Yargesa 100 mg kohlpharma Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Yargesa 100 mg
Yargesa ist indiziert für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form der Gaucher-Krankheit des Typs 1 bei erwachsenen Patienten. Yargesa darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage kommt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Yargesa ist indiziert für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit bzw. der Niemann-Pick- Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Dosierung
Dosis bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher- Krankheit des Typs 1 ist 100 mg dreimal täglich.
Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg ein- oder zweimal täglich kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Miglustat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahren mit Typ- 1-Gaucher-Krankheit ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Dosis bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von jugendlichen Patienten (ab einem Alter von 12 Jahren) mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.
Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie unten stehend aufgeführt, angepasst werden.
| Körperoberfläche (m2) | Empfohlene Dosis |
| > 1.25 | 200 mg dreimal täglich |
| > 0.88 - 1.25 | 200 mg zweimal täglich |
| > 0.73 - 0.88 | 100 mg dreimal täglich |
| > 0.47 - 0.73 | 100 mg zweimal täglich |
| ≤ 0.47 | 100 mg einmal täglich |
Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.
Der Nutzen der Behandlung mit Miglustat für den Patienten sollte regelmäßig bewertet werden (sieheAbschnitt 4.4).
Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Miglustat vor.
Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen
Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Yargesa bei Patienten über 70 Jahren.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte Plasmakonzentration von Miglustat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50–
70 ml/min/1,73 m2 sollte die Therapie mit Yargesa bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich begonnen werden, bei Patienten mit Niemann-Pick- KrankheitTyp C mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich (angepasst auf die Körperoberfläche bei Patienten unter 12 Jahren).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m2 sollte die Therapie mit Yargesa bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit einer Dosis von 100 mg einmal täglich begonnen werden, bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich (angepasst auf die Körperoberfläche bei Patienten unter 12 Jahren). Die Anwendung von Yargesa bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Miglustat wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Yargesa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Tremor
Ungefähr 37 % der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 58 % der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremor während der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Monats der Behandlung ein und klang in vielen Fällen innerhalb von 1 bis 3 Monaten während der Behandlung ab. Eine Dosisreduktion kann den Tremor innerhalb weniger Tage bessern, jedoch kann in einigen Fällen die Beendigung der Behandlung erforderlich sein.
Magen-Darm-Störungen
Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet. Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus beruht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der diätetischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis führten eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe eines Antidiarrhoikums wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert.
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Morbus Crohn bei Patienten mit Niemann-Pick Typ C, die mit Yargesa behandelt wurden, gemeldet. Magen-Darm-Störungen ist eine häufige Nebenwirkung von Yargesa. Daher sollte bei Patienten mit chronischem Durchfall und/oder Bauchschmerzen, die nicht auf Interventionen ansprechen, oder bei einer klinischen Verschlechterung, die Möglichkeit eines Morbus Crohn in Betracht gezogen werden.
Auswirkungen auf die Spermatogenese
Männliche Patienten sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach Absetzen von Yargesa eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Yargesa muss vor einem Zeugungsversuch abgesetzt und für die nächsten 3 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Studien an Ratten zeigten, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die
Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
Besondere Patientengruppen
Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Miglustat bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance und die Plasmakonzentration von Miglustat ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe Abschnitt 5.2).
Gegenwärtig liegen nicht genügend klinische Erfahrungen mit diesen Patienten vor, um Empfehlungen bezüglich der Dosierung aussprechen zu können. Die Anwendung von Yargesa bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) wird nicht empfohlen.
Gaucher-Krankheit Typ 1
Obwohl keine direkten Vergleiche mit der Enzymsubstitutionstherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) bei bisher unbehandelten Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 durchgeführt wurden, gibt es keine Hinweise, dass Miglustat eine höhere Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber der ERT hat. Die ERT ist die Standardtherapie für Patienten, die eine Behandlung der Gaucher- Krankheit des Typs 1 benötigen (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Miglustat wurden nicht spezifisch bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit untersucht.
Eine regelmäßige Kontrolle des Vitamin-B12-Spiegels wird aufgrund des häufig bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 bestehenden Vitamin-B12-Mangels empfohlen.
Bei mit Miglustat behandelten Patienten wurde unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin- B12-Mangel oder monoklonaler Gammopathie über Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Eine periphere Neuropathie scheint bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der
Behandlung neurologisch untersucht werden.
Bei Patienten der Typ-1-Gaucher-Krankheit wird eine Überwachung der Thrombozytenzahl empfohlen. Eine leichte Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Miglustat umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 beobachtet.
Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C mit Miglustat sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens einem Jahr der Behandlung mit Miglustat entschiedenwerden.
Bei einigen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C, die mit Miglustat behandelt wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei 40–50 % der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen.
Verzögertes Wachstum bei Kindern und Jugendliche
Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes Wachstum
während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Größenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung mit Miglustat dasWachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Eine begrenzte Anzahl von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Miglustat und Enzymsubstitutionstherapie mit Imiglucerase bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 zu einer verringerten Plasmakonzentration von Miglustat führen kann (eine Reduktion der Cmax um ungefähr 22
% und der AUC um 14 % wurde in einer kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Miglustat keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imiglucerase hat.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben maternale und embryo-fetale Toxizität einschließlich verminderter embryo-fetaler Überlebensrate gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke und darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher sollte Yargesa nicht während der Stillzeit eingenommen werden.
Fertilität
Studien an Ratten haben gezeigt, dass Miglustat Spermien-Parameter (Motilität und Morphologie) beeinträchtigt und damit die Fertilität (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) reduziert.
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten, die Yargesa einnehmen, sollen während der Behandlung mit und für 3 Monate nach Absetzen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).
Yargesa hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel wurde als häufige Nebenwirkung berichtet. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder eine Maschine bedienen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien während der Behandlung mit Miglustat waren
Diarrhoe, Blähungen, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Tremor (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung in klinischen Studien mit Miglustat war periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4).
In 11 klinischen Studien mit unterschiedlichen Indikationen wurden 247 Patienten mit Yargesa in Dosis von dreimal täglich 50-200 mg über eine durchschnittliche Dauer von 2,1 Jahren behandelt. 132 dieser Patienten hatten eine Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 40 hatten Niemann- Pick- Krankheit Typ C. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und traten bei allen untersuchten Indikationen und Dosis mit ähnlicher Häufigkeit
auf.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen von den klinischen Studien und nach Markteinführung, die bei > 1% der Patienten auftraten, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10, gelegentlich: ≥ 1/1000, < 1/100, selten: ≥ 1/10000, < 1/1000, sehr selten: < 1/10000) aufgelistet. In jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Häufig | Thrombozytopenie |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Sehr häufig | Gewichtsverlust, verminderter Appetit |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Depression, Schlaflosigkeit, verminderte Libido |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig | Tremor |
| Häufig | Periphere Neuropathie, Ataxie, Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien, |
| Kopfschmerzen, Schwindel | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Diarrhoe, Blähungen, Bauchschmerzen |
| Häufig | Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl/Bauchbeschwerden, Obstipation,Verdauungsstörungen |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Häufig | Muskelkrämpfe, Muskelschwäche |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Erschöpfung, Schwäche, Schüttelfrost und Unwohlsein |
| Untersuchungen | |
| Häufig | Untersuchungen zur Nervenleitgeschwindigkeit anomal |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei etwa 55 % der Patienten unter Miglustat wurde über eine Abnahme des Körpergewichts berichtet. Der
maximale Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung beobachtet.
Miglustat wurde bei Indikationen untersucht, bei denen bestimmte Ereignisse als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) beschrieben wurden, wie zum Beispiel neurologische und neuropsychologische Symptome/Anzeichen, kognitive Funktionsstörungen und Thrombozytopenie, die auch auf die Grundkrankheiten zurückzuführen sein könnten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Miglustat wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag bei HIV positiven Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Parästhesien. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.
Handhabung
Im Falle einer Überdosierung wird eine allgemeine medizinische Versorgung empfohlen
Pharmakologische Eigenschaften - Yargesa 100 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsels,.ATC Code: A16AX06
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Gaucher-Krankheit des Typs 1
Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt die Glukosylzeramidsynthase, die für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykolipide verantwortlich ist. Studien in vitro haben gezeigt, dass die Glukosylzeramidsynthase durch Miglustat mit einer IC50 von 20–37 mM gehemmt wird. Außerdem wurde experimentell, in vitro, eine hemmende Wirkung auf eine nicht-lysosomale Glukosylzeramidase gezeigt. Die hemmende Wirkung auf die Glukosylzeramidsynthase bildet die Grundlage für eine Substratreduktionstherapie bei der Gaucher-Krankheit.
Die Zulassungsstudie mit Miglustat wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch intravenöse Infusionen und Schwierigkeiten, einen venösen Zugang zu legen. 28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit des Typs 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil und 22 Patienten
schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung des Lebervolumens von 12,1 % und des Milzvolumens von 19,0 %. Es wurde eine durchschnittliche Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dL sowie eine durchschnittliche Zunahme der Blutplättchenzahl von 8,29 ´ 109/L beobachtet. 18 Patienten nahmen imAnschluss an die Zulassungsstudie im Rahmen einer Verlängerungsstudie weiterhin Miglustat entsprechend dem Therapieprotokoll ein. Der klinische Nutzen wurde bei 13 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach 3 Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Miglustat betrug die durchschnittliche Verringerung der Leber- und Milzvolumina 17,5 % bzw. 29,6 %. Der durchschnittliche Anstieg der Blutplättchenzahl betrug 22,2 ´ 109/L, der der Hämoglobinkonzentration 0,95 g/dL.
In einer zweiten offenen, kontrollierten Studie mit Miglustat wurden 36 Patienten, die mindestens 2 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt worden waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert. Eine Gruppe erhielt weiterhin Imiglucerase, eine weitere Gruppe erhielt zusätzlich Miglustat und eine dritte Gruppe beendete die Imiglucerase-Therapie und wurde auf Miglustat umgestellt. Diese Studie wurde über eine randomisierte Vergleichsphase von 6 Monaten durchgeführt, an die sich eine 18-monatige Verlängerungsphase anschloss, in der alle Patienten ausschließlich mit Miglustat behandelt wurden. In den ersten 6 Monaten blieben die Organvolumina von Leber und Milz sowie die Hämoglobinspiegel bei Patienten, die auf Miglustat umgestellt worden waren, unverändert. Bei einigen Patienten wurde eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidase-Aktivität beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass unter Monotherapie mit Miglustat möglicherweise nicht bei allen Patienten eine gleich gute Kontrolle der Krankheitsaktivität aufrechterhalten bleibt. 29 Patienten traten in die Verlängerungsphase ein. Nach 18 und 24 Monaten unter Monotherapie mit Miglustat (20 bzw. 6 Patienten) war die Stabilisierung der Erkrankung im Vergleich zu den Untersuchungsergebnissen, die nach 6 Monaten erhoben wurden, unverändert. Bei keinem Patienten kam es nach der Umstellung auf Monotherapie mit Miglustat zu einer raschen Verschlechterung der Gaucher-Krankheit des Typs 1.
In beiden oben genannten Studien wurde eine Gesamttagesdosis von 300 mg Miglustat, verteilt auf drei Tagesgaben, verabreicht. An 18 Patienten wurde eine weitere Monotherapiestudie mit einer Gesamttagesdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu einer Gesamttagesdosis von 300 mg.
In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher- Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. Die Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert. Bei 6 Patienten wurde die Behandlung mit Miglustat aufgrund potentieller Krankheitsverschlechterung, wie im Studienprotokoll definiert, vorzeitig abgebrochen. Bei 13
Patienten wurde die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen. Kleine mittlere Reduktionen des Hämoglobin-Wertes [-0,95 g/dl (95 % CI: -1,38, -0,53)] und der
Thrombozytenzahl [-44,1 x 109/l (95% CI: -57,6, -30,7)] wurden zwischen Behandlungsbeginn und Studienende beobachtet. 21 Patienten beendeten die Behandlung mit Miglustat nach 24 Monaten. Bei 18 dieser Patienten waren bei Studienbeginn Leber- und Milz-Volumen, Hämoglobin-Spiegel sowie Thrombozytenzahl innerhalb der etablierten therapeutischen Ziele und bei 16 Patienten verblieben sie auch nach 24 Monaten innerhalb dieser therapeutischen Zielwerte.
Knochenmanifestationen bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurden in 3 offenen klinischen Studien an Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit dreimal täglich 100 mg Miglustat behandelt wurden (n = 72) untersucht. Eine gepoolte Analyse der Daten dieser nicht kontrollierten Studien zeigte bei 27 (57 %) und 28 (65 %) der Patienten, bei denen eine Langzeitmessung der Knochendichte durchgeführt wurde, eine Zunahme des Z-Scores für die Knochenmineralisationsdichte von Lendenwirbelsäule und Oberschenkelhals um mehr als 0,1 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert. Während des Behandlungszeitraumes traten keine Knochenkrisen, avaskuläre Nekrosen oder Frakturen auf.
Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, zwangsläufig progredient und schließlich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurologischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.
Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Miglustat wurden in einer prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurdemit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Miglustat behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die außerhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Miglustat behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Miglustat Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.
Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Miglustat aufgehalten werden kann.
Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C mit Yargesa sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens einem Jahr der Behandlung mit Miglustat entschiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).
Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Patienten, an einer kleinen Gruppe von Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten
Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit des Typs 3 ermittelt.
Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist zeitunabhängig. Bei gesunden Patienten wird Miglustat rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme der Dosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die
gleichzeitige Verabreichung einer Mahlzeit senkt die Resorptionsrate (Cmax ging um 36 % zurück und tmax verzögerte sich um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmaß der Resorption von Miglustat (AUC-Rückgang um 14 %).
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Miglustat liegt bei 83 L. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine. Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80 % der Dosis unverändert im Urin aktive Substanz wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230 ± 39 mL/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden.
Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83
% der Radioaktivität im Urin und 12 % im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5 % der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.
Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5-16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax-und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 3 31,4–67,2 % der Konzentration im Plasma.
Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten, die an der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion litten, geht hervor, dass CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Obwohl die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, weisen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung auf eine Senkung von CL/F um ca. 40 % bzw. 60 % hin (siehe Abschnitt 4.2). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 mL/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme von CL/F um wenigstens 70 % bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Zusammenhänge oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Kinder oder Jugendliche mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 oder ältere Patienten (> 70 Jahre) vor.
Pharmazeutische Angaben - Yargesa 100 mg
Kapselinhalt
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Povidon (K-29/32)
Magnesiumstearat Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171)
Drucktinte Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172), Propylenglycol
Konzentrierte Ammoniak-Lösung
Mit Aluminiumfolie versiegelte PVC und Polychlortrifluorethylen (PCTFE) perforierte Einzeldosis-Blisterpackung mit 21 Kapseln
Packungsgröße: 84 x 1 Hartkapsel