Dectova 10 mg/ml Infusionslösung, 20 ml
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Dectova 10 mg/ml
Dectova ist indiziert zur Behandlung der komplizierten und potentiell lebensbedroh- lichen Infektion mit Influenza A- oder B-Virus bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (ab einem Alter von 6 Monaten), wenn:
-
bekannt ist oder vermutet wird, dass das Influenza-Virus des Patienten resistent gegen Anti-Influenza-Arzneimittel außer Zanamivir ist, und/oder
-
andere antivirale Arzneimittel zur Be- handlung der Influenza, einschließlich Zanamivir zur Inhalation, für den indivi- duellen Patienten nicht geeignet sind.
Dectova sollte gemäß offiziellen Empfeh- lungen angewendet werden.
Tabelle 1: Gewichts- und altersabhän- gige Dosierung für Säuglinge, Kinder und Jugendliche mit normaler Nierenfunktion
| Altersbereich | Gewichtsabhängige Dosierung |
| 6 Monate bisunter 6 Jahre | 14 mg/kg 2-mal täglich |
| 6 Jahre bisunter 18 Jahre | 12 mg/kg 2-mal täglich bis zu einer Maximaldosis von 600 mg 2-mal täglich |
Ältere Menschen
Eine altersbasierte Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Nierenfunktionseinschränkung Erwachsene, Kinder und Jugendliche (ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körper- gewicht von 50 kg oder darüber) mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) oder Clearance durch kontinuierliche Nierenersatztherapie (CLCRRT) < 80 ml/min sollten eine initiale 600 mg-Dosis erhalten, gefolgt von einer 2-mal täglichen Erhaltungsdosis entspre- chend ihrer Nierenfunktion (siehe Tabelle 2).
Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg) und Säuglinge und Kinder (im Alter von 6 Mona- ten bis unter 6 Jahren) mit einer Kreatinin- Clearance (CLcr) oder Clearance durch kon- tinuierliche Nierenersatztherapie (CLCRRT)
< 80 ml/min sollten eine Initialdosis erhalten, gefolgt von einer geeigneten 2-mal täg- lichen Erhaltungsdosis gemäß den Anga- ben in den Tabellen 3, 4 und 5 auf Seite 2.
Bei Patienten unter intermittierender Hämo- dialyse oder intermittierender Peritoneal- dialyse sollte die Dosis nach Abschluss der Dialysesitzung angewendet werden.
Bei Patienten, die eine kontinuierliche Nieren- ersatztherapie erhalten, sollte die Auswahl der Dosis entsprechend der geeigneten CRRT-Clearance (CLCRRT in ml/min) erfolgen.
Leberfunktionseinschränkung
Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dectova bei Kindern im Alter von unter
6 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung Intravenöse Anwendung
Dectova wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten angewendet.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Nierenfunktionseinschränkung
Zanamivir wird über die Nieren ausgeschie- den. Deshalb muss bei Patienten mit ein- geschränkter Nierenfunktion die Dectova- Dosis bei intravenöser Anwendung redu- ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei allen Patienten muss vor und regelmäßig wäh- rend der Behandlung die Nierenfunktion untersucht werden.
Schwerwiegende Überempfindlichkeits- reaktionen
Anaphylaktische Reaktionen und schwer- wiegende Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, toxisch epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom) wurden unter der Behandlung mit Zanamivir berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion von Dectova muss die Infusion sofort beendet und geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Neuropsychiatrische Ereignisse
Influenza kann mit einer Vielzahl an neuro- logischen Symptomen und Verhaltensauf- fälligkeiten einhergehen. Neuropsychiatrische Ereignisse, einschließlich Krampfanfälle, Delirium, Halluzinationen und abnormales Verhalten, wurden während der Anwen- dung von Zanamivir bei Patienten mit Grippe, insbesondere bei Kindern und Jugend- lichen, berichtet. Daher sollten die Patienten im Hinblick auf Verhaltensänderungen eng- maschig überwacht und der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Be- handlung für jeden Patienten sorgfältig ab- gewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Dosierung
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Die Behandlung mit Dectova sollte so früh wie möglich, in der Regel innerhalb von 6 Tagen nach Einsetzen von Influenza- Symptomen begonnen werden (siehe Ab- schnitt 5.1).
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt 2-mal täglich 600 mg über einen Zeitraum von 5 bis 10 Tagen als intravenöse Infusion ange- wendet.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche, Kinder und Säuglinge sollten eine gewichtsabhängige Dosierung über einen Zeitraum von 5 bis 10 Tagen erhalten (siehe Tabelle 1).
Tabelle 2: Initial- und Erhaltungsdosierung für Erwachsene, Kinder und Jugendliche (ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von 50 kg oder darüber) mit Nierenfunktionseinschränkung
| CLcr oder CLCRRT (ml/min oder ml/min/1,73 m2)* | Initialdosis | Erhaltungsdosis | Zeitplan für die Erhaltungsdosis |
| 50 bis < 80 | 600 mg | 400 mg2-mal täglich | Beginn der Erhaltungsdosierung 12 Stunden nach der Initialdosis |
| 30 bis < 50 | 600 mg | 250 mg2-mal täglich | |
| 15 bis < 30 | 600 mg | 150 mg2-mal täglich | Beginn der Erhaltungsdosierung 24 Stunden nach der Initialdosis |
| < 15 | 600 mg | 60 mg2-mal täglich | Beginn der Erhaltungsdosierung 48 Stunden nach der Initialdosis |
* CLcr- oder CLCRRT-Einheiten in ml/min für Jugendliche im Alter von 13 Jahren bis unter 18 Jahren, oder in ml/min/1,73 m2 für Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 13 Jahren.
Tabelle 3: Initial- und Erhaltungsdosierung für Kinder und Jugendliche
(im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg) mit Nierenfunktionseinschränkung
Risiko von bakteriellen Infektionen
| CLcr oder CLCRRT (ml/min oder ml/min/1,73 m2)* | Initialdosis | Erhaltungsdosis | Zeitplan für die Erhaltungsdosis |
| 50 bis < 80 | 12 mg/kg | 8 mg/kg2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 12 Stunden nach der Initialdosis |
| 30 bis < 50 | 12 mg/kg | 5 mg/kg2-mal täglich | |
| 15 bis < 30 | 12 mg/kg | 3 mg/kg2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 24 Stunden nach der Initialdosis |
| < 15 | 12 mg/kg | 1,2 mg/kg 2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 48 Stunden nach der Initialdosis |
Es wurde nicht gezeigt, dass Dectova das Risiko von bakteriellen Komplikationen im Zusammenhang mit einer Influenza-Infekti- on reduziert.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 70,8 mg Na- trium pro Durchstechflasche, was 3,54 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium entspricht.
* CLcr- oder CLCRRT-Einheiten in ml/min für Jugendliche im Alter von 13 Jahren bis unter
2
Basierend auf dem bekannten Eliminations- weg von Zanamivir ist das Potential für
18 Jahren, oder in ml/min/1,73 m
für Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 13 Jahren.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit- teln gering.
Tabelle 4: Initial- und Erhaltungsdosierung für Säuglinge und Kinder
(im Alter von 6 Monaten bis unter 6 Jahren, mit einem Körpergewicht von 42,8 kg oder darüber) mit Nierenfunktionseinschränkung
| CLcr oder CLCRRT (ml/min/1,73 m2) | Initialdosis | Erhaltungsdosis | Zeitplan für die Erhaltungsdosis |
| 50 bis < 80 | 600 mg | 400 mg2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 12 Stunden nach der Initialdosis |
| 30 bis < 50 | 600 mg | 250 mg2-mal täglich | |
| 15 bis < 30 | 600 mg | 150 mg2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 24 Stunden nach der Initialdosis |
| < 15 | 600 mg | 60 mg2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 48 Stunden nach der Initialdosis |
Tabelle 5: Initial- und Erhaltungsdosierung für Säuglinge und Kinder
(im Alter von 6 Monaten bis unter 6 Jahren, mit einem Körpergewicht von weniger als 42,8 kg) mit Nierenfunktionseinschränkung
| CLcr oder CLCRRT (ml/min/1,73 m2) | Initialdosis | Erhaltungsdosis | Zeitplan für die Erhaltungsdosis |
| 50 bis < 80 | 14 mg/kg | 9,3 mg/kg 2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 12 Stunden nach der Initialdosis |
| 30 bis < 50 | 14 mg/kg | 5,8 mg/kg 2-mal täglich | |
| 15 bis < 30 | 14 mg/kg | 3,5 mg/kg 2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 24 Stunden nach der Initialdosis |
| < 15 | 14 mg/kg | 1,4 mg/kg 2-mal täglich | Beginn der 2-mal täglichen Erhaltungsdosierung 48 Stunden nach der Initialdosis |
Zanamivir ist in klinisch relevanten Konzen- trationen weder ein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450-Isoenzymen noch ein Substrat oder Inhibitor von renalen und hepatischen Transportern (siehe Ab- schnitt 5.2).
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zanamivir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stu- dien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wir- kungen in Bezug auf eine Reproduktions- toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Reproduktionsstudien an Ratten und Ka- ninchen zeigten, dass ein Plazentatransfer stattfindet; ein Hinweis auf Teratogenität er- gab sich nicht. Ergebnisse aus einer peri- und postnatalen Studie an Ratten zeigten keine klinisch bedeutsamen Beeinträchtigungen bei der Entwicklung der Nachkommen. Zu einem Plazentatransfer beim Menschen liegen jedoch keine Informationen vor.
Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte eine Anwendung von Dectova während der Schwangerschaft nur erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen für die Patientin die möglichen Risiken für den Fötus über- wiegt.
Stillzeit
Resistenzen bei immundefizienten Patienten
Unter der Behandlung auftretende Resis- tenzen sind bei Zanamivir selten (siehe Ab- schnitt 5.1). Bei immundefizienten Patienten ist die Selektion von resistenten Influenza- Viren nach einer Behandlung mit antiviralen Arzneimitteln, einschließlich der Behand- lung mit Dectova, wahrscheinlicher. Daher ist es wichtig, das Auftreten von Resisten- zen zu überwachen und gegebenenfalls den Wechsel auf alternative Therapien in Erwä- gung zu ziehen.
Beschränkungen der klinischen Daten
Die Wirksamkeit von Dectova zur Behand- lung der komplizierten Influenza A- oder
B-Virusinfektion bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Mo- naten wurde von Folgendem abgeleitet:
-
der In vitro-Aktivität von Zanamivir,
-
der klinischen und virologischen Aktivität von Zanamivir im Vergleich zu Placebo in einer humanen Expositionsstudie mit In- fluenza,
-
den Zanamivir-Spiegeln in der Flüssigkeit der broncho-epithelialen Schleimhaut so- wie den Serumspiegeln von Zanamivir aus einer Studie mit bronchoalveolärer Lavage,
-
den Zanamivir-Spiegeln im Serum von Patienten mit kompliziertem Influenza- verlauf (siehe Abschnitt 5.1).
Es ist nicht bekannt, ob Zanamivir in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Zanamivir in geringen Mengen in die Milch übergeht.
Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte eine Anwendung von Zanamivir bei stillen- den Müttern nur erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Kind überwiegt.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine klinisch bedeutsamen Wirkungen von Za- namivir auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Zanamivir hat keinen oder einen zu ver- nachlässigenden Einfluss auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Nebenwirkungs- profils
Das Nebenwirkungsprofil von Zanamivir basiert hauptsächlich auf Daten aus einer einzelnen Phase-II- und einer einzelnen Phase-III-Studie, unterstützt von Phase-I- Studien, einem Arzneimittel-Härtefall (Com- passionate-Use)-Programm und Neben- wirkungen, die für Zanamivir zur Inhalation berichtet wurden. Die Häufigkeit der Ne- benwirkungen basiert auf der Anzahl der Berichte in der erwachsenen Population, die in den Phase-II- und Phase-III-Studien 2-mal täglich 600 mg Zanamivir intravenös erhielt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufig- keit aufgeführt.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- gen, die möglicherweise oder wahrschein- lich im Zusammenhang mit Zanamivir ste- hen, sind erhöhte Alaninaminotransferase (2 %), erhöhte Aspartataminotransferase (1 %), hepatozelluläre Schädigung (1 %), Diarrhoe (1 %) und Hautausschlag (1 %). Die wichtigste schwerwiegende Nebenwir- kung war die hepatozelluläre Schädigung, die bei zwei Patienten beobachtet wurde (< 1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird entsprechend der folgenden Konvention de- finiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis
< 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle
Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Daten aus einer Phase-II-Studie mit 71 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren. Insge- samt war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem, das in den klinischen Studien bei Erwach- senen beobachtet wurde.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Immunsystems | oropharyngeales Ödem faziales Ödemanaphylaktische/anaphylaktoideReaktionen | nicht bekannt |
| Psychiatrische Erkrankungen | abnormales Verhalten Halluzinationen Delirium | nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | Krampfanfälle Bewusstseinseintrübung | nicht bekannt |
| Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Diarrhoe | häufig |
| Leber- und Gallenerkrankungen | erhöhte Alaninaminotransferase- (ALT) und/oder Aspartataminotransferase- (AST) Wertehepatozelluläre Schädigung | häufig |
| erhöhte alkalische Phosphatase | gelegentlich | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Hautausschlag | häufig |
| Urtikaria | gelegentlich | |
| Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom toxisch epidermale Nekrolyse | nicht bekannt |
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Über- dosierung nach Anwendung von Dectova. Es gibt kein spezifisches Antidot zur Be- handlung einer Überdosierung mit diesem Arzneimittel. Die Behandlung einer Über- dosierung sollte aus allgemeinen unterstüt- zenden Maßnahmen bestehen, einschließ- lich Überwachung der Vitalzeichen und Be- obachtung des klinischen Zustands des Patienten. Zanamivir wird durch renale Ex- kretion ausgeschieden; daher kann eine Entfernung durch Hämodialyse erwartet werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Dectova 10 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Neu- raminidasehemmer
ATC-Code: J05AH01
Wirkmechanismus
Zanamivir ist ein Inhibitor der Neuraminidase des Influenza-Virus, einem Enzym, das Vi- ruspartikel aus der Plasmamembran von infizierten Zellen freisetzt und die Virusaus- breitung im Respirationstrakt fördert.
In vitro-Aktivität
Neuraminidase-Hemmung erfolgte bei sehr niedrigen Zanamivir-Konzentrationen in vitro, mit medianen (IC50) Hemmwerten von 0,33 nM bis 5,77 nM gegen Influenza A- bzw. -B-Stämme.
Resistenzen
Resistenzselektion während der Behand- lung mit Zanamivir ist selten. Eine vermin- derte Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir ist mit Mutationen assoziiert, die zu Amino- säureveränderungen in der viralen Neura- minidase, dem viralen Hämagglutinin oder beiden führen. Folgende Neuraminidase- Substitutionen, die zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir füh- ren, sind während der Behandlung mit Za-
namivir bei humanen Viren und solchen mit zoonotischem Potential aufgetreten: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/ H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K
(B); R292K (A/H7N9). Die Neuraminidase- Substitution Q136K (A/H1N1 und A/H3N2) führt zu einer hochgradigen Resistenz ge- genüber Zanamivir, wird jedoch während der Anpassung an die Zellkultur selektiert und nicht während der Behandlung.
Die klinische Bedeutung einer verminderten Empfindlichkeit dieser Viren ist unbekannt und die Auswirkungen spezifischer Substi- tutionen auf die Empfindlichkeit des Virus gegenüber Zanamivir können vom Virus- stamm abhängig sein.
Kreuzresistenzen
Eine Kreuzresistenz zwischen Zanamivir und Oseltamivir oder Peramivir wurde in Neu- raminidasehemmtests beobachtet. Einige Neuraminidase-Aminosäuresubstitutionen, die während einer Behandlung mit Oselta- mivir oder Peramivir auftreten, führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegen- über Zanamivir. Die klinische Bedeutung der Substitutionen, die mit einer vermin- derten Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir und anderen Neuraminidasehemmern ein- hergehen, ist variabel und kann vom Virus- stamm abhängig sein.
Die H275Y-Substitution ist die häufigste Neuraminidase-Resistenzsubstitution und ist mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Peramivir und Oseltamivir asso- ziiert. Diese Substitution hat keinen Einfluss auf Zanamivir; daher behalten Viren mit der H275Y-Substitution die volle Empfindlich- keit gegenüber Zanamivir.
Klinische Wirksamkeit
Expositionsstudie am Menschen
Eine doppelblinde, randomisierte Studie wurde bei gesunden männlichen Freiwilli- gen durchgeführt, um die prophylaktische antivirale Aktivität und Wirksamkeit einer wiederholten intravenös angewendeten Dosis von Zanamivir 600 mg alle 12 Stun-
den im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf eine Infektion durch Inokulation mit dem Influenza A/Texas/91 (H1N1)-Virus zu un- tersuchen. Zanamivir hatte einen signifi- kanten prophylaktischen Effekt gegen die experimentelle Exposition mit dem Influenza A-Virus. Dies zeigte sich sowohl durch die niedrige Infektionsrate (14 % vs. 100 % po- sitive Serologie in der Placebogruppe, p < 0,005) und die Isolierung des Virus mit Hilfe einer Virenkultur (0 % vs. 100 % in der Placebogruppe, p < 0,005) als auch durch die Reduktion von Fieber (14 % vs. 88 % in der Placebogruppe, p < 0,05), von Erkran- kungen des oberen Respirationstrakts (0 % vs. 100 % in der Placebogruppe, p < 0,005) und beim Gesamtsymptom-Score (1 vs. 44 medianer Score in der Placebogruppe, p < 0,001).
Studie zur bronchoalveolären Lavage Eine offene Phase-I-Studie wurde durch- geführt, um die Pharmakokinetik im Serum und im unteren Respirationstrakt anhand der bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeit nach intravenöser und inhalativer Anwen- dung von Zanamivir bei gesunden erwach- senen Probanden zu untersuchen. Die intra- venös angewendete 600 mg-Dosis reichte am besten an die Konzentrationen in der epithelialen Schleimhautflüssigkeit heran, die mit der zugelassenen 10 mg-Dosis Za- namivir Pulver zur Inhalation erreicht wur- den, deren Wirksamkeit in großen klini- schen Studien bei unkompliziert verlaufen- der Influenza nachgewiesen wurde.
Phase-III-Studie bei Patienten mit kompliziert verlaufender Influenza
Eine doppelblinde Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit, antivirale Aktivität und Sicherheit von 600 mg Zana- mivir 2-mal täglich intravenös angewendet
menem Oseltamivir oder 300 mg Zanamivir nachzuweisen. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der TTCR zwischen den Behandlungsvergleichen in der Gesamt- IPP oder in zwei zuvor spezifizierten Sub- gruppen (siehe Tabelle 6).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außerge- wöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aus wissenschaft- lichen Gründen nicht möglich war, vollstän- dige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar wer- den, jährlich bewerten und, falls erforder- lich, wird die Zusammenfassung der Merk- male des Arzneimittels aktualisiert werden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dectova eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatri- schen Altersklassen in der Behandlung und Prävention von Influenza gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur An- wendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Pharmakokinetik von Zanamivir im Se- rum nach intravenöser Anwendung wurde bei gesunden Freiwilligen untersucht, die einzelne ansteigende Dosen von 1 bis 1200 mg und wiederholte Dosen von 2-mal täglich 600 mg über einen Zeitraum von 5 Tagen erhielten. Außerdem erhielten hos- pitalisierte Patienten mit Influenza 2-mal täglich 300 mg oder 600 mg über einen Zeitraum von 5 bis 10 Tagen.
Bezüglich Cmax und AUC von Zanamivir wurde Dosisproportionalität beobachtet, und nach wiederholten intravenösen Dosen von bis zu 600 mg ließ sich keine Akkumu- lation von Zanamivir im Serum erkennen.
Verteilung
Die Bindung von Zanamivir an Plasmapro- teine ist sehr gering (weniger als 10 %). Das Verteilungsvolumen von Zanamivir beträgt bei Erwachsenen etwa 16 Liter, was in etwa dem Volumen des extrazellulären Wassers entspricht.
Nach 2-mal täglicher Anwendung von Za- namivir Infusionslösung betrugen die Kon- zentrationen in der pulmonalen epithelialen Schleimhautflüssigkeit zum entsprechen- den Zeitpunkt der Probennahme von 12 Stunden nach der Dosis 60 – 65 % der Serumkonzentrationen. Nach 2-mal täglicher Anwendung von 600 mg Zanamivir Infu- sionslösung lagen die medianen Zanamivir- Talspiegel in der epithelialen Schleimhautflüs- sigkeit zwischen 419 ng/ml und 584 ng/ml und betrugen 47 – 66 % derjenigen in der initialen bronchoalveolären Probe nach An- wendung von Zanamivir Pulver zur Inhala- tion 10 mg 2-mal täglich.
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Zanamivir kein Inhibitor oder Substrat des Breast Cancer Resistant Protein (BCRP), P-Glycoprotein, Multidrug And Toxin Extru- sion Protein 1 (MATE1), MATE2-K, Organic Anion Transporter 1 (OAT1), OAT3, Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 und Organic Cation Transporter 2 (OCT2) ist.
im Vergleich zu 75 mg Oseltamivir 2-mal täglich eingenommen bzw. 300 mg Zana- mivir 2-mal täglich intravenös angewendet bei hospitalisierten Patienten (im Alter von über 16 Jahren) mit Influenza zu untersu- chen. Das mittlere Patientenalter betrug 57 Jahre. 35 % (218/615) der Patienten waren 65 Jahre und älter. Von denen waren 17 % (n = 103) 65 bis unter 75 Jahre alt,
14 % (n = 84) waren 75 bis unter 85 Jahre alt und 5 % (n = 31) waren 85 Jahre und älter. Die Patienten wurden bei der Rando- misierung basierend auf der Zeit vom Ein- setzen der Symptome bis zur Behand- lungseinleitung stratifiziert (bis 4 Tage und 5 bis 6 Tage). Geeignete Patienten durften nicht länger als 3 Tage zuvor eine antivirale Behandlung erhalten haben. Der initiale Be- handlungszyklus von 5 Tagen konnte um bis zu 5 zusätzliche Tage verlängert wer- den, wenn die klinischen Symptome oder Patientencharakteristika eine weitere Be- handlung rechtfertigten. Der primäre End- punkt war die Zeit bis zum klinischen An- sprechen (time to clinical response, TTCR); das klinische Ansprechen war definiert als eine Kombination aus Vitalzeichenstabilisie- rung (Temperatur, Sauerstoffsättigung, respi- ratorischer Status, Herzfrequenz und systo- lischer Blutdruck) oder die Entlassung aus dem Krankenhaus. Die Primäranalyse wurde anhand der Influenza-positiven Population (IPP) durchgeführt, welche aus 488 Patien- ten bestand. Die Studie erreichte ihr vorab vorgegebenes primäres Ziel nicht, die Überlegenheit von 600 mg Zanamivir im Hinblick auf TTCR gegenüber eingenom-
Tabelle 6: Statistische Vergleiche der TTCR zwischen der 600 mg Zanamivir-Gruppe und den beiden anderen Gruppen (IPP)
| Zanamivir Infusionslösung 300 mg | Zanamivir Infusionslösung 600 mg | Oseltamivir 75 mg | |
| Influenza-positive Population, n | 163 | 162 | 163 |
| Mediane TTCR, TageMedianer Unterschied zwischen Behandlungen, Tage (95 % KI)p-Wert basierend auf dem zweiseitigen Wilcoxon-Rang- summentest | 5,87 | 5,14 | 5,63 |
| –0,73 (–1,79; 0,75) | –0,48 (–2,11; 0,97) | ||
| 0,25 | 0,39 | ||
| Subgruppe Intensivpflege/ Mechanische Beatmung, n | 68 | 54 | 68 |
| Mediane TTCR, TageMedianer Unterschied zwischen Behandlungen, Tage (95 % KI)p-Wert basierend auf dem zweiseitigen Wilcoxon-Rang- summentest | 11,26 | 12,79 | 14,58 |
| 1,53 (–4,29; 8,34) | –1,79 (–11,1; 6,92) | ||
| 0,87 | 0,51 | ||
| Einsetzen der Symptome≤ 4 Tage Subgruppe, n | 127 | 131 | 121 |
| Mediane TTCR, TageMedianer Unterschied zwischen Behandlungen, Tage (95 % KI)p-Wert basierend auf dem zweiseitigen Wilcoxon-Rang- summentest | 5,63 | 4,80 | 4,80 |
| –0,83 (–1,98; 0,56) | 0,00 (–1,05; 0,97) | ||
| 0,09 | 0,82 | ||
Biotransformation
Es gibt keine Hinweise auf eine Metaboli- sierung von Zanamivir.
Zanamivir ist kein Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme CYP1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Zanamivir ist kein Induktor für CYP1A2 und 2B6, und obwohl in vitro eine 50-fach höhere Induk- tion von CYP3A4 als die klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet wurde, ist auf- grund physiologisch basierter pharmakoki- netischer Modellierung keine Interaktion mit CYP3A4-Substraten zu erwarten.
Elimination
Zanamivir wird unverändert im Urin durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Er- wachsenen mit normaler Nierenfunktion ungefähr 2 bis 3 Stunden.
Ältere Menschen
Die Pharmakokinetik bei älteren Menschen war mit der bei jungen erwachsenen Pro- banden vergleichbar. In der pharmakokine- tischen Populationsanalyse wurde festge- stellt, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zana- mivir hatte.
Kinder und Jugendliche
Nach 2-mal täglicher intravenöser Anwen- dung von 14 mg/kg bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis unter 6 Jahren und von 12 mg/kg bei Kindern im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren war die Pharmakokine- tik von Zanamivir vergleichbar mit der von Erwachsenen nach 2-mal täglicher intrave- nöser Gabe von 600 mg. Die Pharmakoki- netik von Zanamivir bei Probanden im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren (ange- wendet als Standarddosis von 12 mg/kg, 14 mg/kg oder 600 mg entsprechend Alter und Körpergewicht) und bei erwachsenen Probanden (angewendete Standarddosis von 600 mg) war ähnlich (siehe Tabelle 7).
Nierenfunktionseinschränkung
Die Serumhalbwertszeit von Zanamivir steigt auf etwa 12 – 20 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) an. Dectova wurde nicht bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung untersucht.
Es liegen begrenzte Daten zu einer Zanami- vir-Exposition während gleichzeitiger konti- nuierlicher Nierenersatztherapie vor und sehr begrenzte Daten zu Dialyse.
Leberfunktionseinschränkung
Da Zanamivir nicht metabolisiert wird, ist keine Auswirkung bei Einschränkung der Leberfunktion zu erwarten.
Ethnische Zugehörigkeit
Pharmakokinetische Studien bei gesunden Probanden in Thailand, China und Japan ergaben keine klinisch relevanten Unter- schiede in der Pharmakokinetik von Zana- mivir in diesen Populationen im Vergleich zu europäischstämmigen weißen Probanden.