Hyftor 2 mg/g Gel
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Hyftor 2 mg/g
Hyftor wird angewendet zur Behandlung von mit tuberöser Sklerose assoziierten fazialen Angiofibromen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahren und älter.
Dosierung
Dieses Arzneimittel sollte zweimal täglich (morgens und vor dem Schlafengehen) auf die betroffene Stelle aufgetragen werden. Die Anwendung sollte auf Hautbereiche mit Angiofibromen beschränkt werden.
Pro 50 cm2 Läsion im Gesicht sollte eine Dosis von 125 mg Gel (oder 0,5 cm Gel, entsprechend 0,25 mg Sirolimus) angewendet werden.
Die empfohlene maximale Tagesdosis im Gesicht beträgt:
-
Patienten im Alter von 6-11 Jahren sollten bis zu 600 mg Gel (1,2 mg Sirolimus) anwenden, entsprechend ca. 2 cm Gelstrang pro Tag.
-
Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren sollten bis zu 800 mg Gel (1,6 mg Sirolimus) anwenden, entsprechend ca. 2,5 cm Gelstrang pro Tag.
Die Dosis sollte in zwei Anwendungen gleicher Menge geteilt werden.
Versäumte Dosis
Wurde die erste Dosis am Morgen versäumt, sollte die Anwendung sofort nach Feststellung des Versäumnisses nachgeholt werden, sofern dies vor dem Abendessen desselben Tages geschieht. Ansonsten sollte an diesem Tag nur die abendliche Anwendung erfolgen. Wenn die abendliche Anwendung versäumt wurde, sollte diese nicht zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. In dieser Patientenpopulation ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Exposition gegenüber Sirolimus bei Personen, die Hyftor anwenden, gering ist.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. In dieser Patientenpopulation ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Exposition gegenüber Sirolimus bei Personen, die Hyftor anwenden, gering ist (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung ist bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren gleich (bis zu einer Gesamtdosis von 800 mg Gel pro Tag).
Die maximale Dosis für Patienten in einem Alter von 6-11 Jahren beträgt insgesamt 600 mg Gel pro Tag.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hyftor bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Nur zur Anwendung auf der Haut.
Die Anwendung sollte auf Bereiche mit Angiofibromen im Gesicht beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.4.).
Eine dünne Schicht des Gels sollte auf die betroffene Haut aufgetragen und leicht eingerieben werden. Die Applikationsstelle sollte nicht abgedeckt werden.
Das Gel sollte nicht um die Augen und auf den Augenlidern angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Falls sich kein Behandlungseffekt zeigt, sollte die Anwendung von Hyftor nach 12 Wochen abgebrochen werden.
Vor und nach der Anwendung des Gels sollten die Hände sorgfältig gewaschen werden, um sicherzustellen, dass kein Gel auf den Händen verbleibt, das versehentlich verschluckt werden oder eine Exposition gegenüber Sirolimus an einem anderen Körperteil oder bei anderen Personen auslösen könnte.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Immunsupprimierte Patienten
Obwohl die systemische Exposition nach einer topischen Behandlung mit Hyftor viel geringer ist als nach einer systemischen Behandlung mit Sirolimus, sollte das Gel bei immungeschwächten Erwachsenen und Kindern als Vorsichtsmaßnahme nicht angewendet werden.
Schleimhäute und geschädigte Haut
Hyftor sollte nicht auf Wunden, gereizter Haut oder Haut mit klinisch gesicherter Infektionserkrankung sowie bei Patienten mit bekannten Störungen der Hautbarrierefunktion angewendet werden.
Der Kontakt mit Augen oder Schleimhäuten (Mund, Nase) ist zu vermeiden. Daher sollte das Gel nicht um die Augen und auf den Augenlidern angewendet werden.
Photosensibilität
Bei Patienten, die mit Hyftor behandelt wurden, wurden Photosensibilitätsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Daher sollten die Patienten während der Behandlung natürliches oder künstliches Sonnenlicht meiden. Die Ärzte sollten die Patienten über geeignete Sonnenschutzmethoden beraten, wie die Minimierung der Aufenthaltsdauer in der Sonne, die Verwendung eines Sonnenschutzmittels und das Bedecken der Haut mit geeigneter Kleidung und/oder Kopfbedeckung.
Hautkrebs
Hautkrebs wurde nach Langzeitbehandlung mit oral verabreichtem Sirolimus in präklinischen Studien (siehe Abschnitt 5.3) und bei Patienten, die eine systemische immunsuppressive Therapie erhielten, beobachtet. Auch wenn die systemische Exposition während der Behandlung mit Sirolimus-Gel viel geringer ist als die bei systemisch verabreichtem Sirolimus, sollten die Patienten während der Therapie die Exposition gegenüber natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht minimieren oder gänzlich vermeiden, indem sie die gleichen wie oben beschriebenen Maßnahmen zur Vermeidung einer Photosensibilität ergreifen.
Lymphoproliferative Erkrankungen
Bei Patienten wurden über lymphoproliferative Erkrankungen als Folge der chronischen systemischen Einnahme von Immunsuppressiva berichtet.
Schwere Leberfunktionsstörung
Sirolimus wird in der Leber verstoffwechselt; die Konzentrationen im Blut sind nach topischer Anwendung gering. Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die Behandlung abgebrochen werden, wenn mögliche systemische Nebenwirkungen beobachtet werden.
Hyperlipidämie
Erhöhte Serumspiegel von Cholesterin oder Triglyceriden wurden während der Behandlung mit Sirolimus, insbesondere nach oraler Gabe, beobachtet. Bei Patienten mit nachgewiesener Hyperlipidämie sollten die Blutfettwerte während der Behandlung mit Sirolimus-Gel regelmäßig kontrolliert werden.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Ethanol
Dieses Arzneimittel enthält 458 mg Ethanol pro Gramm. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Sirolimus wird weitgehend durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des Multidrug-Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Sirolimus in vitro die mikrosomalen Cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der menschlichen Leber hemmt. Angesichts der geringen systemischen Exposition nach topischer Verabreichung ist nicht zu erwarten, dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftreten; bei Patienten, die entsprechende Begleitmedikamente einnehmen, sollte Hyftor allerdings mit Vorsicht angewendet werden. Mögliche unerwünschte Wirkungen sind zu überwachen, und im Falle eines Auftretens sollte die Behandlung unterbrochen werden.
Mit Ausnahme von Sonnenschutzmitteln sollten während der Behandlung keine anderen topischen Behandlungen auf den Läsionen im Gesicht angewendet werden.
Impfung
Während der Behandlung mit Hyftor kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung vermieden werden.
Orale Kontrazeptiva
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Hyftor und oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Aufgrund der geringen systemischen Exposition gegenüber Sirolimus während der topischen Behandlung mit Hyftor ist das Auftreten pharmakokinetischer Wechselwirkungen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit von Veränderungen in der Pharmakokinetik, die die Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums während einer Langzeitbehandlung mit Hyftor beeinträchtigen könnten, kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte den Patientinnen geraten werden, während der Behandlung nicht hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hyftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Hyftor sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sirolimus.
Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Ratten zeigten, dass systemisch angewendetes Sirolimus in die Milch übergeht. Es ist nicht bekannt ob Sirolimus in die Muttermilch übergeht, obgleich klinische Daten gezeigt haben, dass die systemische Exposition nach der Anwendung von Hyftor gering ist.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Hyftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Hyftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Bei einigen Patienten, die eine systemische Behandlung mit Sirolimus erhalten haben, sind Beeinträchtigungen der Spermienparameter beobachtet worden. Diese Wirkungen waren in den meisten Fällen nach Absetzen der systemischen Sirolimus-Behandlung reversibel.
Hyftor hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Hautreizungen, einschließlich Reizungen an der Applikationsstelle (34,7 %), trockene Haut (33,7 %), Akne (19,4 %) und Pruritus (11,2 %). Diese Ereignisse waren im Allgemeinen leicht oder mäßig stark, nicht schwerwiegend und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die in den klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten
(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrads aufgeführt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Konjunktivitis Follikulitis FurunkelTinea versicolour | |
| Augenerkrankungen | AugenreizungErythem des Augenlids Okuläre Hyperämie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums | Nasale Beschwerden | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Stomatitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Trockene Haut PruritusAkne | Asteatose Dermatitis KontaktdermatitisAkneiforme Dermatitis HautzysteEkzem PapelPhotosensibilitätsreaktion Juckender Ausschlag Seborrhoische Dermatitis Dermatitis solaris UrtikariaXerodermie Erythem AusschlagExfoliation der Haut Hautreizung Hautblutung |
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen undBeschwerden am Verabreichungsort | Reizung an der Applikationsstelle | Blutung an der Applikationsstelle Parästhesie an der Applikationsstelle Schwellung an der Applikationsstelle |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffebedingte Komplikationen | Hautabschürfung |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reizung an der Applikationsstelle
In klinischen Studien traten bei 34,7 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten leichte oder mittelschwere Reizungen an der Applikationsstelle auf. Reizungen an der Applikationsstelle erforderten keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.
Trockene Haut
Trockene Haut wurde in klinischen Studien bei 33,7 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet. Trockene Haut erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.
Akne
Akne trat in klinischen Studien bei 19,4 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten auf. Akne wurde in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet; keine schwerwiegende Akne wurde berichtet. Akne/Akneiforme Dermatitis erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.
Pruritus
Pruritus wurde in klinischen Studien bei 11,2 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet. Pruritus erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.
Kinder und Jugendliche
Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurde hinsichtlich der Sicherheit zwischen pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter und erwachsenen Patienten in einer Phase-III-Studie mit 27 Patienten ≤ 18 Jahren (Hyftor: n = 13) und einer Langzeitstudie mit 50 Patienten ≤ 18 Jahren (Hyftor: alle) kein Unterschied festgestellt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Hyftor 2 mg/g
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren, Mammalian target of rapamycin (mTOR)-Kinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EG04
Wirkmechanismus
Der genaue Wirkmechanismus von Sirolimus bei der Behandlung von Angiofibromen bei tuberöser Sklerose ist nicht genau bekannt.
Im Allgemeinen hemmt Sirolimus die Aktivierung von mTOR, einer Serin/Threonin-Proteinkinase, die zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) gehört und den zellulären Stoffwechsel, das Wachstum und die Proliferation reguliert. In Zellen bindet Sirolimus an das Immunophilin FK bindendes Protein 12 (FKBP-12), um einen immunsuppressiven Komplex zu bilden. Dieser Komplex bindet an mTOR und hemmt dessen Aktivierung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Sirolimus-Gel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (NPC-12G-1) untersucht.
In diese Studie wurden Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren aufgenommen, bei denen eine tuberöse Sklerose mit ≥ 3 fazialen, roten Angiofibromen (AF) mit einem Durchmesser von ≥ 2 mm diagnostiziert worden war und die sich zuvor keiner Lasertherapie oder operativem Eingriff unterzogen hatten. Patienten mit klinischen Befunden wie Erosionen, Geschwüren und Eruptionen auf oder um die Läsion des Angiofibroms, durch die die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigt werden könnte, wurden ausgeschlossen.
Sirolimus-Gel (oder ein entsprechendes Placebo) wurde 12 Wochen lang zweimal täglich auf die AF-Läsionen im Gesicht aufgetragen, und zwar mit einer Hyftor-Gelmenge von 125 mg (entsprechend 0,25 mg Sirolimus) pro 50 cm2 betroffene Hautfläche. Andere Arzneimittel, bei denen ein Behandlungseffekt auf AF im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose zu erwarten ist, waren nicht erlaubt.
Es nahmen insgesamt 62 Patienten teil (30 in der Sirolimus-Gel-Gruppe und 32 in der Placebo-Gruppe). Das Durchschnittsalter betrug 21,6 Jahre in der Sirolimus-Gel-Gruppe und 23,3 Jahre in der Placebo-Gruppe, und der Anteil der pädiatrischen Patienten an der gesamten Studienpopulation lag bei 44 %.
Die Ergebnisse der Studie zeigten eine statistisch signifikante Zunahme der zusammengesetzten
AF-Verbesserung (definiert als gleichzeitige Verbesserung in der AF-Größe und der AF-Rötung) nach 12 Wochen unter der Sirolimus-Gel-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Behandlung, basierend auf der Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC). Die Ansprechrate, also die Patienten, bei denen eine Besserung oder eine deutliche Besserung eintrat, betrug unter Sirolimus-Gel 60 % gegenüber 0 % unter Placebo (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Studie NPC-12G-1: Zusammengesetzte AF-Verbesserung nach IRC-Beurteilung in Woche 12| Sirolimus-Gel | Placebo | ||
| Patienten, n (%) | 30 (100,0) | 32 (100,0) | |
| Deutliche Verbesserung | 5 (16,7) | 0 | |
| Verbesserung | 13 (43,3) | 0 | |
| Leichte Verbesserung | 11 (36,7) | 5 (15,6) | |
| Unverändert | 1 (3,3) | 26 (81,3) | |
| Leichte Verschlechterung | 0 | 0 | |
| Verschlechterung | 0 | 0 | |
| Nicht beurteilt | 0 | 1 (3,1) | |
| p-Wert (Wilcoxon-Rangsummentest) | < 0,001 |
Die Veränderung der AF-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert zeigte sich bei 60 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 41-77 %) der Patienten, die Sirolimus-Gel erhielten, als deutlich verbessert oder verbessert gegenüber 3 % (95%-KI: 0-11 %) der Patienten, die Placebo erhielten. Die Veränderung der AF-Rötung in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert (IRC-Bewertung) zeigte sich bei 40 % (95%-KI: 23-59 %) der Patienten, die Sirolimus-Gel erhielten, als deutlich verbessert oder verbessert gegenüber 0 % (95%-KI: 0-11 %) der Patienten, die Placebo erhielten. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Wirksamkeit in verschiedenen Altersgruppen.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Studie NPC-12G-1: Zusammengesetzte AF-Verbesserung nach Beurteilung durch IRC in Woche 12, nach Alter stratifiziert. Die präsentierten Daten zeigen das Ergebnis „deutlich verbessert“ und „verbessert“.| Sirolimus-Gel | Placebo | p-Wert* | |
| 6-11 Jahre | 5/6 (83,3 %) | 0/6 (0,0 %) | 0,004 |
| 12-17 Jahre | 6/7 (85,7 %) | 0/6 (0,0 %) | 0,010 |
| ≥ 18 Jahre | 7/17 (41,2 %) | 0/20 (0,0 %) | 0,000 |
* Wilcoxon-Test für 2 Stichproben
Resorption
In der Phase-III-Studie mit wegen eines Angiofibroms behandelten Patienten wiesen 70 % der Patienten nach 12 Behandlungswochen messbare Sirolimus-Plasmakonzentrationen auf (Bereich 0,11-0,50 ng/ml). In der 52-wöchigen Langzeitstudie wurden zu festgelegten Zeitpunkten Blutproben entnommen. Die maximale Sirolimus-Konzentration, die zu einem beliebigen Zeitpunkt bei erwachsenen Patienten gemessen wurde, betrug 3,27 ng/ml und die maximale Sirolimus-Konzentration, die zu einem beliebigen Zeitpunkt bei pädiatrischen Patienten gemessen wurde,
1,80 ng/ml. Verteilung
Bei systemisch verabreichtem Sirolimus betrug die terminale Halbwertszeit bei stabilen Nierentransplantationspatienten nach mehrfacher oraler Gabe 62 ± 16 Stunden.
Das Verhältnis von Blut zu Plasma von 36 deutet darauf hin, dass Sirolimus in hohem Maße in die geformten Blutelemente verteilt wird.
Biotransformation
Sirolimus ist ein Substrat sowohl für das Cytochrom CYP3A4 als auch für P-gp. Sirolimus wird weitgehend durch O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, darunter Hydroxyl, Demethyl und Hydroxydemethyl, sind im Vollblut nachweisbar. Sirolimus ist der Hauptbestandteil im menschlichen Vollblut und trägt zu mehr als 90 % der immunsuppressiven Wirkung bei.
Elimination
Die Ausscheidung von Sirolimus erfolgt hauptsächlich über die Leber/Fäzes. Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Anteil (91,1 %) der Radioaktivität aus den Fäzes wiedergewonnen, und nur eine geringe Menge (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach der Anwendung von Sirolimus-Gel bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter vor, da die mit Sirolimus-Gel durchgeführten Studien keine Patienten in diesem Alter einschlossen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht verfügbar.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht verfügbar.
Kinder und Jugendliche
Deskriptive statistische Analysen der Sirolimus-Konzentrationen im Blut ergaben keine relevanten Unterschiede zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 bzw. 12 bis 17 Jahren in den Proben, die nach 4 und 12 Wochen der Behandlung entnommen wurden.
Pharmazeutische Angaben - Hyftor 2 mg/g
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Von Feuer fernhalten.
Aluminiumtube mit Verschluss aus hochdichtem Polyethylen. Packungsgröße: 1 Tube mit 10 g Gel.
Nicht verwendetes Arzneimittel sowie die für seine Anwendung verwendeten Materialien sind gemäß dem für zytotoxische Mittel geltenden Verfahren und unter Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften über die Beseitigung gefährlicher Abfälle zu vernichten.