INUVAIR 100/6 Mikrogramm Druckgasinhalation
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - INUVAIR 100/6 Mikrogramm
Asthma
Inuvair ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung eines Kom-binationsprodukts (von inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2-Agonisten) angezeigt ist:
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Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und inhalativen schnellwirksamen Beta-2-Agonis-ten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind
oder
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Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten in Kombi-nation bereits ausreichend eingestellt sind.
COPD
Symptomatische Behandlung von Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 50% des Normwerts) und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit, die trotz regelmäßiger Therapie mit langwirksa-men Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.
Inuvair ist zur Inhalation bestimmt. Dosierung
Asthma
Inuvair ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponen-ten erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur bei Beginn der Behandlung mit Kombinationspräparaten beachtet werden, sondern auch bei Do-sisanpassungen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationsprä-parat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen von Beta-2-Agonisten und/oder Korti-kosteroiden in separaten Inhalatoren verordnet werden.
Das in Inuvair enthaltene Beclometasondipropionat ist durch eine extrafeine Partikelgrößenverteilung gekennzeichnet, die zu einer stärkeren Wirkung führt als Zubereitungen, die keine extrafeine Partikel-größenverteilung aufweisen (eine Dosis von 100 Mikrogramm Beclometasondipropionat der extrafei-nen Zubereitung entspricht einer Dosis von 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer nicht extrafeinen Zubereitung). Die tägliche Dosis an Beclometasondipropionat, die mit Inuvair verabreicht wird, sollte darum niedriger sein als die tägliche Dosis an Beclometasondipropionat, die durch eine nicht extrafeine Beclometasondipropionat-Zubereitung verabreicht wird.
Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von einer nicht extrafeinen Beclometason-Zube-reitung auf Inuvair umgestellt wird. Die Dosis an Beclometasondipropionat sollte niedriger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.
Es gibt zwei Behandlungsansätze:
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Erhaltungstherapie: Inuvair wird als regelmäßige Erhaltungstherapie zusammen mit einem se-paraten schnellwirksamen Bronchodilatator als Bedarfstherapie angewendet.
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Erhaltungs- und Bedarfstherapie: Inuvair wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und als Be-darfstherapie bei Auftreten von Asthmasymptomen angewendet.
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Erhaltungstherapie
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.
Erwachsene ab 18 Jahren:
Zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen.
Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Inhalationen.
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Erhaltungs- und Bedarfstherapie
Die Patienten nehmen ihre tägliche Erhaltungsdosis Inuvair und wenden Inuvair zusätzlich bedarfs-weise bei Auftreten von Asthmasymptomen an. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Inuvair für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.
Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Inuvair sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:
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nicht vollständig kontrolliertem Asthma und Bedarf an Notfallmedikation
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Asthma-Exazerbationen in der Vergangenheit, die einer medizinischen Intervention bedurften.
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Eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf dosisabhängige Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Bedarfsinhalationen mit Inuvair durchführen.
Erwachsene ab 18 Jahren:
Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 Inhalation zweimal täglich (1 Inhalation morgens und 1 Inhalation abends).
Die Patienten sollten bei Symptomen im Bedarfsfall 1 zusätzliche Inhalation durchführen. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin bestehen, sollte eine weitere Inhalation erfolgen.
Die maximale Tagesdosis beträgt 8 Inhalationen.
Patienten, die täglich mehrfach Bedarfsinhalationen benötigen, sollte dringend geraten werden, ärztli-chen Rat einzuholen. Ihr Asthma sollte neu beurteilt und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht wer-den.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Inuvair bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Vorliegende Daten zu Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Inuvair gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosierung sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der niedrigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid versuchsweise allein anzuwenden. Die Patienten sollten angewiesen werden, Inuvair jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.
COPD
Erwachsene ab 18 Jahren:
Zweimal täglich zwei Inhalationen.
Besondere Patientengruppen:
Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für die Anwendung von Inuvair bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung:
Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere medi-zinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Be-handlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient sollte angewiesen werden, die Gebrauchsinformation genau durchzulesen und die Gebrauchshinweise, wie dort angegeben, zu befolgen.
Inuvair wird mit einem Dosiszähler auf der Rückseite des Inhalators zur Verfügung gestellt, der an-zeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient das Druckbehältnis mit 120 Hüben nach unten drückt, wird ein Sprühstoß des Arzneimittels freigesetzt und das Zählwerk zählt um 1 herunter. Beim Druckbehältnis mit 180 Aerosolstößen wird sich die Anzeige des Zählwerks um ein kleines Stück weiterdrehen, nachdem der Patient das Druckbehältnis nach unten gedrückt hat und die verbleibende Menge der Sprühstöße wird in 20-er Schritten heruntergezählt. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger weiter zählt.
Überprüfung des Inhalators:
Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 14 oder mehr Tage sollte der Patient einen Aerosolstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion festzustellen (Pri-ming). Vor der ersten Inbetriebnahme des Druckbehältnisses mit 120 oder 180 Sprühstößen sollte der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger entsprechend 121 oder 180 anzeigen. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger 120 bzw.180 anzeigen. Die Inhalation sollte nach Möglichkeit im Stehen oder Sitzen erfolgen.
Anwendung des Inhalators:
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Die Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mund-stück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
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Die Patienten sollten so langsam und tief wie möglich ausatmen.
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Die Patienten sollten das Druckbehältnis unabhängig von der eigenen Körperposition senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten, das Mundstück mit den Lippen umschließen und nicht in das Mundstück beißen.
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Die Patienten sollten langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollten sie auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Aerosolstoß freizusetzen.
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Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollten nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
Um einen weiteren Aerosolstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa eine halbe Mi-nute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.
WICHTIG: Die Patienten sollten die Schritte 2 bis 5 nicht überhastet vornehmen.
Nach Anwendung die Schutzkappe wieder aufsetzen.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daran zu denken, sich einen neuen Inhalator zu be-sorgen, wenn der Dosiszähler oder der Dosisanzeiger den Wert „20“ anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn die Anzeige den Wert „0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann nicht mehr ausreichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben.
Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.
Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten ge-halten.
Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Wasser ausspülen, mit Wasser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).
Reinigung:
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Ge-brauchsinformation genau durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Pati-enten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie sollten das Druckbehältnis nicht aus dem Standardinhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.
Patienten, die Schwierigkeiten haben die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, können den AeroChamber Plus®-Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das medizini-sche Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen und es sollte ihre Technik überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des AeroChamber Plus® erreichen, indem er einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmittel-bar nach dem Auslösen macht.
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Beclometasondipropionat und Formoterolfumaratdihydrat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Inuvair sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (evtl. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Er-krankungen angewendet werden: Herzrhythmusstörungen, insbesondere AV-Block III. Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmäßiger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzkrankheit, insbesondere aku-ter Myokardinfarkt, ischämische Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle Ver-schlusskrankheiten, insbesondere Arteriosklerose, arterielle Hypertonie und Aneurysma.
Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc-Intervalls (Frequenz-korrigiert: QT > 0,44 Sek.), Arzneimittel-induziert oder erblich bedingt. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.
Inuvair ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und un-behandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.
Durch eine Beta-2-Agonisten-Behandlung kann eine potentiell schwere Hypokaliämie hervorgerufen werden. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie
verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arz-neimitteln (siehe Abschnitt 4.5) verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen können, etwa Xan-thinderivate, Steroide und Diuretika. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit instabilem Asthma, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als Notfallmedikation verwendet werden. Bei betroffenen Pa-tienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.
Bei der Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher soll der Blutgluko-sespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.
Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geach-tet werden, dass Inuvair mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird auf-grund des Risikos, dass kardiale Herzarrhythmien auftreten.
Wie alle inhalativen kortikosteroidhaltigen Medikamente sollte auch Inuvair bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, die Anwendung von Inuvair nicht abrupt zu beenden.
Wenn Patienten die Behandlung als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandeln-den Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was ein Überdenken der Therapie notwen-dig macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Krankheitskontrolle bei Asthma oder COPD ist potentiell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. Es sollte erwogen werden, ob die Notwendigkeit einer verstärkten Therapie mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden oder einer Behandlung mit Antibiotika besteht, falls eine Infektion vor-liegt.
Der Therapiebeginn mit Inuvair sollte nicht während einer akuten schweren Exazerbation oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert erfolgen.
Während der Behandlung mit Inuvair können schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, je-doch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Inuvair verschlimmern.
Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkeren pfeifenden Atemgeräuschen und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Diese Symptome sollten sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Inuvair sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und ggf. eine andere Therapie eingeleitet werden.
Inuvair sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Behandlung einer akuten Asthma-Attacke zu jeder Zeit griffbereit haben: Entweder Inuvair (für Patienten, die Inuvair als Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen separaten schnell-wirksamen Bronchodilatator (für Patienten, die Inuvair nur als Erhaltungstherapie anwenden).
Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Inuvair wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Die Bedarfsinhalationen mit Inuvair sollten bei Auftreten von Asthmasymptomen durchgeführt werden, sind jedoch nicht für die regelmäßige prophylaktische
Anwendung, z.B. vor körperlicher Anstrengung, vorgesehen. Für eine solche Anwendung sollte ein separater schnellwirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden.
Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Inuvair schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Herunterstufung der Behandlung zu untersuchen. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Inuvair eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum angewendet wird. Diese Wirkungen sind jedoch viel unwahrscheinlicher unter der Inhalationsbehandlung als bei oralen Kortikosteroiden. Mög-liche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrin-densuppression, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochenmine-raldichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depres-sion oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).
Es ist deshalb wichtig, dass die Behandlung regelmäßig überprüft und das inhalative Kortikoste-roid auf die niedrigste Dosierung eingestellt wird, mit der eine wirksame Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.
Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Inuvair mit dem AeroChamber-Plus®-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Verfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht und die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopropionat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Beclometasondipropionat, das von den Lungen aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboli-ten gleichbleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei Anwendung von Inuvair mit dem genann-ten Spacer nicht erhöht.
Die Behandlung von Patienten mit hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über längere Zeit kann zu einer Nebennierenrindensuppression und bis zur akuten adrenalen Krise führen. Kinder unter 16 Jahren, die höhere Dosen von Beclometasondipropionat einnehmen/inhalieren als empfohlen wird, sind dem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenrin-deninsuffizienz auslösen könnten, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Be-wusstseinseinschränkungen, Hypoglykämie und Krampfanfälle.
Die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden sollte während Stresssituationen oder im Rahmen einer geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.
Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrindenfunktion durch eine frühere syste-mische Kortikosteroidtherapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Inuvair umge-stellt werden.
Bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko einer eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum beste-hen. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kortikosteroidgabe als Notfallmedika-tion benötigt haben oder eine längere Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide hatten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde
sollte vor allem während Stresssituationen, wie bei Notfällen oder bei einer anstehenden Operation, bedacht und die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko einer Nebennierenrindenfunktionsstörung kann die Hinzuziehung eines Spezialis-ten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.
Pneumonie bei COPD-Patienten
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein-weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Do-sierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen über-schneiden.
Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
Um das Risiko einer Candida-Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut zu vermindern, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, nach jeder Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, mit Wasser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.
Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung von Inuvair kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Inuvair enthält 7 mg Alkohol (Ethanol) pro Sprühstoß entsprechend 0,20 mg/kg bei einer Dosis von zwei Sprühstößen. Die Menge in zwei Sprühstößen dieses Arzneimittels entspricht weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkran-kungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Beclometasondipropionat wird über Esterasen sehr rasch verstoffwechselt.
Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Cobicistat) kann
jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die Anwendung von Beta-Blockern (auch Augentropfen) sollte bei Asthmapatienten vermieden wer-den. Ist die Anwendung von Beta-Blockern zwingend erforderlich, so ist mit der Abschwächung oder Hemmung der Wirkung von Formoterol zu rechnen.
Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln einen po-tentiell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Verordnung von Theophyllin oder an-deren Beta-adrenergen Wirkstoffen zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, Antihistami-nika, Monoaminoxidasehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.
Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschließlich Wirkstoffen mit ähnli-chen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin, kann die hypertensiven Reaktionen verstärken. Ein erhöhtes Arrhythmierisiko besteht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt wer-den, die halogenierte Kohlenwasserstoffe enthalten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hy-pokalämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine ggf. auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.
Inuvair enthält eine geringe Menge an Ethanol. Es besteht das theoretische Potential für eine Wech-selwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.
Es liegen keine Erfahrungen oder Sicherheitsnachweise für die Anwendung des Treibgases HFA-134a in Inuvair während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. In Tierversuchsstudien mit HFA-134a hin-sichtlich der reproduktiven Funktion und der embryofetalen Entwicklung konnten keine klinisch rele-vanten negativen Effekte festgestellt werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair bei schwangeren Frauen vor.
In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Beclometasondipropionat und Formoterol verwendet wurde, gab es Hinweise auf reproduktionstoxikologische Effekte nach hoher systemischer Exposition (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Wegen der wehenhemmen-den Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika ist eine Anwendung von Inuvair kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol ist für die Anwendung während der Schwangerschaft und insbesondere am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht zu empfehlen, es sei denn, es gibt keine alternative bewährte (sicherere) Behandlung.
Inuvair sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das potentielle Risiko.
Stillzeit
Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair während der Stillzeit beim Menschen vor.
Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist zu erwarten, dass Beclometasondipropionat wie andere Kortikosteroide in die Muttermilch übergeht.
Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen.
Die Anwendung von Inuvair bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als die potenziellen Risiken.
Inuvair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Da Inuvair Beclometasondipropionat und Formoterolfumaratdihydrat enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen.
Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat-dihydrat als fixe Kombination (Inuvair) oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000) und sehr selten (<1/10.000)
Die häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Pati-enten mit Asthma und COPD abgeleitet
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Pharyngitis, orale Candidose, Pneu-monie (bei COPD-Patienten)* | Häufig |
| Influenza, orale Pilzinfektionen, oro-pharyngeale Candidose, ösophageale Candidose, vulvovaginale Candi-dose, Gastroenteritis, Sinusitis, Rhi-nitis | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Granulozytopenie | Gelegentlich |
| Thrombozytopenie | Sehr selten | |
| Erkrankungen des Immun-systems | Allergische Dermatitis | Gelegentlich |
| Überempfindlichkeitsreaktionen ein-schließlich Erythem und Ödem an Lippen, Gesicht, Augen und Pharynx | Sehr selten | |
| Endokrine Erkrankungen | Nebennierenrindensuppression | Sehr selten |
| Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstörungen | Hypokaliämie, Hyperglykämie | Gelegentlich |
| Psychiatrische Erkrankun-gen | Ruhelosigkeit | Gelegentlich |
| Psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, De-pression, Aggressivität, Verhaltens-änderungen (besonders bei Kindern) | Nicht be-kannt | |
| Erkrankungen des Nerven-systems | Kopfschmerzen | Häufig |
| Tremor, Schwindel | Gelegentlich | |
| Augenerkrankungen | Glaukom, Katarakt | Sehr selten |
| Verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4) | Nicht be-kannt | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Otosalpingitis | Gelegentlich |
| Herzerkrankungen | Herzklopfen, Verlängerung des QTc-Intervalls, EKG-Veränderungen, Ta-chykardie, Tachyarrhythmie, Vor-hofflimmern* | Gelegentlich |
| Ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris | Selten | |
| Gefäßerkrankungen | Hyperämie, Flush (Gesichtsrötung) | Gelegentlich |
| Dysphonie | Häufig |
| Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums | Husten, produktiver Husten, Rachen-reizung, Asthma-Anfall | Gelegentlich |
| Paradoxer Bronchospasmus | Selten | |
| Dyspnoe, Asthma-Exazerbation | Sehr selten | |
| Erkrankungen des Gastroin-testinaltrakts | Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspep-sie, Dysphagie, Brennen der Lippen, Übelkeit, Geschmacksstörung | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Pruritus, Ausschlag, Hyperhidrose, Urtikaria | Gelegentlich |
| Angioödem | Selten | |
| Skelettmuskulatur- und Bin-degewebserkrankungen | Muskelkrämpfe, Myalgie | Gelegentlich |
| Wachstumsverzögerungen bei Kin-dern und Jugendlichen | Sehr selten | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nephritis | Selten |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver-ab-reichungsort | Peripheres Ödem | Sehr selten |
| Untersuchungen | Erhöhung von C-reaktivem Protein, Erhöhung der Thrombozytenzahl, Erhöhung von freien Fettsäuren, In-sulin und Ketonkörpern im Blut, Ab-nahme des Cortisols im Blut* | Gelegentlich |
| Erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck | Selten | |
| Abnahme der Knochendichte | Sehr selten |
*Ein nicht schwerwiegender Fall einer Pneumonie mit Kausalzusammenhang wurde von einem Pati-enten, der mit Inuvair in einer Zulassungsstudie mit COPD-Patienten behandelt wurde, berichtet. An-dere in klinischen COPD-Studien unter Inuvair beobachtete gelegentliche Nebenwirkungen waren Ab-nahme des Cortisolspiegels im Blut und Vorhofflimmern.
Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Unter den beobachteten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf: Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc-Intervalls.
Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Beclometasondipropionat auftreten, sind: orale Pilzinfektionen, orale Candidamykose, Dysphonie, Rachenreizung. Dysphonie und Candidamy-kose können durch Gurgeln oder Spülen mit Wasser bzw. durch Zähneputzen nach Verwendung des Produktes gemindert werden. Eine symptomatische Candidamykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Behandlung mit Inuvair fortgesetzt wird.
Systemische Effekte können vor allem dann auftreten, wenn inhalative Kortikosteroide (z. B. Beclo-metasondipropionat) in hohen Dosen über lange Zeit angewendet werden. Dazu können zählen: Ne-bennierenrindensuppression, eine Abnahme der Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Glaukom und Kataraktbildung (siehe Abschnitt 4.4).
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens können ebenfalls auftreten.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche
In einer 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten unterschied sich das Sicherheitsprofil von Inuvair 100/6 nicht von dem einer Monotherapie mit Beclometasondipropionat.
Kinder
Die nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzte Formulierung Inuvair 50/6 Mikrogramm Beclo-metasondipropionat und Formoterolfumarat pro Sprühstoß, die asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht wurde, zeigte ein ähnliches Sicherheits-profil im Vergleich zu den zugelassenen vermarkteten Einzelkomponenten.
Die gleiche pädiatrische Formulierung Inuvair 50/6 Mikrogramm, die Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 2 Wochen verabreicht wurde, zeigte jedoch keine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu den freien vermarkteten Komponenten Formoterolfumarat und Beclometasondipropi-onat hinsichtlich der Beeinflussung der Wachstumsraten des Unterschenkels.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Inuvair (Gesamt: Beclometa-sondipropionat 1200 Mikrogramm, Formoterolfumaratdihydrat 72 Mikrogramm) untersucht. Die ku-mulativen Behandlungen verursachten keine nachteiligen Wirkungen auf die Vitalparameter und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet.
Eine Überdosierung von Formoterol lässt die für Beta-2-adrenerge Agonisten typischen Wirkungen erwarten, wie: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykar-die, ventrikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliä-mie, Hyperglykämie.
Im Falle einer Überdosierung von Formoterol ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Klinikeinweisung anzuraten. Die Anwendung von kardiose-lektiven Beta-Adrenorezeptorenblockern kann in Betracht gezogen werden, jedoch ist in diesem Fall extreme Vorsicht geboten, da die Anwendung von Beta-Adrenorezeptorenblockern Bronchospasmen auslösen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.
Die akute Inhalation von Beclometasondipropionat in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann zu einer vorübergehenden Nebennierenrindensuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erfor-derlich, da sich die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weniger Tage normalisiert, was durch Mes-sung der Cortisolspiegel im Plasma überprüft werden kann. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit einer Dosierung fortzusetzen, die eine ausreichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet. Chronische Überdosierung mit inhalativem Beclometasondipropionat: Risiko der Nebennierenrinden-suppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenreserve er-forderlich. Die Behandlung sollte mit einer zur Asthmakontrolle ausreichenden Dosis weitergeführt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - INUVAIR 100/6 Mikrogramm
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen: Inhalative Sympa-thomimetika.
ATC-Code: R03 AK08.
Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Inuvair enthält Beclometasondipropionat und Formoterolfumaratdihydrat, die unterschiedliche Wirk-weisen haben. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden und Beta-2-Agonis-ten kommt es zu einer additiven Wirkung hinsichtlich der Verminderung der Asthma-Anfälle.
Beclometasondipropionat
Das Kortikosteroid Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Do-sierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -Anfälle, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikoste-roidtherapie.
Formoterolfumaratdihydrat
Formoterolfumaratdihydrat ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit rever-sibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 – 3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe einer Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.
Asthma
Klinische Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Inuvair
In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von Formoterolfumaratdihydrat zu Beclome-tasondipropionat zu einer Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu einer Reduktion der Exazerbationen.
In einer 24-wöchigen Studie war die Wirkung von Inuvair auf die Lungenfunktion mindestens gleich wie die Wirkung einer freien Kombination von Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat-dihydrat und stärker als die von Beclometasondipropionat alleine.
Klinische Wirksamkeit der Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Inuvair
In einer 48-wöchigen Parallelgruppen-Studie mit 1701 Asthmapatienten wurde die Wirksamkeit von Inuvair als Erhaltungs- (1 Inhalation zweimal täglich) und Bedarfstherapie (bis zu insgesamt 8 Inhala-tionen täglich) verglichen mit Inuvair als Erhaltungstherapie (1 Inhalation zweimal täglich) plus Sal-butamol als Bedarfstherapie bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem moderatem bis schwerem Asthma. Die Ergebnisse zeigten, dass Inuvair als Erhaltungs- und Bedarfstherapie die Zeit bis zum ersten Auftreten einer schweren Exazerbation (*) im Vergleich zu Inuvair als Erhaltungstherapie plus Salbutamol als Bedarfstherapie signifikant verlängerte (p<0,001 für sowohl die Intention-to-treat- als auch die Per-Protocoll-Patienten). Die Rate schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient pro Jahr war in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Gruppe im Vergleich zu der Salbutamol-Gruppe signifikant reduziert: 0,1476 versus 0,2239 (statistisch signifikante Reduktion: p<0,001). Bei Patienten in der Inuvair Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Gruppe wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei der Asthma-Kontrolle erreicht. Die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen der Bedarfsmedikation pro Tag und der Anteil der Patienten, die die Bedarfsmedikation anwendeten, nahmen in beiden Grup-pen gleichermaßen ab.
*Hinweis: schwere Exazerbationen wurden definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die zu einer Krankenhauseinweisung oder einer Behandlung in der Notaufnahme führte, oder eine Behand-lung mit systemischen Steroiden über mehr als 3 Tage erforderte.
In einer weiteren klinischen Studie, in der bei Asthmapatienten eine Bronchoprovokation mit Meta-cholin durchgeführt wurde, erzielte eine Einzeldosis Inuvair 100/6 Mikrogramm einen schnellen bron-chodilatatorischen Effekt und eine rasche Erholung von Atemnotsymptomen, vergleichbar mit dem Effekt von Salbutamol 200 Mikrogramm/Dosis.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche
In einer 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten war Inuvair 100/6 einer Monotherapie mit Beclometasondipropionat nicht überlegen, weder im Hinblick auf Lungenfunktionsparameter (pri-märer Endpunkt: Änderung des Ausgangswertes des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) noch auf se-kundäre Wirksamkeitsendpunkte oder klinische Parameter.
Kinder
Der bronchodilatatorische Effekt einer einzigen Dosis der nur für Studienzwecke bei Kindern einge-setzten Formulierung, Inuvair 50/6 Mikrogramm Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde, wurde im Vergleich zur freien Kombination der vermarkteten Einzelkomponenten Formoterolfumarat und Beclometasondipropionat evaluiert. Die Nichtunterlegenheit von Inuvair 50/6 gegen die freie Kombination wurde hinsichtlich des durchschnittlichen FEV1 demonstriert, welches für 12 Stunden nach morgendlicher Verabreichung evaluiert wurde. Die untere Vertrauensgrenze des 95 % Konfidenzintervalls der angepassten Differenz des Mittelwerts war -0,047 l und somit größer als die vorgeplante Grenze der Nichtunterlegenheit von -0,1 l.
Die pädiatrische Formulierung Inuvair 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen 12-wöchigen Behandlungszeit-raum verabreicht wurde, demonstrierte gegenüber einer Monotherapie mit Beclometasondipropionat keine Überlegenheit und konnte gegenüber der freien Kombination von Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat auch keine Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Lungenfunktionsparameter (pri-märer Endpunkt: Änderung des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) zeigen.
COPD
In zwei 48-wöchigen Studien wurden die Wirkungen auf die Lungenfunktion und die Exazerbations-rate (definiert als Phasen der Einnahme oraler Steroide und/oder Antibiotika und/oder Krankenhaus-Einlieferungen und/oder Aufenthalte) bei Patienten mit schwerer COPD (30 % < FEV1 % < 50 %) ausgewertet.
Eine Zulassungsstudie zeigte im Vergleich zu Formoterol sowohl nach 12-wöchiger Behandlung (kombinierter primärer Endpunkt) eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (predose-FEV1, bereinigte mittlere Differenz von 69 ml zwischen der Inuvair und Formoterol Behandlung) als auch bei jedem Klinikbesuch während der gesamten Behandlungszeit (48 Wochen). Die Studie mit insge-samt 1199 COPD-Patienten zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der Exazerbationen pro Pati-ent/Jahr (kombinierter primärer Endpunkt Exazerbationsrate) unter Inuvair im Vergleich zu der Be-handlung mit Formoterol über die 48-wöchige Behandlungszeit statistisch signifikant verringert war (bereinigter Durchschnittswert von 0,80 im Vergleich zu 1,12 in der Formoterol-Gruppe, Verhältnis (bereinigter Wert) 0,72, p<0,001). Inuvair verlängerte zusätzlich die Zeit bis zur ersten Exazerbation im Vergleich zu Formoterol statistisch signifikant. Die Überlegenheit von Inuvair gegenüber Formoterol hinsichtlich der Exazerbationsrate wurde auch in einer Subgruppe von Patienten, die Ti-otropiumbromid (ca. 50% in jedem der beiden Behandlungsarme) oder kein Tiotropiumbromid als Begleitmedikation erhielten, bestätigt.
Die andere Zulassungsstudie, bei der es sich um eine dreiarmige, randomisierte Studie mit 718 Pati-enten handelte, bestätigte die Überlegenheit einer Behandlung mit Inuvair über Formoterol bezüglich der FEV1 vor Inhalation (pre-dose-FEV1) bei Behandlungsende (48 Wochen) und zeigte eine Nicht-
Unterlegenheit von Inuvair im Vergleich zu einer kombinierten Budesonid/Formoterol-Therapie bei demselben Parameter.
Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Beclometasondipropionat (BDP) und Formoterol-fumaratdihydrat in der fixen Kombination Inuvair wurde in einer klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.
In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Behandlung mit einer Einzel-dosis von Inuvair als fixer Kombination (4 Aerosolstöße à 100/6 Mikrogramm) oder einer Einzeldosis von Beclometasondipropionat-FCKW (4 Aerosolstöße à 250 Mikrogramm) und Formoterolfumarat-dihydrat-HFA (4 Aerosolstöße à 6 Mikrogramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration des aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat, Beclometason-17-monopropionat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % bzw. 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Beclometasondipropionat-FCKW-Zubereitung. Hingegen war die Re-sorptionsgeschwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich mit der nicht extrafeinen Beclometasondipropionat-FCKW-Zubereitung (0,5 versus 2 Stunden).
Die maximale Plasmakonzentration von Formoterolfumaratdihydrat war nach Verabreichung der fixen oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Verabreichung von Inuvair etwas höher als nach Gabe der freien Kombination.
Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder (systemische) pharmakodynamische Wechsel-wirkungen zwischen Beclometasondipropionat und Formoterolfumaratdihydrat.
Die Anwendung des AeroChamber-Plus®-Spacers erhöhte die Zufuhr in die Lunge von Beclometason-17-monopropionat, dem aktiven Metaboliten von Beclometasondipropionat, und Formoterol im Vergleich zur Anwendung eines Standardinhalators in einer Studie an gesunden Freiwilligen um 41
% bzw. 45 %. Die systemische Gesamtverfügbarkeit war für Formoterol unverändert, für Beclo-metason-17-monopropionat um 10 % reduziert und für unverändertes Beclometasondipropio-nat erhöht.
Eine Studie zur Lungendeposition, die mit stabil eingestellten COPD-Patienten, gesunden Freiwilligen und Asthmapatienten durchgeführt wurde, zeigte, dass durchschnittlich 33% der nominalen Dosis in der Lunge der COPD-Patienten deponiert werden, im Vergleich zu 34% bei gesunden Probanden und 31% bei Asthmapatienten. Die Plasmaspiegel von Beclometason-17-monopropionat und Formoterol waren bei den drei Gruppen in einem Zeitraum von 24 Stunden nach der Inhalation vergleichbar. Die Gesamtexposition von Beclometasondipropionat (im Gegensatz zu den aktiven Metaboliten, Beclo-metason-17-monopropionat) war bei COPD-Patienten höher im Vergleich zu Plasmaspiegeln bei Asthmapatienten und gesunden Freiwilligen.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung (4 Sprühstöße mit 100/6 Mikrogramm) war Inuvair 100/6 zu einer freien Kombination mit extrafeinem Beclometasondipropionat und Formoterol nicht bioäquivalent, wenn es asthmatischen Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren gegeben wurde. Dieses Ergebnis war unabhängig davon, ob ein Spacer (Aerochamber Plus®) ange-wendet wurde oder nicht.
Wenn kein Spacer angewendet wurde, deuten die verfügbaren Daten im Vergleich zu der freien Kom-bination auf eine niedrigere maximale Plasmakonzentration der inhalierten Kortikosteroidkomponente von Inuvair hin (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Cmax von Beclometason-17-monopropi-onat [B17MP] 84,38 %, 90%CI 70,22; 101,38).
Wenn Inuvair mit einem Spacer angewendet wurde, war die maximale Plasmakonzentration von Formoterol um etwa 68% erhöht im Vergleich zu der freien Kombination (Verhältnisse des geometri-schen Mittels für Cmax 168,41, 90%CI 138,2; 205,2). Die klinische Signifikanz dieser Unterschiede im Falle dauerhafter Anwendung ist nicht bekannt.
Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, un-abhängig davon, ob der Spacer angewendet wurde oder nicht. Für Beclometason-17-monopropionat konnte nur eine Äquivalenz gezeigt werden, wenn der Spacer nicht angewendet wurde, wohingegen mit Spacergebrauch das Konfidenzintervall (90% CI der AUC0-t) leicht außerhalb des Äquivalenzin-tervalls lag (Verhältnisse des geometrischen Mittels 89,63 %, CI 79,93; 100,50).
Inuvair 100/6, das ohne Spacer bei Jugendlichen angewendet wurde, führte zu einer niedrigeren Ge-samtexposition (AUC0-t) von Beclometason-17-monopropionat – oder äquivalent von Formoterol – im Vergleich zu der Gesamtexposition bei Erwachsenen. Außerdem waren die durchschnittlichen maxi-malen Plasmakonzentrationen (Cmax) für beide Substanzen bei Jugendlichen niedriger als bei Erwach-senen.
Kinder
In einer pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung war die nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzte Formulierung, Inuvair 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus® verabreicht wurde, nicht bioäquivalent zu einer freien Kombination von Beclometasondipropi-onat und Formoterol, welches asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde. Die Studienergebnisse zeigen eine niedrigere AUC0-t und maximale Plasmakonzentration der inhalier-ten Kortikosteroidkomponente von Inuvair 50/6 im Vergleich zur freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Beclometason-17-monopropionat AUC0-t: 81%, 90%CI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90%CI 70,1; 94,7). Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, wohingegen Cmax von Inuvair 50/6 im Vergleich zur freien Kombina-tion geringfügig niedriger war (Verhältnisse des geometrischen Mittels 92%, 90%CI 78;108).
Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung ver-glichen mit der Arzneimittelvorstufe (Prodrug) Beclometasondipropionat.
Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lungen resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitestgehende Umwandlung zu seinem Hauptmetaboliten Beclometason-17-monopropionat statt, und zwar durch Esteraseenzyme, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Ver-fügbarkeit von Beclometason-17-monopropionat resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 % der applizierten Dosis) und aus einer gastrointestinalen Resorption der verschluckten Dosis. Die Biover-fügbarkeit von verschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar gering, aber der weitge-hende präsystemische Umbau zu Beclometason-17-monopropionat führt zu einer Verfügbarkeit von 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten.
Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2 % bzw. 62 % der verabreichten Dosis für Beclometasondipropionat bzw. Beclometason-17-monopropionat.
Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondipropionat und Beclometason-17-mo-nopropionat durch eine hohe Plasma-Clearance (150 bzw. 120 L/Stunde) bei kleinem Verteilungsvo-lumen im Steady-State für Beclometasondipropionat (20 Liter) und größerer Gewebeverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.
Die Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.
Elimination
Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes als polare Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering.
Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten sind 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Beclometason-dipropionat bzw. Beclometason-17-monopropionat.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Lebe-rinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Beclometasondipropionat sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, den Lungen und der Leber befinden, zu den stärker polaren Pro-dukten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abge-baut wird, ist durch eine beeinträchtigte Leberfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Beclometasondipropionat zu erwarten.
Weder Beclometasondipropionat noch seine Stoffwechselprodukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht mit einer erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.
Formoterolfumaratdihydrat
Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird Formoterolfumaratdihydrat sowohl aus den Lungen als auch vom Gastrointesti-naltrakt rasch resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe eines Dosieraerosols ge-schluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Mindestens 65 % einer verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen der unveränderten Substanz liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaprotein-bindung von Formoterol beträgt 61 – 64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Konzentrationsbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Elimina-tionshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2 – 3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 µg Formoterolfumarat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.
Biotransformation
Formoterolfumaratdihydrat wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptab-bauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Glukuronidierung an der phenolischen 2'-Hyd-roxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterolfumaratdihydrat beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Formoterolfumaratdihydrat hemmt die CYP450-Enzyme in therapeutisch relevanten Konzent-rationen nicht.
Elimination
Die Ausscheidung von Formoterolfumaratdihydrat im Urin nach einmaliger Inhalation mit einem Tro-ckenpulverinhalator nahm linear im Dosisbereich 12 – 96 µg zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plas-makonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 µg bei 12 gesunden Probanden ge-messen wurden, wurde die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 % bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiede-nen Substanz aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbe-reich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.
Nach oraler Gabe (40 bis 80 µg) wurden bei gesunden Probanden 6 % bzw. 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.
Insgesamt 67 % einer oralen Dosis Formoterolfumaratdihydrat werden im Urin (hauptsächlich als Me-taboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterolfumaratdihydrat beträgt 150 ml/min.
Besondere Patientengruppen
Leber-/Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Formoterolfumaratdihydrat bei Patienten mit Le-ber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol vorrangig über die Leber verstoff-wechselt wird, ist von erhöhter Exposition bei Patienten mit schwerer Lebezirrhose auszugehen.
Pharmazeutische Angaben - INUVAIR 100/6 Mikrogramm
Einzelpackung mit 120 oder 180 Einzeldosen:
Bis zur Abgabe an den Patienten:
Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C, nicht länger als 18 Monate). Nach Abgabe:
Nicht über 25 °C lagern (nicht länger als 3 Monate).
Doppelpackung mit 120 Einzeldosen: Vor Gebrauch:
Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C). Nach erstem Gebrauch:
Nicht über 25 °C lagern (nicht länger als 3 Monate).
Das Behältnis steht unter Druck. Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Druckbehältnis nicht durchbohren.
Die Lösung zur Druckgasinhalation befindet sich in einem beschichteten Druckbehältnis aus Alumi-nium, verschlossen mit einem Dosierventil. Das Druckbehältnis ist in einen Polypropylen-Standardin-halator eingefügt, bestehend aus Mundstück und Schutzkappe.
Jede Packung enthält:
-
Druckbehältnis mit 120 Aerosolstößen bzw.
-
Druckbehältnisse mit je 120 Aerosolstößen bzw. 1 Druckbehältnis mit 180 Aerosolstößen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Für Apotheken:
Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.
Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.