Nocutil® Melt 60 Mikrogramm Sublingualtabletten

• Behandlung des zentralen Diabetes insipidus.

• Behandlung der primären Enuresis nocturna bei Kindern ab 5 Jahren mit normaler Fähigkeit zur Harnkonzentrierung.

• Symptomatische Behandlung der Nykturie bei Erwachsenen unter 65 Jahren, die mit nächtlicher Polyurie einhergeht, d.h. einer nächtlichen Urinproduktion die die funktionelle Blasenkapazität übersteigt.

Desmopressin bewirkt eine renale Wasserrückresorption in den Nieren, was zu einer Flüssigkeitsretention führt. Daher ist es ratsam während der Desmopressin-Behandlung:

• die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen

• die Dosis schrittweise und vorsichtig zu erhöhen (ohne die empfohlene Höchstdosis zu überschreiten)

• die Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr zu beachten

• sicherzustellen, dass die Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen unter Aufsicht eines Erwachsenen erfolgt

  Dosierung

  Allgemein

  Wenn Anzeichen von Wasserretention und/oder Hyponatriämie (Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Gewichtszunahme und in schweren Fällen Krämpfe und Koma) auftreten, muss die Behandlung zeitweise unterbrochen werden, bis sich der Patient vollständig erholt hat.

  Bei Wiederaufnahme der Behandlung muss die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme strikt eingehalten werden und der Natriumspiegel im Serum überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Möglicherweise muss die Dosis angepasst werden. In jedem Fall sollte eine Dosisanpassung schrittweise und unter Einhaltung eines ausreichenden Zeitraums zwischen den einzelnen Dosisstufen erfolgen.

  Wenn innerhalb von vier Wochen bei wöchentlicher Dosistitration keine ausreichende klinische Wirkung erzielt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

  Zentraler Diabetes insipidus Erwachsene und Kinder:

  Eine geeignete Initialdosis beträgt 60 µg sublingual 3-mal täglich. Die Dosis wird dann je nach Ansprechen des Patienten angepasst. Klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass die Tagesdosis zwischen 120 µg und 720 µg sublingual variiert. Für die meisten Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen 60 und 120 µg sublingual

  3-mal täglich.

  Primäre Enuresis nocturna

  Eine geeignete Initialdosis beträgt 120 µg sublingual zur Nacht. Die Dosis kann auf bis zu 240 µg sublingual erhöht werden, wenn die niedrigere Dosis nicht ausreichend wirksam ist. Die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme sollte beachtet werden.

  Dieses Arzneimittel ist für eine Behandlungsdauer von bis zu 3 Monaten bestimmt. Nach einer Unterbrechung der Verabreichung von mindestens einer Woche sollte geprüft werden, ob eine weitere Behandlung erforderlich ist.

  Nykturie bei Erwachsenen

  Um die nächtliche Polyurie festzustellen, sollten Nykturie-Patienten über mindestens 2 Tage vor Beginn einer Behandlung den Zeitpunkt und die Menge jeder Miktion in einem Kalender notieren. Eine nächtliche Urinproduktion, die die funktionelle Blasenkapazität oder mehr als 1/3 der 24-stündigen Urinproduktion übersteigt, wird als nächtliche Polyurie betrachtet.

  Die empfohlene Initialdosis beträgt 60 µg Desmopressin sublingual vor dem Zubettgehen. Wenn diese Dosis keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosis auf 120 µg und anschließend auf 240 µg sublingual durch wöchentliche Dosiseskalation erhöht werden. Die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme sollte beachtet werden.

  Die Plasmanatriumspiegel sollten vor Beginn der Behandlung und 3 Tage nach Beginn der Behandlung gemessen werden. Gleiches gilt im Falle einer Dosiserhöhung und zu anderen Zeitpunkten während der Behandlung, wenn der behandelnde Arzt dies für erforderlich hält (siehe Abschnitt 4.4).

  Wenn innerhalb von 4 Wochen bei wöchentlicher Dosistitration keine ausreichende klinische Wirkung erreicht wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

  Besondere Patientengruppen

  Ältere Patienten

  Die Behandlung der Nykturie bei Patienten über 65 Jahren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

  Nierenfunktionsstörung

  Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion erforderlich. Nocutil Melt 60 µg Sublingualtabletten sind bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

  Leberfunktionsstörung

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

  Kinder und Jugendliche

  Dieses Arzneimittel ist indiziert bei zentralem Diabetes insipidus und primärer Enuresis nocturna bei Kindern. Bei Diabetes insipidus sind die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche die gleichen wie für Erwachsene. Dieses Arzneimittel darf nicht zur Behandlung der primären nächtlichen Enuresis bei Kindern unter 5 Jahren angewendet werden.

  Art der Anwendung

  Nocutil Melt 60 µg Sublingualtabletten sind zur sublingualen Anwendung bestimmt. Dieses Arzneimittel wird sublingual angewendet, wo es sich ohne Wasser auflöst.

  Bei der Behandlung der primären Enuresis nocturna und Nykturie sollte die Flüssigkeitsaufnahme ab 1 Stunde vor der Anwendung der Abenddosis bis mindestens 8 Stunden nach der Anwendung auf ein Minimum reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• anhaltende oder psychogene Polydipsie (die zu einer Urinproduktion von mehr als 40 ml/kg/24 Stunden führt)

• bekannte oder vermutete Herzinsuffizienz und andere Erkrankungen, die eine Behandlung mit Diuretika erfordern

• mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min)

• bekannte Hyponatriämie

• Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

• Patienten unter 5 Jahren, wenn das Arzneimittel zur Behandlung der primären Enuresis nocturna angewendet wird

• Patienten über 65 Jahren, wenn das Arzneimittel zur Behandlung der primären Enuresis nocturna oder Nykturie angewendet wird

• Patienten, die die Flüssigkeitsbeschränkung nicht einhalten können

Vor Beginn der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Desmopressin bei isolierter Enuresis nocturna bei Kindern und Nykturie bei Erwachsenen muss jegliche organische Anomalie des Blasenschließmuskels ausgeschlossen werden.

Bei älteren Patienten und Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Koronarinsuffizienz, arterielle Hypertonie) sowie bei Patienten mit dem Risiko für einen erhöhten Hirndruck sollte Desmopressin mit Vorsicht verabreicht und die Dosis falls erforderlich reduziert werden.

Bei Patienten mit Asthma, Mukoviszidose, Epilepsie, Migräne oder Erkrankungen, die durch Flüssigkeits- und/oder Elektrolytstörungen gekennzeichnet sind, sollte Desmopressin mit Vorsicht verabreicht und die Dosis falls erforderlich reduziert werden.

In hohen Dosen, insbesondere bei Diabetes insipidus, kann Desmopressin manchmal zu einem leichten Blutdruckanstieg führen, der sich bei einer Dosisreduktion wieder normalisiert.

Im Falle einer Nebennierenrinden- oder Schilddrüseninsuffizienz muss diese vor Beginn und während der gesamten Dauer der Behandlung mit Desmopressin korrigiert werden, um das Auftreten einer Wasserintoxikation zu vermeiden.

Bei Patienten mit Nykturie sollte für die Diagnose einer nächtlichen Polyurie mindestens 2 Tage vor Beginn der Behandlung ein Miktionstagebuch geführt werden, in dem die Häufigkeit und die Menge der Urinausscheidung festgehalten werden.

Kinder und Jugendliche

Die therapeutische Behandlung der Enuresis nocturna bei Kindern beginnt in der Regel mit Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensführung und eines Alarms für nächtliches Einnässen. Es ist wichtig, dass das medizinische Fachpersonal diese Maßnahmen vor Beginn einer Behandlung mit Desmopressin in Erwägung zieht.

Bei Kindern mit isolierter Enuresis nocturna sollten vor Beginn der Behandlung die Häufigkeit der Blasenentleerung und die Zeitpunkte der Flüssigkeitsaufnahme über einen Zeitraum von 48 Stunden sowie die Anzahl der Nächte mit Bettnässen über einen Zeitraum von 7 Tagen dokumentiert werden.

Überwachung der Behandlung

Hyponatriämie / Wasserintoxikation

Bei Patienten mit Harndrang / Dranginkontinenz, organisch verursachter erhöhter Miktionsfrequenz oder Nykturie (z.B. benigne Prostatahyperplasie, Harnwegsinfektionen, Gallensteinen/Tumoren), Polydipsie oder maladaptischem Diabetes mellitus sollte zunächst die konkrete Ursache des Problems behandelt werden.

Bei der Behandlung der primären Enuresis nocturna und Nykturie sollte die Flüssigkeitsaufnahme ab

1 Stunde vor der Verabreichung der Abenddosis bis mindestens 8 Stunden nach der Verabreichung auf ein Minimum reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wird empfohlen, in den Tagen nach Beginn der Behandlung oder der Dosissteigerung das Gewicht des Patienten zu überwachen. Eine schnelle und deutliche Gewichtszunahme kann ein Anzeichen für eine übermäßige Flüssigkeitsretention sein.

Ohne gleichzeitige Reduzierung der Flüssigkeitsaufnahme kann die Behandlung zu Wasserretention und/oder Hyponatriämie (Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, rascher Gewichtszunahme und in schweren Fällen Krampfanfälle und Koma) führen. Bei Auftreten dieser Symptome während der Behandlung der isolierten Enuresis nocturna bei Kindern und Nykturie bei Erwachsenen, muss die Behandlung unterbrochen und der Elektrolytstatus und der Natriumspiegel bestimmt werden. Wird die Behandlung wieder aufgenommen, sollte die Flüssigkeitsrestriktion strenger sein.

Alle Patienten bzw. ihre Betreuungspersonen müssen sorgfältig über die Flüssigkeitsrestriktion aufgeklärt werden.

Ein erhöhtes Risiko für eine Hyponatriämie besteht bei älteren Personen, bei Patienten mit niedrigem Plasma-Natriumspiegel und bei Patienten mit hohem täglichen Urinvolumen (über 2,8 bis 3 Liter).

Um eine Hyponatriämie zu vermeiden, muss bei folgenden Bedingungen besonders auf die Flüssigkeitsretention und häufigere Bestimmungen des Plasma-Natriumspiegels geachtet werden:

• gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen Störungen der ADH-Sekretion (SIADH) hervorrufen können, wie z.B. trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Chlorpromazin und Carbamazepin

• gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs/NSAR)

Zusätzliche Hinweise

Die Desmopressin-Behandlung der isolierten Enuresis nocturna bei Kindern und Nykturie bei Erwachsenen muss während interkurrenter Erkrankungen, die durch ein Wasser- und /oder Elektrolytungleichgewicht gekennzeichnet sind z.B. infektiöse Episoden, Fieber, Gastroenteritis, unterbrochen werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Nocutil Melt 60 µg Sublingualtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Sublingualtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels Nocutil Melt kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Stoffe, die bekanntermaßen eine Störung der ADH-Sekretion hervorrufen, wie z.B. trizyklische Antidepressiva, SSRI, Chlorpromazin und Carbamazepin sowie Antidiabetika der Sulfonylharnstoff-Gruppe, insbesondere Chlorpropamid, können einen zusätzlichen antidiuretischen Effekt mit erhöhtem Risiko einer Flüssigkeitsretention auslösen (siehe Abschnitt 4.4).

NSAR können eine Wasserretention/Hyponatriämie hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Behandlung mit Loperamid kann zu einer 3-fachen Erhöhung der Desmopressin-Plasma-Konzentration führen, die wiederum zu einem erhöhten Risiko einer Wasserretention und/oder Hyponatriämie führen kann. Andere Arzneimittel, die den intestinalen Transport verlangsamen, können die gleiche Wirkung haben. Dies wurde jedoch nicht untersucht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Dimethicon kann zu einer verminderten Aufnahme von Desmopressin führen.

Eine Wechselwirkung von Desmopressin mit anderen Arzneimitteln, die den Metabolismus in der Leber beeinflussen ist unwahrscheinlich, da keine signifikante Menge an Desmopressin in in-vitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen metabolisiert wurde. Es wurden jedoch keine in-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In-vitro-Analysen am Kotyledonen-Modell haben gezeigt, dass Desmopressin in einer therapeutischen Konzentration, die der empfohlenen Dosis entspricht, die Plazenta nicht passiert.

Schwangerschaft

Die vorliegenden Daten für eine begrenzte Anzahl (n = 53) schwangerer Frauen, die wegen Diabetes insipidus behandelt wurden, sowie Daten für eine begrenzte Anzahl (n = 54) schwangerer Frauen mit Willebrand-Jürgens-Syndrom zeigen keine nachteiligen Auswirkungen von Desmopressin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Weitere relevante epidemiologische Daten liegen nicht vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung.

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Stillzeit

Ergebnisse von Analysen der Milch stillender Mütter, die hohe Dosen von Desmopressin (300 µg intranasal) erhielten, zeigten, dass Desmopressin in die Muttermilch übergeht, aber die Menge an Desmopressin, die auf das Baby übertragen werden kann, ist gering und wahrscheinlich niedriger als die Mengen, die zur Beeinflussung der Diurese erforderlich sind. Ob sich Desmopressin bei wiederholter Gabe in der Muttermilch anreichert, wurde nicht untersucht.

Nocutil Melt 60 µg Sublingualtabletten haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendste Nebenwirkung mit Desmopressin ist Hyponatriämie, siehe weiter unten bei

„Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Erwachsene

Kopfschmerzen (12%) waren die am häufigsten berichtete Nebenwirkung. Weitere häufige Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (6%), Schwindel (3%), Hypertonie (2%) und gastrointestinale Störungen (Nausea [4%], Erbrechen [1%], Abdominalschmerzen [3%], Diarrhoe [2%] und Obstipation [1%]). Weniger häufig ist eine Beeinflussung des Schlafmusters/der Bewusstseinslage, die sich z.B. als Insomnie (0,96%), Somnolenz (0,4%) oder Asthenie (0,06%) äußert.

In klinischen Studien wurden keine anaphylaktischen Reaktionen beobachtet, es liegen jedoch Spontanberichte vor.

Kinder und Jugendliche

Kopfschmerzen (1%) waren die am häufigsten berichtete Nebenwirkung. Weniger häufig waren psychiatrische Störungen (Affektlabilität [0,1%], Aggressionen [0,1%], Angstzustände [0,05 %], Stimmungsschwankungen [0,05%], Albträume [0,05%]), die in der Regel nach Beendigung der Behandlung abklangen, sowie gastrointestinale Störungen (Abdominalschmerzen [0,65%], Nausea [0,35 %], Erbrechen [0,2%] und Diarrhoe [0,15%]).

In klinischen Studien wurden keine anaphylaktischen Reaktionen beobachtet, es liegen jedoch Spontanberichte vor.

Nykturie

Nebenwirkungen von Desmopressin wurden bei Patienten, einschließlich Patienten über 65 Jahre, die in klinischen Studien wegen Nykturie behandelt wurden, beschrieben. Insgesamt traten bei etwa 35% der Patienten während der Titrationsphase Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl der Fälle von klinisch signifikanter Hyponatriämie (Serumnatrium <130 mmol/l) trat bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter auf (siehe Abschnitt 4.3).

Die Hyponatriämie trat entweder früh nach Beginn der Behandlung oder während einer Dosissteigerung auf. Andere Nebenwirkungen als Hyponatriämie sind meist geringfügig. Während der Langzeitbehandlung traten bei 24% der Patienten Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Ansicht der Nebenwirkungen

Erwachsene

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit oralem Desmopressin bei Erwachsenen zur Behandlung von Nykturie (n=1557) berichtet wurden, in Kombination mit Erfahrungen nach Markteinführung für alle Indikationen bei Erwachsenen (einschließlich zentralem Diabetes insipidus) sind in Tabelle 1 dargestellt. Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in der Spalte „Häufigkeit nicht bekannt“ aufgeführt.

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei Erwachsenen

* Hyponatriämie kann Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Nausea, Erbrechen, Gewichtszunahme, Schwindel, Verwirrtheit, Malaise, Vertigo und in schweren Fällen Krämpfe und Koma hervorrufen.

** Nur bei zentralem Diabetes insipidus beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit oralem Desmopressin bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung der primären Enuresis nocturna (n=1923) berichtet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt. Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in der Spalte „Häufigkeiten nicht bekannt“ aufgeführt.

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

* Hyponatriämie kann Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Nausea, Erbrechen und in schweren Fällen Krämpfe und Koma hervorrufen.

** Nach Markteinführung gleichermaßen bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) berichtet.

*** Nach Markteinführung fast ausschließlich bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) berichtet.

**** Nach Markteinführung hauptsächlich bei Kindern (<12 Jahre) berichtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten und Patienten mit niedrigem Plasma-Natriumspiegel können ein erhöhtes Risiko für eine Hyponatriämie haben (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Desmopressin ist Hyponatriämie, die Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Nausea, Erbrechen, Gewichtszunahme, Schwindel, Verwirrtheit, Malaise, Vertigo und in schweren Fällen auch Krampfanfällen und Koma verursachen kann. Die Ursache einer möglichen Hyponatriämie ist die zu erwartende antidiuretische Wirkung. Hyponatriämie ist reversibel und tritt bei Kindern häufig im Zusammenhang mit Veränderungen des Tagesablaufs auf, die die Flüssigkeitsaufnahme und/oder das Schwitzen beeinflussen. Die Mehrzahl der Erwachsenen, die wegen Nykturie behandelt wurden und eine Hyponatriämie entwickelten, wiesen nach 3 Tagen der Einnahme oder nach Dosiserhöhung niedrige

Plasma-Natriumspiegel auf.

Besondere Vorsicht ist sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen geboten, siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Falle einer starken Überdosierung, bei der ein hohes Risiko für eine Wasserintoxikation besteht, sind spezifische Maßnahmen unter stationären Bedingungen mit strikter Überwachung klinischer Parameter und entsprechender Laborwerte erforderlich.

Toxizität

Eine Überdosierung von Desmopressin führt zu einer verlängerten Wirkungsdauer mit einem erhöhten Risiko einer Wasserretention und Hyponatriämie.

Selbst normale Dosen können in Verbindung mit hoher Flüssigkeitsaufnahmeeine Wasserintoxikation auslösen. Dosen von 0,3 µg/kg i.v. und 2,4 µg/kg intranasal haben zusammen mit Flüssigkeitszufuhr bei Kindern und Erwachsenen zu Hyponatriämie und Krampfanfällen geführt. Allerdings verursachten 40 µg intranasal bei einem 5 Monate alten Kind und 80 µg intranasal bei einem 5 Jahre alten Kind keine Symptome. 4 µg parenteral führten bei Neugeborenen zu Oligurie und Gewichtszunahme

Symptome

Eine Überdosierung von Desmopressin führt zu einem erhöhten Risiko einer Wasserretention mit folgenden Symptomen: Kopfschmerzen, Nausea, Hyponatriämie, Hypoosmolalität, Oligurie, ZNS-Depression, Krampfanfällen und Lungenödem. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Behandlung

Obwohl die Behandlung von Hyponatriämie individuell erfolgen sollte, können folgende generelle Empfehlungen gegeben werden:

• Hyponatriämie wird durch Abbruch der Desmopressin-Behandlung und Flüssigkeitsrestriktion behandelt.

• Bei symptomatischen Patienten kann eine Infusion mit isotonischer oder hypertonischer Natriumchlorid-Lösung verabreicht werden.

• Schwere Flüssigkeitsretention (Krampfanfälle und Bewusstlosigkeit) wird mit Furosemid behandelt.