Imukin, Injektionslösung
Laktose: Nein
Imukin ist zur Verringerung der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei Patienten mit septischer Granulomatose (SG) indiziert (siehe auch Abschnitt 4.4).
Imukin ist zur Verringerung der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei Patienten mit schwerer, maligner Osteopetrose indi- ziert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).
Dosierung
Zur Behandlung der septischen Granuloma- tose oder der schweren, malignen Osteo- petrose mit Imukin wird für Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 0,5 m2 eine Dosierung von 50 μg/m2 Körperober- fläche und für Patienten mit einer Körper- oberfläche bis zu 0,5 m2 eine Dosierung von 1,5 μg/kg Körpergewicht empfohlen. Vor der Injektion muss das tatsächlich auf- gezogene Volumen kontrolliert werden. Die Injektion wird subkutan 3 × pro Woche (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag) appliziert, vor- zugsweise am Abend. Die optimalen Injek- tionsstellen sind rechter und linker Delta- muskel sowie die Vorderseite des Ober- schenkels. Imukin kann von einem Arzt, ei- ner Krankenschwester, einem Familienmit- glied oder dem Patienten selbst injiziert werden, soweit sie in der Anwendung sub- kutaner Injektionen erfahren sind.
Obwohl die optimale Dosis von Imukin bis- lang nicht bekannt ist, sind höhere Dosie- rungen als die oben angegebenen nicht zu empfehlen. Sicherheit und die Wirksamkeit von Imukin in höheren oder niedrigeren Dosierungen als der empfohlenen Dosis von 50 μg/m2 Körperoberfläche wurden nicht untersucht. Beim Auftreten schwerwiegender Reaktionen sollte die Dosis modifiziert wer- den (50 % Reduktion) oder die Behandlung solange unterbrochen werden, bis die Ne- benwirkung nachlässt.
Kinder und Jugendliche
August 2022Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Art der Anwendung
Imukin ist zur subkutanen Anwendung be- stimmt.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Interferon gamma-1b) oder bekannte Über- empfindlichkeit gegen nahe verwandte Inter- ferone oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- nannten sonstigen Bestandteile.
Die Anwendung von Imukin schließt die Not- wendigkeit eines zusätzlichen antimikrobiel- len Schutzes, der für die Behandlung von SG erforderlich sein könnte, nicht aus. In der Hauptstudie zur klinischen Wirksamkeit er- hielt die überwiegende Mehrheit der Patien- ten eine prophylaktische antimikrobielle Therapie (siehe Abschnitt 5.1).
Wie in frühen klinischen Studien beobachtet wurde, kann bei Patienten mit vorbeste- henden Herzerkrankungen bei Dosen von 250 μg/m2/Tag oder höher, eine akute, selbst limitierende Exazerbation ihres kar- dialen Zustandes auftreten, obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachge- wiesen wurde.
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannten Anfallsleiden und/oder beeinträchtigter Funktion des Zen- tralnervensystems.
Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und Patienten mit schwerer Niereninsuffizi- enz sollten mit Vorsicht behandelt werden, da bei diesen Patienten die Möglichkeit einer Interferon-gamma-1b-Akkumulation besteht.
Erhöhungen von AST und/oder ALT (bis zu 25-fach) sind während einer Therapie mit Imukin beobachtet worden. Verglichen mit älteren Kindern erschien die Inzidenz bei Patienten unter 1 Jahr höher zu sein, da 6 von 10 erhöhte Enzymspiegel entwickelten. Bei einem Fall trat dies schon ab dem
7. Tag nach Beginn der Therapie auf. Die Behandlung mit Imukin wurde bei allen 6 dieser Patienten unterbrochen und bei 4 davon mit einer reduzierten Dosierung wie- der aufgenommen. Die Werte der Leber- Transaminasen kehrten bei allen Patienten zum Ausgangswert zurück und die Erhö- hungen traten bei erneuter Exposition mit Ausnahme eines Patienten nicht wieder auf. Vorsicht ist besonders bei Patienten mit Leberinsuffizienz geboten.
Reversible Neutropenie und Thrombozyto- penie, die schwer und Dosis-abhängig sein können, sind während der Therapie mit Imukin beobachtet worden. Vorsicht ist ge- boten, wenn Imukin Patienten mit Myelo- suppression verabreicht wird.
Die kombinierte Therapie von Imukin und anderen Zubereitungen mit heterologen Se- rumproteinen oder immunologischen Sub- stanzen (z. B. Impfstoffe) sollte vermieden werden, da das Risiko einer unerwartet ver- stärkten Immunreaktion besteht (siehe Ab- schnitt 4.5).
Zusätzlich zu den Untersuchungen, die nor- malerweise zur Kontrolle von Patienten mit septischer Granulomatose oder schwerer, maligner Osteopetrose erforderlich sind, müssen folgende Tests vor Beginn und während der Behandlung mit Imukin in
angemessenen Zeitabständen durchgeführt werden: hämatologische Untersuchungen mit komplettem Blutbild, Differenzial-Blut- bild und Thrombozytenzahl; klinisch-chemi- sche Blutparameter einschließlich Nieren- und Leberfunktionstests; Urinanalyse.
Interferon gamma-1b ist ein exogenes Pro- tein, das während des Behandlungsverlau- fes zum Auftreten von Antikörpern führen kann. Bisher scheint die Anwendung von Imukin in der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit septischer Granulomatose oder schwerer, maligner Osteopetrose nicht mit einem signifikanten Risiko der Induktion von neutralisierenden Anti-Interferon-gamma-1b- Antikörpern verbunden zu sein.
Der Stopfen der Glas-Durchstechflasche mit Imukin enthält Naturkautschuk (ein Latex- derivat), das allergische Reaktionen auslö- sen kann.
Basierend auf den zur Verfügung stehen- den Informationen kann nicht ausgeschlos- sen werden, dass das Auftreten von höhe- ren Interferon-gamma-1b-Spiegeln die Fer- tilität von Männern und Frauen beeinträch- tigen kann (siehe Abschnitt 4.6).
Die Wirksamkeit von Antibiotika oder Gluko- kortikoiden wird durch Imukin bei Patienten mit septischer Granulomatose oder schwe- rer, maligner Osteopetrose nicht reduziert.
Die Wechselwirkungen von Imukin mit an- deren Wirkstoffen sind mit denen vergleich- bar, die mit anderen Interferonen in Tierex- perimenten beobachtet worden sind.
Es ist theoretisch möglich, dass hepatoto- xische und/oder nephrotoxische Wirkstoffe Auswirkungen auf die Clearance von Imu- kin haben könnten. Ebenso sind die Aus- wirkungen von entzündungshemmenden Arzneimitteln, nichtsteroidalen Antiphlogis- tika, Theophyllin, Immunsuppressiva und Zytostatika auf die akuten zellulären Effekte von Imukin und seine therapeutische Wirk- samkeit bei Patienten mit septischer Gra- nulomatose oder schwerer, maligner Os- teopetrose nicht bekannt, wenn diese Prä- parate gleichzeitig in der Dauertherapie angewandt werden. Die begleitende Thera- pie mit heterologen Serumprotein-Präpara- ten oder immunologischen Präparaten (z. B. Impfstoffen) kann die Immunogenität von Imukin erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Imukin kann möglicherweise die Halbwerts- zeiten von gleichzeitig verabreichten Wirk- stoffen, die durch das Cytochrom-P450- System metabolisiert werden, verlängern.
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit neurotoxischen (einschließlich Wirkungen auf das zentrale Nervensystem), hämato- toxischen, myelosuppressiven oder kardio- toxischen Wirkungen kann die Toxizität von Interferonen in diesen Systemen verstärken.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.
Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Interferon gamma-1b bei schwangeren Frauen. Im Vergleich zu Frauen mit normaler Schwangerschaft wurden bei Frauen mit wiederholter Fehlgeburt im ers- ten Trimester höhere Spiegel von endoge- nem Interferon gamma festgestellt. Es gibt keine Anzeichen einer klinischen Relevanz von Imukin. In Tierstudien wurde Repro- duktionstoxizität beobachtet (siehe Ab- schnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Men- schen ist nicht bekannt. Imukin sollte wäh- rend der Schwangerschaft nicht angewen- det werden, es sei denn, es besteht eine lebenswichtige Indikation.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Interferon gamma-1b in die Muttermilch ausgeschieden wird. We- gen des Fehlens von Daten zu neonatalen Wirkungen wird Stillen nicht empfohlen.
Fertilität
Basierend auf den zur Verfügung stehenden Informationen kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwesenheit höherer Spie- gel von Interferon gamma-1b die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Studien an Tieren haben bei Dosierungen, die für die Anwendung am Menschen als nicht relevant angesehen werden, einen Ein- fluss auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei jüngeren Patienten ist der Langzeiteffekt auf die Fertilität eben- falls nicht bekannt.
Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlung Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Krampfanfälle, Verwirrtheits- zustände, Desorientiertheit oder Halluzina- tionen auftreten können. Daher sollte beim Autofahren oder beim Bedienen von Ma- schinen zur Vorsicht geraten werden.
Beim Auftreten irgendeiner dieser Neben- wirkungen sollten die Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten, wie z. B. das Fah- ren oder das Bedienen von Maschinen, vermeiden.
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Allgemeine Beschreibung
Sowohl die klinische als auch die mit La- boruntersuchungen ermittelte Toxizität nach wiederholter Anwendung von Imukin ist ab- hängig von der Dosis und dem zeitlichen Dosierungsschema.
Die häufigsten bei der Imukin-Therapie auf- tretenden unerwünschten Wirkungen sind grippeähnliche Symptome wie Fieber, Kopf- schmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerz oder Müdigkeit.
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Tabelle der Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung wer- den die Nebenwirkungen nach abnehmen- dem Schweregrad aufgeführt.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Neutropenie#, Thrombo-
zytopenie# (siehe Ab- schnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen
Nicht bekannt: Hyponatriämie*, Hyperglyk-
ämie*, Hypertriglyceridämie*
Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Depression Nicht bekannt: Verwirrtheitszustände*,
Desorientiertheit*, Halluzi- nationen*
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Konvulsionen*, parkinson-
typisches Gangbild*, parkin- sonähnliches Zittern*, Gangstörungen*
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Herzversagen*, Myokardin-
farkt*, Tachyarrhythmien*, AV-Block*
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: transiente ischämische At-
tacken*, tiefe Venenthrom- bosen*, Lungenembolie*, Hypotension*, Synkope*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkran-
kung*, Bronchospasmen*, Tachypnoe*
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
Häufig: Bauchschmerzen
Nicht bekannt: Pankreatitis einschließlich
Pankreatitis mit tödlichem Ausgang*, Gastrointestinal- blutungen*
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Anstieg der Leberenzym-
werte+
Nicht bekannt: Leberversagen*
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Sehr häufig: Rash
Nicht bekannt: (Exazerbationen von) Derma- tomyositis*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschmerzen, Gelenk-
schmerzen, Rücken- schmerzen
Nicht bekannt: systemischer Lupus erythe-
matodes*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: (reversibles) Nierenver-
sagen*, Proteinurie#
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Fieber, Kopfschmerzen,
Schüttelfrost, Müdigkeit, Schmerzen an der Injek- tionsstelle
Nicht bekannt: Brustbeschwerden*
Untersuchungen
Nicht bekannt: Nachweis von Autoanti- körpern*
# Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar
+ Häufigkeit unter Placebo höher als unter Verum
* Zusätzlich zu den o. g. Nebenwirkungen, die in den zugelassenen Indikationen SG und Osteopetrose berichtet wurden, gab es eine Anzahl von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien, in denen andere Er- krankungen als die zugelassenen unter- sucht wurden, beobachtet wurden. In diesen Studien wurde Interferon gamma- 1b gewöhnlich in höheren Dosen, als den für die zugelassenen Indikationen emp- fohlenen, verabreicht (siehe auch Ab- schnitt 4.9). Da diese Ereignisse nicht in klinischen Studien, die SG- oder Osteo- petrose-Patienten einschlossen, beob- achtet wurden, sondern in Studien an Patienten mit sehr verschiedenen Indika- tionen und Gesundheitszuständen be- richtet wurden, ist es nicht möglich, aus- sagefähige Häufigkeiten anzugeben.
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Angaben zu individuellen schweren und/ oder häufig auftretenden Nebenwirkungen
Der Schweregrad der grippeähnlichen Symp- tome kann im Verlauf der Behandlung ab- nehmen. Wenn Imukin zur Zeit des Zubett- gehens verabreicht wird, können einige die- ser Symptome abgeschwächt werden. Zur Linderung dieser Symptome kann auch Acetaminophen (Paracetamol) verwendet werden. Bei einigen Patienten wurde über Erbrechen, Übelkeit, Gelenkschmerz und über Schmerzen an der Injektionsstelle be- richtet.
Bei einigen Patienten traten nach der Injek- tion vorübergehend Hautausschläge auf, z. B. Dermatitis, makulo-papulärer Ausschlag, Pus- teln und Blasen-Ausschläge und Rötung an der Injektionsstelle, die nur in seltenen Fäl- len eine Behandlungsunterbrechung erfor- derlich machten.
Die Aufnahme von Auto-Antikörperproduk- tion und systemischem Lupus erythemato- des ist das Ergebnis von Fallberichten in der Literatur. Die Nebenwirkung „Verwirrung“ findet sich ebenfalls als Fallbericht in der Literatur.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi-
zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Imukin wurde in höheren Dosen (> 100 μg/m2) Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen intravenös oder intramuskulär verabreicht.
Das Zentralnervensystem betreffende Ne- benwirkungen wie verminderte Vigilanz, Gangstörung sowie Schwindel wurden be- obachtet, insbesondere bei Krebspatienten, die höhere Dosen als 100 μg/m2 pro Tag erhielten. Diese Reaktionen waren inner- halb weniger Tage nach Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch reversibel.
Störungen des Blutes einschließlich rever- sibler Neutropenie und Thrombozytopenie sowie Anstieg der Leberenzyme und Trigly- ceride sind ebenfalls beobachtet worden.
Wie in frühen klinischen Studien beobachtet wurde, kann bei Patienten mit vorbestehen- der Herzerkrankung bei Dosen von 250 μg/ m2/Tag oder höher, eine akute, selbst limi- tierende Exazerbation dieser Herzerkran- kung auftreten, obwohl keine direkte herz- schädigende Wirkung nachgewiesen wurde.
Weitere unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien außerhalb der registrier- ten Indikationen als Folge einer Überdosie- rung auftraten, werden unter Abschnitt 4.8 aufgeführt.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immun- stimulantien, Zytokine und Immunmodula- toren, ATC-Code: L03A B03
Wirkmechanismus und pharmakodynami- sche Wirkungen
Bei den Interferonen handelt es sich um eine Familie funktionell verwandter Proteine, die von eukaryontischen Zellen als Antwort auf Viren und eine Vielfalt natürlicher und syn- thetischer Stimuli produziert werden.
Der tatsächliche Wirkungsmechanismus von Interferon gamma-1b bei der septischen Granulomatose ist noch nicht bekannt.
Befunde, die sich auf die Bildung von Su- peroxid-Anionen beziehen, sind eindeutig. Man nimmt an, dass Interferon gamma die Makrophagen-Zytotoxizität erhöht durch Steigerung des respiratory burst über die Bildung toxischer Sauerstoffmetaboliten, die fähig sind, das Abtöten intrazellulärer Mikro- organismen zu vermitteln. Interferon gamma erhöht die HLA-DR-Expression auf den Ma- krophagen und vergrößert die Fc-Rezeptor- Expression, daraus ergibt sich eine gestei- gerte Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
August 2022In einer Placebo-kontrollierten klinischen Prü- fung an 128 Patienten mit septischer Gra- nulomatose zeigte sich, dass Imukin die Häufigkeit schwerer Infektionen bei den mit Imukin behandelten Patienten während der 12-monatigen Studiendauer um 77 % re- duzierte, im Vergleich zu 30 % in der Pla-
cebo-Gruppe (p = 0,0006). Die meisten die- ser Patienten erhielten zusätzlich eine pro- phylaktische Antibiotika-Therapie.
Aus 4 nichtkontrollierten Post-Marketing-Stu- dien und 2 folgenden Post-Marketing-Über- wachungsstudien wurden Daten zur Sicher- heit und Wirksamkeit von Imukin bei 37 unter 3 Jahren alten Patienten mit septischer Gra- nulomatose zusammengeführt. Die Rate schwerwiegender Infektionen pro Patienten- Jahr war in dieser nicht kontrollierten Gruppe der Rate ähnlich, die in kontrollierten Stu- dien in den mit Imukin behandelten Grup- pen beobachtet wurde.
Bei schwerer, maligner Osteopetrose (ver- erbte Störung, die durch einen Osteoklas- tendefekt charakterisiert ist, der zu über- mäßigem Knochenwachstum und defizitä- rem oxidativem Metabolismus der Phago- zyten führt) wurde eine behandlungsabhän- gige Steigerung der Superoxid-Produktion von Phagozyten in situ beobachtet.
In einer kontrollierten, randomisierten Stu- die an 16 Patienten mit schwerer, maligner Osteopetrose zeigte sich, dass Imukin in Kombination mit Calcitriol die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen gegenüber Calcitriol allein verringert. In einer Analyse, die Daten von 2 kontrollierten Studien kom- binierte, hatten 19 von 24 Patienten, die mindestens sechs Monate mit Imukin in Kombination mit oder ohne Calcitriol behan- delt wurden, ein reduziertes Volumen der Knochenbälkchen im Vergleich zur Baseline. Die klinische Relevanz dieser beobachteten Abnahme bei mit Imukin behandelten Pa- tienten gegenüber einer Kontrollgruppe konnte nicht festgestellt werden.
Resorption
Nach subkutaner Verabreichung einer Ein- zeldosis Imukin von 0,05 mg/m² wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer mittleren Zeit (tmax) von 8 Stunden (VK = 28,20 %) eine mittlere Peak-Plasma- konzentration (Cmax) von Interferon gamma-1b in Höhe von 631 pg/ml (VK = 33,82 %) be- obachtet. Die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) betrug 8,3 ng h/ml. Bei Krebspa- tienten wird eine vergleichbare (Dosis-nor- malisierte) Exposition beobachtet und bei Dosen im Bereich von 0,1 – 0,5 mg/m² nahm die AUC dosisproportional zu. Bei intramus- kulärer Verabreichung wurden die Peak- Plasmakonzentrationen nach etwa 4 Stun- den erreicht. Der apparente Anteil des re- sorbierten Arzneimittels betrug nach intra- muskulärer oder subkutaner Injektion über 89 %. Nach intravenöser und intramusku- lärer Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 mg/m² bis 2,5 mg/m² und nach subku- taner Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 mg/m² und 0,5 mg/m² konnte eine Do- sisproportionalität belegt werden.
Verteilung
Nach einer intravenösen bzw. subkutanen Bolusinjektion betrug das Verteilungsvolu- men im Steady-State zwischen 10,9 und 47,93 Liter. Bei gesunden männlichen Pro- banden kam es nach 12 aufeinanderfolgen- den täglichen Injektionen von 0,1 mg/m2 nicht zu einer Akkumulation von Interferon gamma-1b. Nach subkutaner Verabrei-
chung im Bereich von 0,1 – 0,5 mg/m² be- trug der Mittelwert der mittleren Verweil- dauer (MRT) 10,95 h (Standardabweichung
± 2,40 h).
Elimination
Der Metabolismus klonierter Interferone folgt der natürlichen Handhabung von Proteinen. Interferon gamma-1b wurde nach intra- venöser, intramuskulärer und subkutaner Verabreichung von 0,1 mg/m² im Urin ge- sunder männlicher Probanden nicht nach- gewiesen. In-vitro-Studien zur hepatischen und renalen Perfusion zeigen, dass Leber und Nieren in der Lage sind, Interferon gamma-1b aus dem Perfusat zu entfer- nen. Präklinische Studien mit nephrekto- mierten Tieren belegten eine Reduktion in der Clearance von Interferon gamma-1b aus dem Blut; jedoch verhinderte eine vo- rangegangene Nephrektomie nicht die Eli- mination. Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis im Bereich von 0,1 – 0,5 mg/m² lag der mittlere Wert der apparenten Clearance bei 287 ml/min (Stan- dardabweichung ± 148 ml/min).