Dieses Arzneimittel ist ein Bronchospasmo- lytikum/Antiasthmatikum.

Bronchoretard 500 forte wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung und Ver- hütung von Atemnotzuständen aufgrund von Verengung der Atemwege (Broncho- konstriktion) bei Patienten mit persistieren- dem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegser- krankung (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen, die Dauerthe- rapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die Bronchien erweiternden und entzündungshemmen- den Arzneimitteln, wie z. B. langwirksamen β-Sympathomimetika und Glukocortikoi- den, durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin- Freisetzung, wie Bronchoretard 500 forte, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchos- pastik bestimmt.

Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kin- dern angewendet werden.

Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Bronchoretard 500 forte ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der Theophyllin-Serumkonzentra- tion ermittelt werden (wirksame Serumkon- zentrationen: 5 – 12 Mikrogramm/ml; 20 Mi- krogramm/ml sollen nicht überschritten werden). Kontrollen des Theophyllin-Serum- spiegels sind insbesondere auch bei nicht ausreichender Wirksamkeit oder dem Auf- treten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normal- gewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufge-

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhal- tungsdosis von Theophyllin ca. 11 – 13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nicht- rauchenden Erwachsenen eine höhere kör- pergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rau- chern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spie- gels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwe- rem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) so- wie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter Ab- schnitt 4.5) ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllinausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behand- lung ebenfalls eine Dosisminderung erfor- derlich sein kann.

• Patienten mit Leber und/oder Nieren- funktionsstörungen

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

  Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörun- gen kann es zu einer Anhäufung (Kumula- tion) von Theophyllinmetaboliten kommen. Solche Patienten benötigen daher geringe- re Dosen und Steigerungen müssen mit be- sonderer Vorsicht erfolgen.

• Kinder und Jugendliche Bronchoretard 500 forte darf bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden

  (siehe Abschnitt 4.3).

  Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyl- lin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegen- satz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Mo- naten die Theophyllinausscheidung verlang- samt.

  Bronchoretard 500 forte sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung, die bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren besser geeignet sind.

• Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlang- samt.

Die Anwendung von Bronchoretard 500 forte bei alten, polymorbiden, schwerkran- ken und/ oder intensiv-medizinisch thera- pierten Patienten ist mit einem erhöhten In- toxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Ab- schnitt 4.4).

Empfohlenes Dosierungsschema:

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden.

Je nach Lebensalter sind folgende Erhal- tungsdosierungen zu empfehlen:

Siehe Tabelle unten

Erwachsene, die eine hohe Theophyllindo- sierung benötigen und diese gut vertragen, erhalten an den ersten 3 Behandlungstagen alle 12 Stunden morgens und abends eine Kapsel. Am 3. Tag ist die Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Dosierung beurteilbar. Bei ausreichender Wirksamkeit und guter Verträglichkeit kann als Erhaltungsdosis weiterhin alle 12 Stunden eine Kapsel Bron- choretard 500 forte appliziert werden.

Bei Auftreten von Überdosierungserschei- nungen ist eine Dosisreduzierung ange- zeigt.

Bei unzureichender Wirksamkeit und guter Verträglichkeit kann eine Erhöhung der Ta- gesdosis angezeigt sein.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewech- selt, so ist zu beachten, dass die angege- bene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann. Bei der Umstellung von einem retar- dierten Theophyllinpräparat auf ein anderes sollte der Theophyllin-Serumspiegel kon- trolliert werden, da sich die Präparate in ih- rer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosis- korrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Serumspiegels (TDM) ermittelt werden.

Hinweis:

Bei Patienten mit vorwiegend nächtlichen Atembeschwerden kann sich eine Einzel- gabe vor dem Schlafengehen mit einer ge- eigneten Dosisstärke als sinnvoll erweisen.

Art und Dauer der Anwendung

Bronchoretard 500 forte soll nach den Mahl- zeiten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit ein- genommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2 bis 3 Tage gesteigert wer- den.

Der Inhalt der Bronchoretard 500 forte- Kapseln kann auch mit einem Speisebrei vermischt verabreicht werden, doch ist da- rauf zu achten, dass die Arzneikügelchen unzerkaut verschluckt werden und die Mi- schung unmittelbar nach Zubereitung der entsprechenden Dosis eingenommen wird.

nommen wird. ⁽¹⁾ Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

Hinweis:

Nach der Einnahme von Bronchoretard 500 forte können die leeren Arzneistoffträger (Kügelchen) aus den Kapseln mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Sie können dann gelegentlich als weiße Körnchen wahrge- nommen werden.

Bronchoretard 500 forte darf nicht ange- wendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder einen der in Ab- schnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile,

• frischem Herzinfarkt,

• akuten tachykarden Arrhythmien,

• Kindern unter 6 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bronchoretard 500 forte sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht an- gewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris,

• Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

• schwerem Bluthochdruck,

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopa- thie,

• Hyperthyreose,

• epileptischem Anfallsleiden,

• Magen- und/oder Zwölffingerdarmge- schwür,

• Porphyrie,

• schweren Leber- oder Nierenfunktions- störungen.

  Die Anwendung von Bronchoretard 500 forte bei alten, polymorbiden, schwerkran- ken und/oder intensivmedizinisch therapier- ten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxi- kationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Ab- schnitt 4.2).

  Bei Patienten, die eine Elektrokrampfthera- pie erhalten, ist besondere Vorsicht gebo- ten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepti- cus ist möglich.

  Sollte die empfohlene Dosierung keine aus- reichende Wirkung zeigen und falls Neben- wirkungen auftreten, sollte die Serumkon- zentration von Theophyllin überwacht wer- den.

  Akute fiebrige Erkrankungen:

  Fieber vermindert die Clearance von Theo- phyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwen- dig sein.

  Kinder und Jugendliche

  Mit Bronchoretard 500 forte (= 500 mg Theophyllin) sollten nicht behandelt wer- den:

  Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.

Theophyllin wird in der Leber u. a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleich- zeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Ände- rungen des Theophyllin-Abbaus führen.

Bronchoretard 500 forte wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamen- ten, β-Sympathomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/ oder eine verminderte Bioverfügbarkeit so- wie eine verminderte Wirksamkeit finden sich

• bei Rauchern,

• bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbi- turaten (besonders Pheno- oder Pento- barbital), Carbamazepin, Phenytoin, Ri- fampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Rito- navir, Johanniskraut (Hypericum perfora- tum) und Aminoglutethimid.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin- Serumspiegel kontrolliert und gegebenen- falls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöh- ten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzei- tiger Medikation mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josam- ycin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase- Hemmstoffe, s. u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafe- non, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopu- rinol, α-Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG- Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisvermin- derung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungs- erscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung soll- te die individuell erforderliche Theophyllin- Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinfloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln ver- stärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chino- lonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, β-Re- zeptorenblockern, Adenosin und Benzodia- zepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Bronchoretard 500 forte abgeschwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wir- kung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleich- zeitiger Gabe von bestimmten Fluorochino- lonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Pa- tienten, die Bronchoretard 500 forte erhal- ten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrol- len bei längerfristiger Einnahme von Bron- choretard 500 forte mit anderen Medika- menten allgemein ratsam.

Schwangerschaft

Zu einer Anwendung von Theophyllin wäh- rend des ersten Schwangerschaftstrime- nons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwen- dung von Bronchoretard 500 forte in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nut- zen-Risiko-Abwägung angewendet wer- den, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwanger- schaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin ab- nehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen not- wendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwan- gerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht wer- den.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentratio- nen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin- Dosis bei einer stillenden Patientin so nied- rig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wir- kungen hin überwacht werden. Sollten hö- here therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestim- mungsgemäßem Gebrauch das Reaktions- vermögen so weit verändern, dass die Fä- higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen- verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne

festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

Stoffwechsel, Elektrolyte

Veränderungen der Serumelektrolyte, ins- besondere Hypokaliämie, Anstieg von Se- rum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyper- glykämie und Hyperurikämie

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tre- mor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blut- druckabfall

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Er- brechen, Stimulation der Magensäuresekre- tion

Infolge der Tonusverminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht ver- stärkt werden.

Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspie- gel über 20 Mikrogramm/ml) auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen

20 und 25 Mikrogramm/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllin- Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 Mikrogramm/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Ar- rhythmien, Herz-Kreislauf-Versagen, Rhab- domyolyse und schwere Magen-Darm- Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blu- tungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auf- treten. Insbesondere Kinder reagieren emp-

findlich auf Theophyllinüberdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theo- phyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Emp- findlichkeit sind schwerere Überdosierungs- erscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie von Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinun- gen:

Bronchoretard 500 forte sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behand- lung sollte die Dosis entsprechend vermin- dert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikatio- nen:

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weite- ren Giftentfernung sollte wiederholt Aktiv- kohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) ver- abreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i. v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

• Überwachung lebenswichtiger Funktio- nen,

• Freihalten der Atemwege (Intubation),

• Zufuhr von Sauerstoff,

• bei Bedarf i. v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

• Kontrolle und evtl. Korrektur des Was- ser- und Elektrolythaushalts,

• Hämoperfusion (s. u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörun- gen:

i. v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asth- matikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/ kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmus-Norma- lisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma- Patienten sollte deshalb Verapamil verab- reicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht aus- reichend ansprechen, sowie bei sehr ho- hem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon je- doch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Bronchoretard 500 forte richtet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den vor- liegenden Symptomen.