pegcetacoplan direkt auf die unangemessene C3‑Aktivierung ein und modifiziert die zugrunde liegende Erkrankung, indem es die übermäßige Ablagerung von C3‑Abbauprodukten in den Glomeruli der Niere reduziert. Durch die gezielte Wirkung auf C3b hemmt Pegcetacoplan über einen zusätzlichen Wirkmechanismus in der Komplementkaskade auch die Aktivität der alternativen C3‑Konvertase. Dies verhindert zusätzlich die Ablagerung von C3‑Abbauprodukten in den Glomeruli.

Pharmakodynamische Wirkungen

PNH

In der Studie APL2-302 stieg die mittlere C3-Serumkonzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von einem Ausgangswert von 0,94 g/l auf 3,83 g/l in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 stieg die mittlere C3-Serumkonzentration von einem Ausgangswert von 0,95 g/l auf 3,56 g/l in Woche 26.

In der Studie APL2-302 stieg der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-

Typ-III-Erythrozyten von einem Ausgangswert von 66,80 % auf 93,85 % in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 stieg der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten von einem Ausgangswert von 42,4 % auf 90,0 % in Woche 26.

In der Studie APL2-302 sank der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-

Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung von einem Ausgangswert von 17,73 % auf 0,20 % in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 sank der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung von einem Ausgangswert von 2,85 % auf 0,09 % in Woche 26.

C3G und primäre IC-MPGN

In der Studie APL2-C3G-310 stieg die mittlere C3-Serumkonzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von einem Ausgangswert von 0,62 g/l auf 3,71 g/l in Woche 26 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 52. In der Placebogruppe blieben die C3‑Konzentrationen bis Woche 26 stabil (Ausgangswert von 0,57 g/l; 0,58 g/l in Woche 26) und stiegen nach Umstellung auf Pegcetacoplan in Woche 52 auf 3,59 g/l an.

Die mittlere sC5b-9-Serumkonzentration sank in der Pegcetacoplan-Gruppe von einem Ausgangswert von 902,5 ng/ml auf 290,2 ng/ml in Woche 26, und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 52. In der Placebogruppe blieben die sC5b-9-Konzentrationen stabil (Ausgangswert von 768,3 ng/ml;

759,9 ng/ml in Woche 26) und sanken nach der Umstellung auf Pegcetacoplan in Woche 52 auf 272,9 ng/ml.

Nach 6 Monaten wurde eine Clearance der glomerulären C3-Ablagerungen beobachtet, basierend auf einem höheren Anteil von Patienten, die einen Färbungsindex von Null erreichten, in der Pegcetacoplan-Gruppe (71,4 %) im Vergleich zur Placebogruppe (8,8 %).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

PNH

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegcetacoplan bei Patienten mit PNH wurde in zwei offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien untersucht: In Studie APL2-302 an Patienten, die bereits mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren, und in Studie APL2-308 an Patienten, die zuvor mit keinem Komplementinhibitor behandelt wurden. In beiden Studien lag die Dosis von Pegcetacoplan bei zweimal wöchentlich 1 080 mg. Bei Bedarf konnte die Dosis von ASPAVELI auf

1 080 mg alle 3 Tage angepasst werden.

Studie an erwachsenen Patienten, die bereits mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren (APL2-302)

Bei der Studie APL2 302 handelte es sich um eine offene, randomisierte Studie mit einem aktiven, Vergleichspräparat-kontrollierten Zeitraum von 16 Wochen, gefolgt von einem 32-wöchigen offenen Zeitraum (OLP). Diese Studie rekrutierte Patienten mit PNH, die mindestens in den letzten drei Monaten mit einer stabilen Dosis von Eculizumab behandelt worden waren und Hb-Spiegel von

< 10,5 g/dl aufwiesen. Die für die Studie geeigneten Patienten durchliefen eine 4-wöchige Vorlaufphase, während der sie Pegcetacoplan 1 080 mg subkutan zweimal wöchentlich zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von Eculizumab erhielten. Anschließend wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um für die Dauer der 16-wöchigen randomisierten, kontrollierten Phase (RCP) entweder 1 080 mg Pegcetacoplan zweimal wöchentlich oder ihre aktuelle Dosis von Eculizumab zu erhalten. Die Randomisierung war stratifiziert auf Basis der Anzahl an Transfusionen von Erythrozytenkonzentrat in den letzten 12 Monaten vor Tag -28 (< 4; ≥ 4) und der Thrombozytenzahl beim Screening (< 100 000/µl; ≥ 100 000/µl). Patienten, die die RCP abschlossen, kamen anschließend in die OLP, in der alle Patienten Pegcetacoplan für bis zu 32 Wochen erhielten (Patienten, die während der RCP Eculizumab erhalten hatten, kamen zunächst in eine 4-wöchige Vorlaufphase, bevor sie zur Pegcetacoplan-Monotherapie wechselten).

Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 16 bewertet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Hb-Spiegels vom Ausgangswert bis Woche 16 (während der RCP). Der Ausgangswert war definiert als der Durchschnitt der Messungen vor der ersten Dosis von Pegcetacoplan (zu Beginn der Vorlaufphase). Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren Transfusionsvermeidung, definiert als Anteil an Patienten, die während der RCP keine Transfusion benötigten, und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl (ARC), des LDH-Spiegels und des Scores auf der Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-Therapy(FACIT)-Fatigue-Skala vom Ausgangswert bis Woche 16.

Insgesamt 80 Patienten wurden in die Vorlaufphase aufgenommen. Am Ende der Vorlaufphase wurden alle 80 Patienten randomisiert, und zwar 41 für Pegcetacoplan und 39 für Eculizumab. Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen (siehe Tabelle 2). Insgesamt 38 Patienten in der Gruppe unter der Therapie mit Pegcetacoplan und 39 Patienten in der Eculizumab-Gruppe schlossen die 16-wöchige RCP ab und setzten die Studie in der 32-wöchigen offenen Phase fort. Insgesamt brachen 12 von 80 (15 %) Patienten, die Pegcetacoplan erhielten, die Studie wegen unerwünschter Ereignisse ab. Gemäß Prüfplan wurde die Dosis bei 15 Patienten auf 1 080 mg alle 3 Tage angepasst. Bei 12 Patienten wurde der Nutzen beurteilt und bei 8 von 12 Patienten erwies sich die Dosisanpassung als wirksam.

Tabelle 2: Demografische und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale der Patienten in Studie APL2-302

*Der FACIT-Fatigue-Score wird auf einer Skala von 0-52 gemessen, wobei höhere Werte weniger Ermüdung anzeigen.

Pegcetacoplan war Eculizumab überlegen bezüglich des primären Endpunktes, der Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,0001).

Woche 2

Woche 4

Woche 6

Woche 8

Analyse-Visite

Woche 12

Woche 16

Behandlung

Veränderung des Hämoglobins (g/dl) vs. Ausgangswert

Abbildung 1. Adjustierte mittlere Veränderung des Hämoglobins (g/dl) vom Ausgangswert bis Woche 16 in APL2-302

Die Nichtunterlegenheit von Pegcetacoplan wurde in wichtigen sekundären Endpunkten – Transfusionsvermeidung und Veränderung der ARC im Vergleich zum Ausgangswert – nachgewiesen.

In Bezug auf die Veränderung des LDH-Wertes gegenüber den Ausgangswerten wurde das Kriterium der Nichtunterlegenheit nicht erreicht.

Aufgrund von hierarchischen Tests erfolgten keine formalen statistischen Tests für die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber den Ausgangswerten.

Die adjustierten Mittelwerte, der Behandlungsunterschied, die Konfidenzintervalle und die durchgeführten statistischen Analysen für die wichtigsten sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2 aufgeführt.

Abbildung 2. Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte in APL2-302

Pegcetacoplan (n = 41)

Ja

Für Pegcetacoplan

Für Eculizumab

Nein

LS-Mittelwert (SE)

Für Pegcetacoplan Für Eculizumab

Für Eculizumab Für Pegcetacoplan

Nicht getestet

Nichtunterlegenheitsgrenze für jeden Parameter angegeben Unterschied zwischen Pegcetacoplan und Eculizumab

(95%-KI)

Die Ergebnisse waren in allen unterstützenden Analysen der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte, einschließlich aller beobachteten Daten mit einbezogenen Posttransfusionsdaten, konsistent.

Die Hb-Normalisierung wurde in Woche 16 bei 34 % der Patienten in der Gruppe mit Pegcetacoplan erreicht, verglichen mit 0 % in der Eculizumab-Gruppe. Die LDH-Normalisierung wurde bei 71 % der Patienten in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe erreicht, verglichen mit 15 % in der Eculizumab-Gruppe.

Insgesamt 77 Patienten nahmen an der 32-wöchigen OLP teil, während der alle Patienten Pegcetacoplan erhielten; die Gesamtexposition betrug bis zu 48 Wochen. Die Ergebnisse in Woche 48 stimmten im Allgemeinen mit denen in Woche 16 überein und belegen eine anhaltende Wirksamkeit.

Studie an erwachsenen Patienten, die mit keinem Komplementinhibitor vorbehandelt wurden (APL2-308)

Bei der Studie APL2-308 handelte es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie, an der Patienten mit PNH teilnahmen, die in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn nicht mit einem Komplementinhibitor behandelt worden waren und deren Hb-Wert unter der unteren Grenze des Normwerts (LLN) lag. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Pegcetacoplan oder eine supportive Behandlung (z. B. Transfusionen, Kortikosteroide, Supplementierung mit z. B. Eisen, Folsäure und Vitamin B12), die im Folgenden als Kontrollgruppe bezeichnet wird, während des gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraums.

Die Randomisierung wurde anhand der Anzahl der Transfusionen von PRBC innerhalb der letzten 12 Monate vor Tag -28 (< 4; ≥ 4) stratifiziert. Zu jedem Zeitpunkt während der Studie konnte ein Patient, der der Kontrollgruppe zugewiesen wurde und dessen Hb-Wert ≥ 2 g/dl unter dem Ausgangswert lag oder der ein PNH-assoziiertes thromboembolisches Ereignis hatte, gemäß Prüfplan für den Rest der Studie auf Pegcetacoplan umgestellt werden.

Insgesamt wurden 53 Patienten randomisiert: 35 Patienten in die Pegcetacoplan-Gruppe und

18 Patienten in die Kontrollgruppe. Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale beim Ausgangswertwaren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug 42,2 Jahre in der Pegcetacoplan-Gruppe und 49,1 Jahre in der Kontrollgruppe. Die durchschnittliche Anzahl von PRBC-Transfusionen in den 12 Monaten vor der Voruntersuchung betrug 3,9 in der Pegcetacoplan-Gruppe und 5,1 in der Kontrollgruppe. Fünf Patienten in jeder Gruppe (14,3 % in der Pegcetacoplan-Gruppe und 27,8 % in der Kontrollgruppe) wiesen eine aplastische Anämie in der Anamnese auf. Weitere Ausgangswerte waren: mittlerer

Hb-Ausgangswert (Pegcetacoplan-Gruppe: 9,4 g/dl vs. Kontrollgruppe: 8,7 g/dl), ARC (Pegcetacoplan-Gruppe: 230,2 × 10⁹/l vs. Kontrollgruppe: 180,3 × 10⁹/l), LDH-Wert (Pegcetacoplan-Gruppe: 2 151,0 E/l vs. Kontrollgruppe: 1 945,9 E/l) und Thrombozytenzahl (Pegcetacoplan-Gruppe: 191,4 × 10⁹/l vs. Kontrollgruppe: 125,5 × 10⁹/l). 11 der 18 Patienten, die der Kontrollgruppe zugewiesen wurden, wechselten zu Pegcetacoplan, weil ihr Hb-Wert um ≥ 2 g/dl unter den Ausgangswert sank. Von den 53 randomisierten Patienten erhielten 52 (97,8 %) eine prophylaktische Antibiotikatherapie gemäß den örtlichen Verschreibungsleitlinien.

Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 26 bewertet. Die beiden ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Stabilisierung des Hb-Werts, definiert als Vermeidung eines Abfalls der Hb-Konzentration > 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert ohne Transfusion, und die Veränderung der LDH-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert.

In der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe erreichten 30 von 35 Patienten (85,7 %) eine Stabilisierung des Hb-Werts gegenüber 0 Patienten in der Kontrollgruppe. Die bereinigte Differenz zwischen Pegcetacoplan und der Kontrollgruppe betrug 73,1 % (95%-KI: 57,2 % bis 89,0 %;

p < 0,0001).

Die kleinste quadratische (LS) mittlere (SE) Veränderung der LDH-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 betrug -1 870 E/l in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe

gegenüber -400 E/l in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). Die Differenz zwischen Pegcetacoplan und der Kontrollgruppe betrug -1 470 (95%-KI: -2 113 bis -827). Die Behandlungsunterschiede zwischen der Pegcetacoplan-Gruppe und der Kontrollgruppe zeigten sich in Woche 2 und blieben bis Woche 26 bestehen (Abbildung 3). Die LDH-Konzentrationen in der Kontrollgruppe verblieben erhöht.

Abbildung 3: Mittlere (±SE) LDH-Konzentration (E/l) im Zeitverlauf nach Behandlungsgruppe in der Studie APL2-308

Bei den ausgewählten wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkten Hämoglobin-Ansprechen ohne Transfusion, Veränderung des Hämoglobinspiegels und Veränderung der ARC zeigte sich in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe ein signifikanter Behandlungsunterschied gegenüber der Kontrollgruppe (Tabelle 3).

Tabelle 3: Analyse wichtiger sekundärer Endpunkte in Studie APL2-308

a Das Hämoglobin-Ansprechen war definiert als Anstieg des Hämoglobins um ≥ 1 g/dl vom Ausgangswert bis Woche 26.

ARC = Absolute Retikulozytenzahl, KI = Konfidenzintervall, LS = Kleinste Quadrate (least square), SE = Standardfehler (standard error)

C3G und primäre IC-MPGN

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegcetacoplan bei Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN wurden in der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie APL2-C3G-310 untersucht, an der Erwachsene und Jugendliche mit nativer Nierenerkrankung oder nach Transplantation mit rezidivierender C3G oder primärer IC-MPGN teilnahmen.

Die Dosis von Pegcetacoplan für Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 50 kg betrug 1 080 mg zweimal wöchentlich; für Jugendliche mit einem Körpergewicht von < 50 kg wurde sie auf der Grundlage ihres Körpergewichts berechnet.

Studie an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN (APL2-C3G-310)

Bei der Studie APL2-C3G-310 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit einer placebokontrollierten Phase von 26 Wochen, gefolgt von einer 26-wöchigen OLP. An dieser Studie nahmen Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren und Erwachsene mit C3G oder primärer IC-MPGN teil. In die Studie wurden Patienten mit Erkrankung der nativen Niere oder mit rezidivierender Erkrankung nach Transplantation aufgenommen, die eine Proteinurie von ≥ 1 g/Tag und eine eGFR von ≥ 30 ml/min/1,73 m² aufwiesen. Die Patienten erhielten mindestens 12 Wochen vor der Randomisierung eine stabile und optimierte Dosierung für die Behandlung der C3G/primären

IC-MPGN (z. B. RAS-Hemmer, Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmer [SGLT-2-Hemmer], Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide in einer Dosierung von maximal 20 mg/Tag eines Prednisonäquivalents).

Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten während der 26-wöchigen RCP subkutan zweimal wöchentlich Pegcetacoplan oder Placebo. Bei der Randomisierung fanden zwei Stratifizierungsfaktoren Anwendung: Patienten mit Rezidiv nach Transplantation gegenüber Patienten mit Erkrankung der nativen Niere und Patienten mit Baseline-Nierenbiopsien (entnommen entweder während des Screenings oder innerhalb von 28 Wochen vor der Randomisierung) gegenüber Patienten ohne Baseline-Nierenbiopsien. Während der RCP wurden Änderungen der Baseline-Behandlungsschemata für C3G/primäre IC-MPGN auf ein Minimum beschränkt und nur vorgenommen, wenn dies für das Wohlbefinden des Patienten erforderlich war. Patienten, die die RCP abgeschlossen hatten, nahmen an der 26-wöchigen OLP teil, in der alle Teilnehmer zweimal wöchentlich mit Pegcetacoplan behandelt wurden.

Insgesamt wurden 124 Patienten randomisiert, 63 erhielten Pegcetacoplan und 61 Placebo. Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den beiden Gruppen im Allgemeinen ausgewogen (siehe Tabelle 4). Insgesamt schlossen 118 Patienten die 26-wöchige RCP ab und von diesen schlossen 114 Patienten die OLP-Behandlungsphase mit Pegcetacoplan ab (N = 59 Pegcetacoplan-zu-Pegcetacoplan; N = 55 Placebo-zu-Pegcetacoplan).

Tabelle 4: Demografische Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn in der Studie APL2-C3G-310

*Innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt.

C3G = C3-Glomerulopathie, C3GN = C3-Glomerulonephritis, DDD = Dense-Deposit-Disease, IC-MPGN = Immunkomplexvermittelte membranoproliferative Glomerulonephritis, FMU = Erster Morgenurin (first-morning urine), uPCR = Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis, eGFR = Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, SD = Standardabweichung (standard deviation).

Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 26 bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das logarithmisch transformierte Verhältnis der uPCR im ersten Morgenurin (FMU) in Woche 26 im Vergleich zum Ausgangswert.

Pegcetacoplan war Placebo gegenüber überlegen, mit einer statistisch signifikanten Reduktion der uPCR gegenüber dem Ausgangswert um 68,1 % (95%-KI: 57,3 % bis 76,2 %, p < 0,0001) gegenüber Placebo nach 26-wöchiger Behandlung (-67,2 % [95%-KI: -74,9 % bis -57,2 %] und + 2,9 %

[95%-KI: -8,6 % bis 15,9 %] für Pegcetacoplan bzw. Placebo). Eine ähnliche Wirksamkeit wurde in Untergruppen unabhängig von Alter (Jugendliche vs. Erwachsene), Krankheitstyp (C3G vs. primäre IC-MPGN), Krankheitsstatus (native vs. rezidivierende Erkrankung nach Transplantation) und

gleichzeitiger Anwendung von Immunsuppressiva/Glukokortikoiden (ja vs. nein) beobachtet. Die Wirkung von Pegcetacoplan auf die uPCR hielt bis Woche 52 an (-67,2 % gegenüber dem Ausgangswert). Patienten, die in Woche 26 von Placebo auf Pegcetacoplan umgestellt wurden (Abbildung 4), zeigten in Woche 52 eine ähnliche Verringerung (-51,3 %).

Woche

Geometrisches Mittel (95%‑KI) des logarithmisch transformierten UPCR-Verhältnisses zum Ausgangswert

Abbildung 4: Geometrisches Mittelverhältnis (95%-KI) der FMU-uPCR im Vergleich zum Ausgangswert im Zeitverlauf nach Behandlungsgruppe aus dem MMRM-Modell in der Studie APL2-C3G-310

Hinweis: Geometrisches Mittelverhältnis berechnet aus re-exponentiellen LS-Mittelwerten.

KI = Konfidenzintervall, LS = Kleinste Quadrate (least square), FMU = Erster Morgenurin (first-morning urine), uPCR = Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis, MMRM = Gemischtes Modell wiederholter Messungen (Mixed model of repeated measure)

Die 26-wöchige Behandlung mit Pegcetacoplan zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des wichtigsten sekundären Endpunkts in Bezug auf die Verringerung der Proteinurie, wobei 60,3 % der mit Pegcetacoplan behandelten Patienten eine Verringerung der uPCR um ≥ 50 % erreichten, verglichen mit 4,9 % in der Placebogruppe, was einer Differenz von 52,7 % entspricht (95%-KI: 29,2-76,2 %; p < 0,0001).

Die 26-wöchige Behandlung mit Pegcetacoplan führte zu einem höheren Anteil von Patienten, bei denen eine Reduktion der renalen C3-Färbeintensität um zwei Größenordnungen oder mehr auf einer Skala von 0-3 erreicht wurde: 26 (74,3 %) Patienten unter Pegcetacoplan gegenüber 4 (11,8 %) unter Placebo; der Unterschied betrug 64,3 % (95%-KI: 41,4-87,2 %, nominaler p-Wert < 0,0001).

Die 26-wöchige Behandlung mit Pegcetacoplan führte zu einer Stabilisierung der eGFR mit einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,497 (2,242) unter Pegcetacoplan vs. -7,808 (1,919) unter Placebo. Der Behandlungsunterschied betrug 6,312 ml/min/1,73 m² (95%-KI: 0,501; 12,122; nominaler p-Wert = 0,0333). Die Wirkung von Pegcetacoplan auf die eGFR hielt bis Woche 52 an.

Patienten, die in Woche 26 von Placebo auf Pegcetacoplan umgestellt wurden, zeigten in Woche 52 eine vergleichbare Stabilisierung.

In Woche 26 wurde eine vergleichbare Stärke der Wirksamkeit allgemein hinsichtlich der Reduktion der Proteinurie um ≥ 50 %, der Beseitigung der C3-Färbung und der Stabilisierung der eGFR in Untergruppen unabhängig vom Alter (Jugendliche vs. Erwachsene), der Art der Erkrankung (C3G vs. primäre IC-MPGN), dem Krankheitsstatus (nativ vs. rezidivierende Erkrankung nach Transplantation) und der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva/Glukokortikoiden (ja vs. nein) beobachtet.

Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender C3G nach Transplantation oder primärer IC-MPGN (APL2-C3G-204)

Bei der Studie APL2-C3G-204 handelte es sich um eine unverblindete, randomisierte Phase-II-Studie mit 13 erwachsenen Patienten mit rezidivierender C3G nach Transplantation (N = 10) oder primärer IC-MPGN (N = 3) über einen Zeitraum von 52 Wochen.

In den ersten 12 Wochen der Studie erhielten 10 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie Pegcetacoplan, 3 Patienten erhielten ausschließlich die Standardtherapie. Alle Patienten erhielten Pegcetacoplan von Woche 13 bis Woche 52.

Der primäre Endpunkt der Reduktion der C3-Färbeintensität in der Nierenbiopsie in Woche 12 wurde bei 50 % der mit Pegcetacoplan behandelten Patienten (5 von 10 Patienten; 4 davon erreichten einen Färbescore von Null) und bei 33,3 % der Patienten in der Kontrollgruppe (1 von 3 Patienten; dieser Patient erreichte einen Färbescore von 1) beobachtet.

Im Allgemeinen waren die Veränderungen und prozentualen Veränderungen der eGFR (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert gering. Die mittlere (SD) eGFR veränderte sich von

52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn auf 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² in Woche 52, und die mediane eGFR veränderte sich von 50,5 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn auf 58,5 ml/min/1,73 m² in Woche 52. Bei den meisten Patienten (9 von 13 Patienten [69,2 %]) aller Gruppen wurde bis

Woche 52 eine Stabilisierung oder Verbesserung der eGFR erreicht. Immunogenität

In klinischen Studien zu PNH bzw. zu C3G und zur primären IC-MPGN wurden zwei verschiedene Assays zum Nachweis von Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörpern (Anti-Drug-Antikörper, ADA) verwendet. Der für C3G und die primäre IC-MPGN verwendete Assay war sensitiver. Aufgrund der Unterschiede zwischen den Assays ist ein aussagekräftiger Vergleich der ADA-Inzidenz in den unten beschriebenen Studien nicht möglich.

In PNH-Studien war die Inzidenz von ADA (behandlungsbedingt auftretende ADA oder Verstärkung der vorbestehenden ADA-Konzentration) niedrig, und wenn ADA nachweisbar waren, hatten diese keine spürbare Auswirkung auf die PK/PD, die Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan. Während der Studien APL2-302 und APL2-308 wurde bei 3 von 126 Patienten, die Pegcetacoplan erhielten, das Vorliegen von Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörpern nachgewiesen. Alle 3 Patienten wurden außerdem positiv für neutralisierende Antikörper (NAb) getestet. Die NAb-Reaktion hatte keine erkennbare Auswirkung auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. 18 von

126 Patienten entwickelten Anti-PEG-Antikörper; in 9 Fällen waren diese behandlungsbedingt, und bei 9 Patienten handelte es sich um eine durch die Behandlung verstärkte Reaktion.

In klinischen Studien zu C3G und primärer IC-MPGN betrug die ADA-Inzidenz (behandlungsbedingt auftretende ADA oder Verstärkung der vorbestehenden ADA-Konzentration) in der Studie

APL2-C3G-310 23,6 % für Anti-PEG und 16,3 % für Anti-Pegcetacoplan-Peptid. Basierend auf der populationspharmakokinetischen und -pharmakodynamischen Analyse hatten ADA keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeit oder PK/PD in einer gepoolten Analysepopulation. Fünf Patienten wurden ebenfalls positiv auf NAb getestet. Die NAb-Reaktion hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. Bei 29 von 123 Patienten entwickelten sich Anti-PEG-Antikörper; 14 davon traten während der Behandlung auf und 15 wurden durch die Behandlung verstärkt. Bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach Transplantation in der Studie

APL2-C3G-204 entwickelte kein Patient eine positive ADA-Reaktion (behandlungsbedingt auftretende ADA oder Verstärkung der vorbestehenden ADA-Konzentration) auf das Pegcetacoplan-Peptid oder PEG. Während der 26‑wöchigen placebokontrollierten Phase der Studie APL2‑C3G‑310 gab es keine nachweisbaren Auswirkungen von ADA auf die Sicherheit der Behandlung mit Pegcetacoplan.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für dieses Arzneimittel eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei PNH und C3G bzw. primärer IC-MPGN gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Pegcetacoplan wird durch subkutane Infusion verabreicht und langsam in den systemischen Kreislauf resorbiert; bei gesunden Freiwilligen liegt die mediane Zeit zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) nach einer einzelnen subkutanen Dosis zwischen 108 und 144 Stunden (4,5 bis 6,0 Tage).

Die therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen nach zweimal wöchentlicher Gabe von 1 080 mg an Patienten mit PNH wurde etwa 4 bis 6 Wochen nach der ersten Dosis erreicht. Bei Patienten, die mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren (Studie APL2-302), lag das

geometrische Mittel (%VK) der Steady-State-Serumkonzentrationen bei Patienten, die 16 Wochen behandelt wurden, im Bereich von 655 (18,6 %) bis 706 (15,1 %) µg/ml. Die

Steady-State-Konzentration bei den Patienten (n = 22), die Pegcetacoplan bis zur Woche 48 weiter erhielten, betrug 623 µg/ml (39,7 %), was auf nachhaltige therapeutische Konzentrationen von Pegcetacoplan bis zur Woche 48 hinweist. Bei Patienten, die zuvor keinen Komplementinhibitor erhielten (Studie APL2-308), betrug in Woche 26 das geometrische Mittel (%VK) der Steady-State-Serumkonzentration 744 µg/ml (25,5 %) bei zweimal wöchentlicher Gabe. Die Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis von Pegcetacoplan wird auf der Basis von PK-Populationsanalysen auf

76 %geschätzt.

Bei Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN wurden nach zweimal wöchentlicher Gabe von 1 080 mg etwa 4 bis 8 Wochen nach der ersten Dosisgabe Steady-State-Serumkonzentrationen erreicht; die therapeutischen Konzentrationen von Pegcetacoplan wurden bis Woche 52 aufrechterhalten. In der Studie APL2-C3G-310 lagen die mittleren Steady-State-

Serumkonzentrationen (%VK) bis Woche 26 zwischen 715,8 (31,2 %) und 765,7 (23,2 %) μg/ml und

blieben bis Woche 52 zwischen 670,1 (30,1 %) und 726,6 (30,5 %) μg/ml.

Verteilung

Das mittlere (%VK) Verteilungsvolumen von Pegcetacoplan beträgt bei Patienten mit PNH auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen etwa 3,98 l (32 %).

Das mittlere (%VK) zentrale Verteilungsvolumen von Pegcetacoplan beträgt bei erwachsenen Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN etwa 4,31 l (32,1 %).

Biotransformation

Aufgrund seiner PEGylierten Peptidstruktur ist eine Verstoffwechslung von Pegcetacoplan über katabole Wege in kleine Peptide, Aminosäuren und PEG zu erwarten. Die Ergebnisse einer Studie mit radioaktiv markierter Substanz an Cynomolgus-Affen deuten darauf hin, dass der Hauptweg der Elimination des markierten Peptidanteils die Ausscheidung über den Urin ist. Die Elimination von PEG wurde zwar nicht untersucht, aber es ist bekannt, dass PEG einer renalen Ausscheidung unterliegt.

Pegcetacoplan zeigte keine Hemmung oder Induktion der geprüften CYP-Enzym-Isoformen, wie die Ergebnisse von In-vitro-Studien belegten. Pegcetacoplan war weder ein Substrat noch ein Inhibitor der menschlichen Aufnahme- oder Efflux-Transporter.

Elimination

Nach mehrfacher subkutaner Gabe von Pegcetacoplan an Patienten mit PNH beträgt die mittlere (%VK) Clearance 0,015 l/Std. (30 %), und die mediane effektive Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 8,6 Tage gemäß Schätzungen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.

Die geschätzte mittlere Clearance (%VK) beträgt 0,012 l/h (43 %) bei erwachsenen Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN. Die mediane t1/2 beträgt 10,1 Tage bei erwachsenen Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition gegenüber Pegcetacoplan steigt dosisproportional von 45 bis 1 440 mg. Besondere Patientengruppen

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit

Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine Auswirkungen des Alters (12-81 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Pegcetacoplan bei Patienten mit PNH, C3G oder primärer IC-MPGN festgestellt.

Im Vergleich zu einem 70 kg schweren Referenzpatienten wird die mittlere Steady-State-Konzentration bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg um etwa 20 % höher vorhergesagt. Bei PNH-Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg wird von einer um 45 % höheren mittleren Konzentration ausgegangen. Es liegen nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan bei PNH-Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor.

Ältere Patienten

Obwohl in Studien keine altersbedingten Unterschiede erkennbar waren, reicht die Anzahl an Patienten im Alter ab 65 Jahren nicht aus, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Siehe Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche

Auf der Basis von PK-Populationsanalysen hat das Körpergewicht bei Jugendlichen (12-17 Jahre) Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen. Das Dosierungsschema für Jugendliche mit C3G oder primärer IC-MPGN richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (siehe

Abschnitt 4.2). Die im Modell vorhergesehene Exposition für Jugendliche mit C3G oder primärer IC-MPGN entspricht der Referenzexposition bei Erwachsenen.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie an 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (4 Patienten hatten Werte von unter

20 ml/min), hatte eine Nierenfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

270 mg Pegcetacoplan in Form einer Einzeldosis. Es liegen nur wenige Daten zu Patienten mit PNH und Nierenfunktionsstörung vor, die zweimal wöchentlich die klinische Dosis von 1 080 mg erhielten. Auf der Basis von PK-Populationsanalysen hat die eGFR keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Pegcetacoplan in einer gepoolten Analysepopulation. Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor. Siehe Abschnitt 4.2.

Sorbitol (E 420)

Essigsäure (99%) Natriumacetat-Trihydrat

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Stopfen (Chlorbutyl oder Brombutyl) und Versiegelung (Aluminium) mit Flip-off-Kappe (Polypropylen), die 54 mg/ml sterile Lösung enthält.

Jede Einzelpackung enthält 1 Durchstechflasche.

Es gibt Mehrfachpackungen mit 8 Durchstechflaschen (8 Packungen zu je 1 Durchstechflasche). Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist eine gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, muss dieses Arzneimittel unmittelbar nach Vorbereiten der Spritze infundiert werden.

Dieses Arzneimittel ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche wässrige Lösung. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit trübe aussieht, Schwebstoffe enthält oder dunkelgelb ist.

Vor Gebrauch immer etwa 30 Minuten warten, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur erreicht hat.

Die Schutzkappe von der Durchstechflasche abnehmen, damit der mittlere Teil des grauen Gummistopfens der Durchstechflasche sichtbar ist. Den Stopfen mit einem neuen Alkoholtupfer reinigen und trocknen lassen. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Schutzkappe fehlt oder beschädigt ist.

Vorbereitung der Spritze

Option 1: Bei Verwendung eines nadellosen Überleitungssystems (z. B. eines Durchstechflaschenadapters) die Anleitung des Herstellers des Überleitungssystems befolgen.

Option 2: Wenn der Transfer mittels einer Überleitungsnadel und einer Spritze erfolgt, die nachfolgende Anleitung befolgen:

• Eine sterile Überleitungsnadel an eine sterile Spritze anbringen.

• Den Spritzenkolben zurückziehen, um die Spritze mit Luft zu füllen, und zwar mit etwa 20 ml.

• Darauf achten, dass die Durchstechflasche aufrecht steht. Die Durchstechflasche nicht auf den Kopf drehen.

• Die luftgefüllte Spritze mit angebrachter Überleitungsnadel durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche stechen.

• Die Spitze der Überleitungsnadel darf nicht in die Lösung tauchen, damit keine Luftblasen entstehen.

• Den Kolben der Spritze vorsichtig hineindrücken. Dadurch wird die Luft aus der Spritze in die Durchstechflasche injiziert.

• Die Durchstechflasche umdrehen.

• Die Spitze der Überleitungsnadel ist jetzt in die Lösung eingetaucht; langsam den Kolben herausziehen, um die Spritze mit der verschriebenen ASPAVELI-Dosis zu füllen.

• Die gefüllte Spritze mit der Überleitungsnadel aus der Durchstechflasche ziehen.

• Die Überleitungsnadel nicht wieder mit der Schutzkappe verschließen. Die Nadel von der Spritze abschrauben und in einem punktionssicheren Abwurfbehälter entsorgen.

  Anwendung

  Dieses Arzneimittel darf nur durch subkutane Infusion mithilfe einer Spritzeninfusionspumpe oder eines On-Body-Delivery-Systems verabreicht werden:

• Die Infusionspumpe mit den Schläuchen gemäß der Anleitung des Herstellers vorbereiten. Bei Verwendung einer Infusionspumpe zählen Abdomen, Oberschenkel, Hüfte oder Oberarme zu den Hautbereichen für die Infusion. Die Infusionsstellen von Infusion zu Infusion regelmäßig wechseln. Wenn an zwei Stellen gleichzeitig infundiert wird, müssen die Infusionsstellen mindestens 7,5 cm voneinander entfernt sein. Die Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei Infusion an zwei Stellen) bzw. etwa 60 Minuten (bei einer Infusionsstelle).

• Das On-Body-Delivery-System gemäß der Anleitung des Herstellers vorbereiten. Bei Verwendung des On-Body-Delivery-Systems ist dieses Arzneimittel in das Abdomen zu verabreichen. Die Infusionsstelle von Infusion zu Infusion regelmäßig wechseln. Die patientenindividuelle Infusionsdauer beträgt typischerweise 30 bis 60 Minuten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.