Dynorm ist für die Behandlung von Hyper- tonie indiziert.

Dynorm ist für die Behandlung von chro- nischer Herzinsuffizienz indiziert.

Dosierung

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg/Tag. Der Blutdruck sollte gemessen und die Dosie- rung individuell entsprechend dem Anspre- chen des Blutdrucks angepasst werden. Die übliche Dosis von Dynorm liegt zwi- schen 2,5 mg bis 5,0 mg pro Tag.

dosis von 0,5 mg einmal täglich sowie ein Behandlungsbeginn unter medizinischer Aufsicht empfohlen.

Hypertensive Patienten, die Diuretika erhalten

Das Diuretikum sollte, wenn möglich, für 2 – 3 Tage abgesetzt werden, bevor die Therapie mit Dynorm begonnen wird, um die Wahrscheinlichkeit einer symptomati- schen Hypotonie zu verringern. Das Diure- tikum kann, falls erforderlich, später wieder eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 0,5 mg pro Tag.

Chronische Herzinsuffizienz

Die Therapie mit Dynorm sollte mit einer empfohlenen Anfangsdosis von 0,5 mg pro Tag, unter enger medizinischer Überwa- chung, begonnen werden. Diese Dosierung sollte ca. 1 Woche beibehalten werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosierung anschließend in wöchentlichen Intervallen und dem klinischen Status des Patienten entsprechend auf 1,0 mg oder 2,5 mg er- höht werden. Die maximale Dosis beträgt bei diesen Patienten 5,0 mg. Die Dosie- rungsempfehlung für Cilazapril bei chro- nischer Herzinsuffizienz basiert eher auf den Effekten symptomatischer Verbesse- rung, als auf den Daten, die zeigen, dass Cilazapril die Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe senkt (siehe Ab- schnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung Eine reduzierte Dosierung ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung erforder- lich, abhängig von ihrer Kreatinin-Clea- rance (siehe Abschnitt 4.4). Der folgende Dosierungsplan wird empfohlen:

Siehe Tabelle 1

Bei gleichzeitiger renovaskulärer Hyperto- nie besteht ein erhöhtes Risiko schwerer Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei die- sen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung und mit niedriger Dosierung sowie vorsich- tiger Dosistitration begonnen werden. Da sich in diesem Fall eine Behandlung mit Di- uretika nachteilig auswirken kann, sollten diese während der ersten Wochen der Dynorm Therapie abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte beobachtet werden.

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen, dass die Clearance von Cilazapril mit der Clearance von Kreatinin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz korreliert. Die spezielle Dosierungsempfehlung sollte daher bei chronischen Herzinsuffizienzpatienten mit Nierenfunktionsstörung befolgt werden.

Leberzirrhose

Bei Patienten mit Leberzirrhose (aber ohne Aszites), welche eine Therapie der Hyper- tonie benötigen, sollte Cilazapril mit großer Vorsicht, 0,5 mg/Tag nicht überschreitend, dosiert werden und von einer sorgfältigen Überwachung des Blutdrucks begleitet wer- den, da eine signifikante Hypotonie auftre- ten kann.

Ältere Menschen mit Hypertonie

Die Behandlung mit Dynorm sollte mit einer Dosis zwischen 0,5 mg und 1,0 mg pro Tag begonnen werden. Danach muss die Er- haltungsdosis an die individuelle Verträg- lichkeit, das Ansprechen und den klini- schen Status angepasst werden.

Ältere Menschen mit chronischer Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosis von Dynorm 0,5 mg muss strikt eingehalten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cilaza- pril wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Es liegen keine Daten vor.

Deshalb kann keine Dosisempfehlung ge- geben werden.

Art der Anwendung

Dynorm sollte einmal täglich eingenommen werden. Da die Nahrungsaufnahme keinen wesentlichen klinischen Einfluss auf die Resorption hat, kann die Einnahme von Dynorm unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Dosis sollte immer etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile oder gegen andere ACE-Hemmer.

• Anamnestisch bekanntes angioneuroti- sches Ödem, infolge einer früheren ACE- Hemmer-Therapie.

• Erblich oder idiopathisch angioneuroti- sches Ödem.

• 2. und 3. Trimenon in der Schwanger- schaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

• Die gleichzeitige Einnahme von Dynorm mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder ein- geschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/ min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung einer Sacubi- tril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Cilazapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsar- tan begonnen werden (siehe auch Ab- schnitte 4.4 und 4.5).

  Juli 2020

  Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin- Angiotensin-Aldosteron-System (insbeson- dere solche mit Salz- und/oder Volumende- pletion, kardialer Dekompensation oder schwerer Hypertonie) kann nach Einnahme der ersten Dosis ein übermäßiger Blut- druckabfall auftreten. Bei diesen Patienten werden deshalb eine niedrigere Anfangs-

  Kreatinin- Clearance	Anfangsdosis von Dynorm	Maximaldosis von Dynorm
  > 40 ml/min	1 mg pro Tag	5 mg pro Tag
  10 – 40 ml/min	0,5 mg pro Tag	2,5 mg pro Tag
  < 10 ml/min	Nicht empfohlen

  Tabelle 1: Empfohlener Dosierungsplan für Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Schwangerschaft

Die Einnahme von ACE-Hemmern darf während einer Schwangerschaft nicht be- gonnen werden. Sofern eine fortgesetzte Behandlung mit ACE-Hemmern nicht als unverzichtbar beurteilt wird, sollten Patien- tinnen, die planen schwanger zu werden, auf alternative blutdrucksenkende Behand- lungsoptionen mit erwiesener Anwendungs- sicherheit während der Schwangerschaft umgestellt werden. Bei nachgewiesener Schwangerschaft muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort beendet werden und eine alternative Behandlung sollte begon- nen werden, sofern diese zweckmäßig ist (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Hypotonie

ACE-Hemmer können eine schwere Hypo- tonie auslösen, besonders zu Beginn der Behandlung. Eine Hypotonie nach der ers- ten Dosis kommt am wahrscheinlichsten bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angio- tensin-Aldosteron-System vor, wie z. B. bei renovaskulärer Hypertonie oder anderen Fällen von Hypoperfusion der Nieren, Na- trium- oder Volumen-Mangel oder vorheri- ger Behandlung mit anderen Vasodilatato- ren. Diese Bedingungen können nebenei- nander bestehen, besonders bei schwerer Herzinsuffizienz.

Eine Hypotonie sollte mit der Lagerung des Patienten in Rückenlage und der Erhöhung des Volumens behandelt werden. Cilazapril kann den Patienten nach vervollständigtem Volumen wieder verabreicht werden, je- doch sollte es in einer geringeren Dosis gegeben oder bei Fortbestehen der Hypo- tonie die Behandlung unterbrochen werden.

Bei Risikopatienten sollte die Behandlung mit Cilazapril unter medizinischer Aufsicht mit einer niedrigen Anfangsdosis und einer vorsichtigen Titration begonnen werden. Nach Möglichkeit sollte eine Diuretikum- Therapie zeitweise unterbrochen werden.

Die gleiche Vorsicht sollte man walten las- sen bei Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit, bei denen Hypotonie eine myokardiale oder zerebrale Ischämie bewirken kann.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten- sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließ- lich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem- mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).

Wenn eine Therapie mit dualer Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte diese nur unter fachärztlicher Aufsicht und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten sollten bei Patienten mit dia- betischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstö- rung sollte die Dosierung von Cilazapril ent- sprechend der Kreatinin-Clearance ange- passt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine rou- tinemäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin ist Teil der normalen medizinischen Praxis bei diesen Patienten.

ACE-Hemmer haben einen bekannten nie- renschützenden Effekt, aber sie können aufgrund bilateraler Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, Volumen-Mangel, Hyponatriämie, Einnahme hoher Dosen an Diuretika oder Behandlung mit nichtsteroi- dalen Antiphlogistika (NSAID) eine reversi- ble Beeinträchtigung der Nierenfunktion im Rahmen einer reduzierten Nierendurchblu- tung bewirken. Präventive Maßnahmen um- fassen das völlige oder vorübergehende Ab- setzen von Diuretika, den Beginn der Thera- pie mit sehr geringen Dosen an ACE-Hem- mern und eine vorsichtige Dosistitration.

Bei Patienten mit Nierenarterienstenose hilft die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Al- dosteron-Systems durch eine herbeigeführte Verengung der efferenten Arterie, die Nie- rendurchblutung zu erhalten. Folglich führt die Blockade der Angiotensin-II-Bildung und möglicherweise auch ein Anstieg der Bildung von Bradykinin zu einer efferenten Arteriekta- sie, resultierend in einer Reduktion des glo- merulären Filtrationsdrucks. Eine Hypotonie trägt ferner zu einer Reduktion der Nieren- perfusion bei (siehe Abschnitt 4.4 unter

„Hypotonie“). Wie auch bei anderen Arznei- mitteln, die eine Wirkung auf das Renin- Angiotensin-System haben, besteht ein er- höhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, inklusive akutem Nierenversagen, wenn Pa- tienten mit Nierenarterienstenose mit Cila- zapril behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Be- handlung unterbrochen werden.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme wurden mit ACE- Hemmern, mit einer gemeldeten Inzidenz von 0,1 % – 0,5 %, in Verbindung gebracht. Ein angioneurotisches Ödem kann infolge von ACE-Hemmern als rezidive Episode ei- ner Gesichtsschwellung, welche nach Ab- setzen verschwindet, oder als akutes oro- pharyngeales Ödem und Atemwegsobstruk- tion, welche einer Notfallbehandlung bedarf und lebensbedrohlich sein kann, auftreten. Eine Variation ist das angioneurotische Ödem des Darms, welches dazu neigt in- nerhalb der ersten 24 – 48 Stunden der Behandlung aufzutreten. Das Risiko für ein angioneurotisches Ödem ist bei dunkel- häutigen Patienten größer als bei nicht dunkelhäutigen. Patienten mit einem angio- neurotischen Ödem in der Anamnese kön- nen unabhängig von ACE-Hemmern ein größeres Risiko haben.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- gen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacu- bitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Cilazapril begonnen werden. Eine Behandlung mit Cilazapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen wer- den (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder oh- ne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vil- dagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaxie

Hämodialyse

Anaphylaxien traten bei Patienten auf, die mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) dia- lysiert wurden und ACE-Hemmer erhielten. Es sollten bei solchen Patienten andere Arten von Dialysemembranen oder andere Klassen an antihypertensiven Substanzen in Betracht gezogen werden.

Lipoproteine niedriger Dichte (LDL)-Apherese

Bei Patienten, die während einer LDL- Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, sind lebensbedrohliche Anaphy- laxien aufgetreten. Dies kann durch ein vo- rübergehendes Absetzen der ACE-Hem- mer-Therapie vor jeder Apherese vermie- den werden.

Desensibilisierung

Anaphylaktische Reaktionen traten bei Pa- tienten auf, die sich einer Desensibilisie- rungstherapie mit Wespen- und Bienengift unterzogen, während sie ACE-Hemmer er- hielten. Cilazapril muss vor Beginn der De- sensibilisierungstherapie abgesetzt werden und sollte nicht durch einen β-Blocker er- setzt werden.

Leberfunktionsstörungen

Einzelne Fälle von Leberfunktionsstörungen, wie z. B. erhöhte Werte in Leberfunktions- tests (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gamma-GT) und cholestati- sche Hepatitis mit oder ohne Nekrose wur- den berichtet. Patienten, die Cilazapril er- hielten und einen Ikterus oder erhöhte Leber- enzyme entwickeln, sollten die Einnahme von Cilazapril nicht fortsetzen und eine ge- eignete medizinische Behandlung erhalten.

Bei Patienten mit Leberzirrhose (jedoch ohne Aszites), die eine blutdrucksenkende Therapie benötigen, sollte die Behandlung mit Cilazapril bei niedrigerer Dosierung und unter besonderer Vorsicht erfolgen, da ein starker Blutdruckabfall auftreten kann (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit Aszites wird die Anwendung von Cilazapril nicht empfohlen.

Erkrankungen des Blutes

Thrombozytopenien, Neutropenien und Agranulozytosen wurden mit ACE-Hem- mern in Verbindung gebracht. Agranulozy- tosen wurden insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen oder vaskulärer Kolla- genose berichtet, sowie bei jenen Patien- ten, die eine immunsuppressive Therapie erhielten. Eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl wird bei solchen Patienten empfohlen.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldos- teron verhindern. Die Wirkung ist im Allge- meinen bei Patienten mit normaler Nieren-

funktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salz- ersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Tri- methoprim oder Cotrimoxazol (auch als Tri- methoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kalium- sparende Diuretika und Angiotensin-Rezep- tor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE- Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetes

Die Gabe von ACE-Hemmern an Patienten mit Diabetes kann den blutzuckerreduzie- renden Effekt von oralen hypoglykämischen Substanzen und Insulin potenzieren, ins- besondere bei Patienten mit Nierenfunk- tionsstörung. Bei solchen Patienten sollte während des Beginns der Behandlung mit ACE-Hemmern der Blutzuckerspiegel sorg- fältig überwacht werden.

Chirurgie/Anästhesie

Anästhetika mit blutdrucksenkendem Effekt können bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, eine Hypotonie bewirken. Unter diesen Gegebenheiten kann die Hypotonie durch Volumenerhöhung korrigiert werden.

Aortenstenose/hypertrophische Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit ob- struktiven Herzerkrankungen (z. B. Mitrals- tenose, Aortenstenose, hypertrophische Kar- diomyopathie) mit Vorsicht angewendet werden, da die Herzleistung nicht erhöht werden kann, um die systemische Vasodi- latation auszugleichen, und das Risiko ei- ner schweren Hypotonie besteht.

Dynorm enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Ga- lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Man- gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dynorm enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Ethnizität

ACE-Hemmer sind als Antihypertensiva bei dunkelhäutigen Patienten weniger wirksam. Diese Patienten haben auch ein höheres Risiko für ein Angioödem.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Juli 2020

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibi- toren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsiroli- mus) und Vildagliptin kann zu einem erhöh- ten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben ge- zeigt, dass eine duale Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antago- nisten oder Aliskiren im Vergleich zur An- wendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nie- renfunktion (einschließlich eines akuten Nie- renversagens) einhergeht (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.1).

Wenn eine Therapie mit dualer Blockade durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-An- tagonisten als absolut notwendig erachtet wird, sollte diese nur unter fachärztlicher Aufsicht und engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patien- ten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Lithium

Reversible Anstiege der Serum-Lithium- Konzentrationen und der Toxizität wurden während der gleichzeitigen Gabe von Lithi- um mit ACE-Hemmern berichtet. Die gleich- zeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko der Lithium- toxizität durch ACE-Hemmer steigern.

Die Anwendung von Cilazapril mit Lithium wird nicht empfohlen. Sollte sich jedoch die Kombination als notwendig erweisen, muss der Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden.

Andere Antihypertensiva

Ein verstärkender Effekt kann beobachtet werden, wenn Cilazapril in Kombination mit anderen Antihypertensiva verabreicht wird.

Kaliumsparende Diuretika, Kalium- Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Obwohl der Serum-Kalium-Wert üblicher- weise im Normbereich bleibt, kann bei eini- gen Patienten, die mit Cilazapril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kali- umsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergän- zungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatz- mittel können zu einem signifikanten An- stieg des Serum-Kaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Cilazapril zusam- men mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serum-Kaliums erhöhen, wie Trimetho- prim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul- famethoxazol), weil Trimethoprim bekann- termaßen wie ein kaliumsparendes Diureti- kum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Cilazapril mit den vorge- nannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung ange- zeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serum-Kaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyper- kaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- Hemmern und Heparin kann eine Hyper- kaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika) Eine Vorbehandlung mit Diuretika in hoher Dosierung kann zu einem Volumenmangel und damit bei Beginn der Cilazapril-Thera- pie zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Die blutdrucksenkenden Wir- kungen können durch Absetzen des Diure- tikums, durch Volumenerhöhung oder Salz- zufuhr oder durch einen Behandlungsbe- ginn mit Cilazapril in niedriger Dosierung gemildert werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/ Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika zusammen mit ACE-Hem- mern kann zu einem weiteren Blutdruck- abfall führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) inklusive Acetylsalicylsäure ≥ 3 g pro Tag Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nicht- steroidalen Antiphlogistika (z. B. Acetylsali- cylsäure bei entzündungshemmendem Do- sierungsprofil, COX-2 Hemmer und nicht- selektive NSAIDs) verabreicht werden, kann eine Abschwächung des antihypertensiven Effekts auftreten. Die gleichzeitige Anwen- dung von ACE-Hemmern und NSAIDs kann besonders bei Patienten mit einer schlechten vorbestehenden Nierenfunktion zu einem erhöhten Risiko der Verschlechterung der Nierenfunktion, inklusive eines möglichen akuten Nierenversagens und der Erhöhung des Serum-Kaliums führen. Die Kombina- tion sollte mit Vorsicht angewendet werden, besonders bei älteren Patienten. Patienten sollten ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden und eine Überwachung der Nieren- funktion sollte nach Beginn einer gleichzei- tigen Therapie, und danach periodisch, in Erwägung gezogen werden.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdruck- senkenden Wirkungen von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Die Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Anti- diabetika (Insuline, orale hypoglykämische Wirkstoffe) zu einer erhöhten Blutzucker- senkung mit dem Risiko einer Hypoglyk- ämie führen kann. Die Wahrscheinlichkeit dieser Ereignisse scheint während der ers- ten Wochen der Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit beeinträchtigter Nie- renfunktion erhöht zu sein.

Gold

Nitritoidreaktionen (Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten mit injizierbarer Gold-Therapie (Natriumaurot- hiomalat) und gleichzeitiger ACE-Hemmer- Therapie berichtet.

Andere

Klinisch nicht bedeutsame Wechselwirkun- gen wurden beobachtet, wenn Cilazapril und Digoxin, Nitrate, Kumarin, Antikoagulations- stoffe und H2-Rezeptorenblocker gleichzeitig verabreicht wurden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wie Cilazapril wird während des 1. Trimenons nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern wie Cila- zapril ist während des 2. und 3. Trimenons kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Risikos der Teratogenität nach der Anwen- dung von ACE-Hemmern während des

1. Trimenons war nicht überzeugend; je- doch kann ein kleiner Anstieg des Risikos nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine Fortsetzung der ACE-Hemmer-Therapie nicht als essenziell erachtet wird, sollten Patien- ten, die eine Schwangerschaft planen, auf eine andere antihypertensive Behandlung mit bekanntem Sicherheitsprofil für die Schwangerschaft umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich beendet werden und, falls an- gebracht, eine andere Therapie begonnen werden.

   Es ist bekannt, dass eine Exposition ge- genüber einer ACE-Hemmer-Therapie wäh- rend des 2. und 3. Trimenons beim Men- schen zu einer Fötotoxizität (reduzierte Nie- renfunktion, Oligohydramnie, Retardierung des Schädelknochenwachstums) und einer neonatalen Toxizität (Nierenversagen, Hy- potonie, Hyperkaliämie) führt. Sollte die Ex- position gegenüber ACE-Hemmern ab dem

2. Trimenon aufgetreten sein, wird eine Ul- traschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Kleinkinder, de- ren Mütter ACE-Hemmer genommen ha- ben, sollten genau auf Hypotonie beobach- tet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Informationen bezüglich der Un- bedenklichkeit von Cilazapril während der Stillzeit vorliegen, wird Cilazapril nicht emp- fohlen, und eine alternative Behandlung mit besser bekanntem Sicherheitsprofil wäh- rend der Stillzeit ist zu bevorzugen, beson- ders während des Stillens von Neugebore- nen oder frühgeborenen Säuglingen.

Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen sollte in Betracht gezogen werden, dass zeitweise Schwindel und Müdigkeit auftreten können, besonders zu Beginn der Therapie (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Die häufigsten dem Medikament zuzu- schreibenden unerwünschten Nebenwir- kungen, die bei Patienten, die ACE-Hem- mer einnehmen, beobachtet wurden, sind Husten, Hautausschlag und Nierenfunk- tionsstörungen. Husten kommt häufiger bei

   Frauen und Nichtrauchern vor. In den Fäl- len, in denen die Patienten den Husten ertragen können, kann ein Fortsetzen der Behandlung sinnvoll sein. In einigen Fällen kann die Reduzierung der Dosis helfen.

   Bei weniger als 5 % der Patienten, die ACE- Hemmer erhalten, treten hinreichend schwe- re behandlungsbezogene unerwünschte Nebenwirkungen auf, die zur Beendigung der Behandlung führen.

2. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

   Die nachfolgenden Angaben zu den Ne- benwirkungen basieren auf den Daten aus klinischen Studien und nach der Marktein- führung im Umgang mit Cilazapril und/oder anderen ACE-Hemmern. Die Bewertung der Häufigkeit basiert auf dem Anteil der Pa- tienten, die jede Nebenwirkung während klinischer Studien mit Cilazapril berichtet haben. Dies ergibt insgesamt eine Anzahl von 7171 Patienten. Nebenwirkungen, die nicht während einer klinischen Studie mit Cilazapril beobachtet wurden, aber im Zu- sammenhang mit anderen ACE-Hemmern berichtet worden sind oder sich aus Fall- berichten nach Markteinführung ableiten lassen, sind als „Selten“ klassifiziert.

   Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Ne- benwirkungen werden die folgenden Kate- gorien verwendet:

   Sehr häufig ≥ 1/10

   Häufig ≥ 1/100 und < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1.000 und < 1/100 Selten < 1/1.000

   Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

   Selten

   Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozyto- penie, Anämie

   Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich

   Angioödem (kann das Gesicht, die Lippen,

   die Zunge, den Kehlkopf oder den Gastro- intestinaltrakt umfassen) (siehe Abschnitt 4.4)

   Selten

   Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4)

   Lupus-ähnliches Syndrom (die Symptome können Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Ar- thritis, positive antinukleäre Antikörper, er- höhte Blutsenkung, Eosinophilie und Leu- kozytose einschließen)

   Erkrankungen des Nervensystems Häufig

   Kopfschmerz

   Gelegentlich

   Dysgeusie

   Selten

   Zerebrale Ischämie, transitorische isch- ämische Attacke, ischämischer Schlaganfall

   Periphere Neuropathie

   Herzerkrankungen Gelegentlich

   Myokardischämie, Angina pectoris, Tachy-

   kardie, Palpitationen

   Selten

   Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen

   Gefäßerkrankungen Häufig

   Schwindelgefühl

   Gelegentlich

   Hypotonie, orthostatische Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4). Die Symptome der Hypoto- nie können Ohnmacht, Schwäche, Schwin- delgefühl und Sehbehinderung einschließen.

   Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

   Häufig

   Husten

   Gelegentlich

   Atemnot, Bronchospasmus, Rhinitis

   Selten

   Interstitielle Lungenerkrankung, Bronchitis, Sinusitis

   Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig

   Übelkeit

   Gelegentlich

   Trockener Mund, Stomatitis aphtosa, ver- minderter Appetit, Diarrhö, Erbrechen

   Selten

   Glossitis, Pankreatitis

   Leber- und Gallenerkrankungen Selten

   Abnormale Leberfunktionstests (einschließ- lich Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phos- phatasen, Gamma-GT)

   Cholestatische Hepatitis mit oder ohne Nekrose

   Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes

   Gelegentlich

   Ausschlag, makulopapulöser Hautausschlag

   Selten

   Psoriasisartige Dermatitis, Psoriasis (Ver- schlimmerung), Lichen planus, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epi- dermale Nekrolyse, bullöses Pemphigoid, Pemphigus, Kaposi-Sarkom, Vaskulitis/Pur- pura, Photosensibilität, Alopezie, Onycho- lyse

   Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

   Gelegentlich

   Muskelkrämpfe, Myalgien, Arthralgien

   Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten

   Nierenfunktionsstörungen, akutes Nieren-

   versagen (siehe Abschnitt 4.4), Kreatinin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Hyper- kaliämie, Hyponatriämie, Proteinurie, neph- rotisches Syndrom, Nierenentzündung

   Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

   Gelegentlich

   Impotenz

   Selten

   Gynäkomastie

   Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort

   Häufig

   Müdigkeit

   Gelegentlich

   Übermäßiges Schwitzen, Hitzewallungen, Asthenie, Schlafstörungen

3. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

   Hypotonie und orthostatische Hypotonie können zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosiserhöhung auftreten, besonders bei Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

   Eine Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen sind wahrscheinlicher bei Patienten mit schwerwiegender Herzinsuffi- zienz, Nierenarterienstenose, vorbestehen- den Nierenfunktionsstörungen oder Volu- menverlust (siehe Abschnitt 4.4).

   Hyperkaliämie ist am wahrscheinlichsten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und jenen, die kaliumsparende Diuretika oder Kalium-Ergänzungsmittel einnehmen.

   Fälle von zerebraler Ischämie, transitorisch ischämischer Attacke und ischämischem Schlaganfall wurden selten in Verbindung mit ACE-Hemmern berichtet und können in Zusammenhang mit einer Hypotonie bei Patienten mit einer zugrundeliegenden ze- rebrovaskulären Erkrankung stehen. Glei- chermaßen kann eine Myokardischämie in Zusammenhang mit einer Hypotonie bei Patienten mit einer zugrundeliegenden ischämischen Herzerkrankung stehen.

   Kopfschmerz ist eine häufig berichtete Ne- benwirkung, obwohl die Inzidenz von Kopf- schmerz bei Patienten, die Placebo erhal- ten, größer ist, als bei jenen Patienten, die ACE-Hemmer erhalten.

4. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdo- sierung beim Menschen vor.

Symptome

Symptome, die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern in Verbindung gebracht werden, können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyper- ventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bra- dykardie, Schwindelgefühl, Angst und Hus- ten umfassen.

Therapie

Juli 2020

Die empfohlene Behandlung bei Überdo- sierung ist eine intravenöse Infusion einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %). Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfüg- bar, sollte eine Behandlung mit einer Angio- tensin-II-Infusion und/oder einer intravenö- sen Gabe eines Katecholamins in Erwä- gung gezogen werden.

Eine Therapie mit einem Herzschrittmacher ist bei einer therapieresistenten Bradykar- die angezeigt. Vitalzeichen, Serumelektro-

lyte und Kreatinin-Konzentration müssen kontinuierlich überwacht werden.

Falls angezeigt sollte Cilazaprat, die aktive Form von Cilazapril, durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4).