Trecondi® 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten sowie Jugendlichen und Kindern älter als 1 Monat mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen angewendet.

Die Anwendung von Treosulfan muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit Konditionierungstherapien und anschließender allo-HSCT hat.

Dosierung

Erwachsene mit malignen Erkrankungen

Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin angewendet. Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

• Treosulfan 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Treosulfan beträgt 30 g/m².

• Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².

• Treosulfan muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).

  Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen

  Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.

  Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

• Treosulfan 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Treosulfan beträgt 42 g/m².

• Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².

• Treosulfan muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).

• Thiotepa 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2-4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).

  Besondere Patientengruppen

  Kinder und Jugendliche älter als 1 Monat

  Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema; FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.

  Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

• Treosulfan 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Treosulfan beträgt 30–42 g/m².

  Die Dosis Treosulfan ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Abschnitt 5.2):

  Körperoberfläche (m²)	Treosulfan-Dosis (g/m²)
  < 0,4	10,0
  ≥ 0,4 bis < 0,9	12,0
  ≥ 0,9	14,0

• Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².

• Treosulfan muss vor Fludarabin gegeben werden.

• Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Treosulfan bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen.

  Ältere Patienten

  In keiner Untergruppe von älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.

  Nieren- und Leberfunktionsstörungen

  Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist Treosulfan bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

  Art der Anwendung

  Treosulfan wird als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht.

  Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels

  Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

  Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

  Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

• Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit

• Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung

• Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Impfung mit Lebendvakzinen

Myelosuppression

Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten. Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.

In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt

14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 20-22 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.

Sekundäre Malignome

Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer

allo-HSCT. In welchem Ausmaß Treosulfan zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde Treosulfan von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.

Mukositis

Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Fertilität

Treosulfan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit Treosulfan behandelt werden, sind daher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit Treosulfan die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht.

Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoe mit menopausalen Symptomen (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Krampfanfälle

Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit Treosulfan in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass Treosulfan die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer Clonazepam-Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizität bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie behandelt wurden.

Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nicht-malignen Erkrankungen, insbesondere Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.

Windeldermatitis

Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von Treosulfan im Urin zu Windeldermatitis kommen. Daher sind die Windeln in den 6–8 Stunden nach jeder Treosulfan-Infusion häufig zu wechseln.

Extravasation

Treosulfan gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten. Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmaßnahmen zu ergreifen. Es gibt keine spezielle Maßnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.

Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit Treosulfan beobachtet.

Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von Treosulfan und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-Glycoprotein

(P-gp)-Substraten nicht vollständig aus. Die Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung sagte eine schwache (AUC-Verhältnis ≥ 1,25 und < 2) bis moderate (AUC-Verhältnis ≥ 2 und < 5) Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache Wechselwirkung für CYP2C19 und eine vernachlässigbare (AUC-Verhältnis < 1,25) Wechselwirkung für P-gp voraus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Tacrolimus), die CYP3A4- oder CYP2C19-Substrate sind, während der Therapie mit Treosulfan nicht gegeben werden.

Unter Berücksichtigung der allgemeinen zeitlichen Abfolge der Behandlungen und der jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel (z. B. Halbwertszeit), kann das Wechselwirkungspotential auf „keine Wechselwirkung‟ (AUC-Verhältnis < 1,25) reduziert werden, wenn alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel 2 Stunden vor oder 8 Stunden nach der zweistündigen intravenösen Infusion von Treosulfan verabreicht werden.

Die Wirkung von Treosulfan auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Treosulfan bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Treosulfan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Treosulfan in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit Treosulfan unterbrochen werden.

Fertilität

Treosulfan kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4). Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.

Wie von anderen alkylierenden Arzneimitteln für die Konditionierungsbehandlung bekannt, kann auch Treosulfan bei prämenopausalen Frauen zu einer ovarialen Suppression und Amenorrhoe mit Menopausen-Symptomen führen.

Treosulfan hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Treosulfan wie Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel diese Funktionen beeinträchtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression/Panzytopenie, die bei allen behandelten Patienten auftritt. Die Blutwerte erholen sich normalerweise nach der HSCT.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/Kindern und Jugendlichen) nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie und anschließender allo-HSCT waren Infektionen insgesamt (10,1 %/11,6 %), gastrointestinale Erkrankungen (Übelkeit [38,0 %/26,4 %], Stomatitis [36,4 %/66,1 %], Erbrechen [22,5 %/42,1 %], Diarrhoe [14,4 %/33,1 %], Abdominalschmerz

[9,6 %/17,4 %]), Ermüdung (14,4 %/1,7 %), Hepatotoxizität (0,3 %/26,4 %), febrile Neutropenie (10,1 %/1,7 %), verminderter Appetit (8,0 %/0,8 %), makulopapulöser Ausschlag (5,2 %/7,4 %), Pruritus (2,8 %/10,7 %), Alopezie (1,5 %/9,9 %), Pyrexie (4,1 %/13,2 %), Ödeme (6,2 %/0,8 %), Ausschlag (0,7 %/5,8 %) sowie Anstiege der Alanin-Transaminase (ALT [4,9 %/10,7 %]), Aspartat-Transaminase (AST [4,1 %/6,6 %]) und des Bilirubins (17,1 %/6,6 %).

Erwachsene

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben für die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 613 Patienten), in denen Treosulfan in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. Treosulfan wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden

Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000;

< 1/100), selten (≥ 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

* Siehe ausführliche Abschnitte unten.

a Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit Neutropenie 3. oder 4. Grades (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l) und Sepsis

b Die Azidose könnte eine Folge der Freisetzung von Methansulfonsäure durch Aktivierung/Spaltung von Treosulfan im Plasma sein.

c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung

d Bronzepigmentierung

e Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Infektionen insgesamt

Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 10,1 % (62/613). Dies schließt die Inzidenz von bakteriellen, viralen und mykotischen Infektionen (50/613; 8,1 %) und für Sepsis insgesamt (12/613; 2 %) ein. Die häufigste Infektionsart war eine Lungeninfektion (10/62 [16,1 %]). Die Erreger waren Bakterien (z. B. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV]) und Pilze (z. B. Candida). Sepsis insgesamt umfasst Sepsis (9/613; 1,5 %), Staphylokokken-Sepsis (2/613; 0,3 %) und Enterokokken-Sepsis (1/613; 0,2 %). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten (8,1 %), die mit einer Dosis von 10 g/m² Treosulfan täglich von Tag -4 bis -2 behandelt wurden.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Von den 613 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit

herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei 62 der 613 erwachsenen Patienten (10,1 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (10,1 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,4 %).

Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer Treosulfan-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer Treosulfan-Dosis von 14 g/m².

Herzerkrankungen

Herzerkrankungen wurden bei 21 Patienten (3,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,0 %), Sinustachykardie (0,8 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,3 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,3 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,6 %) beobachtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 379 Patienten (61,8 %) beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (38,0 %), Stomatitis (36,4 %), Erbrechen (22,5 %), Durchfall (14,4 %) und Bauchschmerzen (9,6 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % bzw. 6,7 % jeweils) beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,8 % (5/613). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² Treosulfan täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.

Kinder und Jugendliche

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 121 Patienten, medianes Alter 7 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen Treosulfan in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder

nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. Treosulfan wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden

Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000;

< 1/100), selten (≥ 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

* Siehe ausführliche Abschnitte unten.

a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung

b Bronzepigmentierung

c Fieber ohne Neutropenia, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Infektionen

Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 121 pädiatrischen Patienten betrug 11,6 % (14/121) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12–17 Jahre höher (6/39 [15,4 %]) als bei jüngeren Kindern (7/59 [11,9 %]).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Es wurde ein Fall eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom) bei einem Kind gemeldet, das etwa 12 Monate zuvor eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung gegen Sichelzellkrankheit erhalten hatte.

Von anderen Prüfärzten wurden sechs Fälle eines sekundären Malignoms nach einer

Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Fünf pädiatrische Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen. Sie entwickelten ein myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie und Ewing-Sarkom. Ein Patient mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose entwickelte eine sekundäre juvenile chronische myeloische Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 22 (17, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 20 (15, 25) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Bei einem der 121 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primären Immunschwächezuständen nennt fünf Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen Treosulfan-basierten Konditionierungsschemata auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die hauptsächliche toxische Wirkung von Treosulfan ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber hinaus können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis Treosulfan eine Überdosis darstellen. Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine Treosulfan-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmaßnahmen zu ergreifen.