• Behandlung von Blutungsstörungen, die durch einen isolierten angeborenen Faktor VII-Mangel verursacht werden.

• Prophylaxe von Blutungsstörungen, die durch einen isolierten, angeborenen Faktor VII-Mangel verursacht werden und die mit Blutungsereignissen, sowie einer residualen Faktor VII-C-Aktivität von weniger als 25 % des Normalwertes (0,25 I.E./ml) assoziiert sind.

  Das Präparat enthält keine nennenswerte Menge an aktiviertem Faktor VIIa und sollte nicht bei Hämophilie-Patienten mit Inhibitoren verwendet werden.

1 1 I.E. Faktor VII (gemäß WHO-Standard) entspricht der Faktor VII-Aktivität in 1 ml frischem Normalplasma.

Dosierung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung stehen nur begrenzte Daten über den klinischen Einsatz von Faktor VII-Produkten zur Verfügung. Deshalb können nur allgemeine Dosierungsrichtlinien gegeben werden, während der individuelle Dosisbedarf nur auf Basis von regelmäßigen Faktor VII-Bestimmungen und kontinuierlicher, klinischer Überwachung des Patienten festgelegt werden kann.

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Faktor VII-Mangels sowie dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Der Zusammenhang zwischen dem individuell noch vorhandenen Faktor VII-Spiegel und der klinischen Blutungsneigung ist geringer als bei der klassischen Hämophilie.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor VII-Produkte beziehen. Die Faktor VII-Aktivität im Plasma wird entweder prozentual (relativ zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den internationalen Standard für Faktor VII-Konzentrate) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VII-Aktivität entspricht der Aktivität an Faktor VII in 1 ml normalem Humanplasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis Faktor VII beruht auf der Erkenntnis, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VII pro kg Körpergewicht die Faktor VII-Aktivität im Plasma um ca. 1,9 % (0,019 I.E./ml) der normalen Aktivität erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel ermittelt:

Ist die individuelle Recovery bekannt, sollte dieser Wert für die Berechnung eingesetzt werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im

Einzelfall richten. Dies ist besonders wichtig bei der Behandlung des Faktor VII-Mangels, da dort die individuelle Blutungsneigung nicht streng mit der im Plasma durch Labortests ermittelten Faktor VII-Aktivität korreliert. Die Dosierungsintervalle müssen an die kurze Zirkulationshalbwertszeit von Faktor VII von ungefähr 3 bis 5 Stunden angepasst werden. Wenn Immuseven durch intermittierende Injektionen/Infusionen verabreicht wird, sind oft Dosierungsintervalle von 6 – 8 Stunden ausreichend. Normalerweise sind bei der Behandlung des Faktor VII-Mangels niedrigere Werte des Mangelfaktors in Bezug auf die Aktivität im Normalplasma erforderlich als bei der klassischen Hämophilie (Hämophilie A und B). Die folgende Tabelle gibt einige Hinweise zur Verabreichung intermittierender Injektionen/Infusionen auf Basis von begrenzten, klinischen Erfahrungen. Es existieren keine medizinischen Erkenntnisse aus klinischen Wirksamkeitsstudien.

ergibt sich aus 1/0,019 = 52,6

* I.E./ml = 100 I.E./dl = 100 % des Normalplasmas. Die Faktor VII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf Normalplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den internationalen Standard für Faktor VII-Konzentrate im Plasma) angegeben.

** Basierend auf der klinischen Einschätzung können in Einzelfällen gegen Ende der Behandlung niedrigere Dosen ausreichend sein, vorausgesetzt dass eine adäquate Blutstillung erreicht wird.

Wenn hohe Faktor VII-Spiegel über eine längere Zeit aufrechterhalten werden sollen, ist alle 8 – 12 Stunden eine Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Immuseven bei Kindern unter 6 Jahren kann nicht empfohlen werden, da hierzu nur unzureichende Daten vorliegen.

Art der Anwendung

Die Rekonstitution des Arzneimittels erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. Die gebrauchsfertige Lösung wird langsam intravenös verabreicht. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml pro Minute sollte nicht überschritten werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Hohes Risiko für eine Thrombose oder disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) (siehe Abschnitt 4.4)

• Bekannte Allergie gegen Heparin oder Fälle von Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Vorgeschichte

Rückverfolgbarkeit

Dieses Arzneimittel unterliegt der Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz. Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung Faktor VII-haltiger Produkte wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen – einschließlich anaphylaktischer Reaktionen – berichtet. Solche Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei Immuseven beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Im Falle eines Schocks ist eine Schockbehandlung nach aktuellem medizinischem Standard durchzuführen. Patienten und/oder ihre Begleitpersonen müssen über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden. Wenn diese Symptome auftreten, müssen die Patienten angewiesen werden, die Behandlung sofort abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Als Plasmaderivat enthält das Faktor VII-Konzentrat auch andere Proteine menschlichen Ursprungs.

Thromboembolische Ereignisse

Bei der Behandlung mit einem Gerinnungsfaktor VII-haltigen Produkt aus Humanplasma besteht das Risiko einer Thrombose oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC). Im Zusammenhang mit Immuseven wurden zerebrale Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen und Thrombophlebitis beobachtet. Patienten, die mit Gerinnungsfaktor VII behandelt werden, müssen daher sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer disseminierten intravasalen Gerinnung oder Thrombose hin überwacht werden. Wegen des Risikos von thromboembolischen Komplikationen sollten höhere Dosen von Gerinnungsfaktor VII-Konzentraten aus Humanplasma bei

• Patienten mit einer Vorgeschichte einer koronaren Herzerkrankung

• Patienten mit einer Lebererkrankung

• postoperativen Patienten

• Neugeborenen

• Risikopatienten für thromboembolische Ereignisse oder DIC

nur mit Vorsicht verabreicht werden. In all diesen Fällen sollte der Nutzen der Behandlung mit Immuseven gegen das Risiko möglicher Komplikationen abgewogen werden.

Die Substitutionstherapie mit humanem Faktor VII - einschließlich Immuseven - kann zur Bildung zirkulierender Antiköper gegen Faktor VII führen. Falls solche Inhibitoren auftreten, zeigt sich dies in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit.

Virussicherheit

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Blutspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam erachtet gegen umhüllte Viren wie das Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis B- (HBV) und Hepatitis C-Virus (HCV) sowie gegen das nicht-umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV). Gegen nicht-umhüllte Viren wie Parvovirus B19 können diese Maßnahmen möglicherweise nur begrenzt wirksam sein. Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Erkrankungen für Schwangere (Infektion des Fötus) und Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z. B. bei hämolytischer Anämie) zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.6).

Für Patienten, die regelmäßig aus Blutplasma hergestellte Faktor VII-Präparate erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen.

Serologische Untersuchungen

Bei der Durchführung von Gerinnungstests, die auf Heparin ansprechen, muss bei Patienten mit hohen Dosierungen von Immuseven die mit dem Produkt verabreichte Heparin-Konzentration berücksichtigt werden.

Heparin

Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung. Patienten, bei denen durch Heparin bedingt allergische Reaktionen aufgetreten sind, sollten heparinhaltige Arzneimittel nicht injiziert werden.

Natrium

Immuseven enthält ca. 40 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Gerinnungsfaktor VII-Produkten aus Humanplasma und anderen Arzneimitteln bekannt.

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Immuseven auf die Fertilität sowie zur Sicherheit bei der Anwendung von Immuseven während einer Schwangerschaft durchgeführt.

Tierversuche eignen sich nicht dazu, die Sicherheit bezüglich Schwangerschaftsverlauf, embryonaler und fetaler Entwicklung, Entbindung oder postnataler Entwicklung zu beurteilen. Daher sollte ein Faktor VII-Konzentrat einer schwangeren Frau nur bei strenger Indikationsstellung und nach Abwägung der potenziellen Risiken verschrieben werden.

Zum Risiko einer Infektion mit Parvovirus B19 während der Schwangerschaft, siehe Abschnitt 4.4.

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bekannt.

Die folgenden Nebenwirkungen beruhen auf Berichten aus klinischen Studien und auf der Marktbeobachtung von Immuseven:

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde nach den folgenden Kriterien angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), gelegentlich (≥1/1 000; <1/100), selten (≥1/10 000; <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie mit 57 Kindern und Erwachsenen mit angeborenem Faktor VII-Mangel beobachtet, die Faktor VII-Konzentrate zur Behandlung von akuten Blutungen, bei chirurgischen Eingriffen und zur Langzeitprophylaxe von Blutungsereignissen erhielten. Im Laufe dieser Studie wurden 8 234 Expositionstage erreicht.

In der nachfolgenden Tabelle sind die beobachteten Nebenwirkungen aus der klinischen Prüfung und der Post-Marketing-Überwachung nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgelistet und, soweit möglich, mit der bevorzugten Bezeichnung nach Schweregrad geordnet.

1 Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Patienten, bei denen das Auftreten dieser Nebenwirkung mindestens in einem möglichen Zusammenhang betrachtet wurde.

2 Beinhaltet auch Benommenheitszustände.

Zur Virussicherheit siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Die Gabe von hohen Dosen an Faktor VII-haltigen Produkten (Prothrombinkomplex-Produkten) wird mit Fällen von Myokardinfarkten, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombosen und Lungenembolien in Verbindung gebracht. Daher steigt im Fall einer Überdosierung das Risiko für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen.